: Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en Dr Pierre COMBE, CCA Cancérologie médicale HEGP

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1 : Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2014 Dr Pierre COMBE, CCA Cancérologie médicale HEGP

2 Introduction: Thérapie moléculaire ciblée Une thérapie ciblée est un traitement développé spécifiquement pour son activité sur un mécanisme oncogénique identifié et avec une cible moléculaire associé à l identification d un biomarqueur prédictif de réponse à ce traitement. En pratique la définition est élargie: Définition de la cible: cellule tumorale ou microenvironnement, cible moléculaire unique ou multiples, mécanisme oncogénique identifié ou non Identification de sous-types moléculaires de cancers selon les facteurs prédictifs mais pas toujours de facteur prédictif identifié, ni d analyse moléculaire de la cible

3 Introduction: Comment définir la cible? Expression Cible potentielle Expression + activation Cible prometteuse Expression + activation + mécanisme Cible validée Expression + activation + mécanisme + agent TMC JY Blay et d'après J Fletcher. Sarcoma State of the Science Meeting, 17 June 2002, Bethesda, MD, USA

4 Trastuzumab, T-DM1, pertuzumab Gefitinib, erlotinib, cetuximab, panitumumab Ipilimumab, Nivolumab Olaparib, rucaparib Bevacizumab, sunitinib, axitinib crizotinib Hanahan, Cell 2011

5 Ciblage d un mécanisme causal ou d un mécanisme oncogénique plus tardif Anomalies moléculaires causales précoces et constantes => Imatinib (Glivec) dans la LMC et transcrit Bcr-Abl Anomalies moléculaires plus tardives, fréquentes Bevacizumab (Avastin) et angiogénèse Ipilimumab et échappement immunitaire Cibles moléculaires qui ne jouent pas de rôle dans la transformation => Rituximab dans le LMNH et CD20

6 Quelle cible? =>Cibler la cellule tumorale ou le micro-environnement => Cibler un mécanisme oncogénique => Cible moléculaire spécifique ou multi-cible => Guidée par la biologie moléculaire du patient ou non Mécanismes de résistance et d échappement aux thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires

7 Sélectivité versus Spécificité

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9 Sorafénib Sunitinib Avantage ou inconvénient?...

10 Quels agents? Les anticorps monoclonaux Les inhibiteurs de tyrosine kinase

11 1/ Ciblage de HER : blocage du signal de prolifération

12 Ciblage de HER: HER 1 (EGFR): cancer colorectal KRAS sauvage, cancer ORL, cancer bronchique EGFR muté Ac monoclonaux: -Cetuximab (Erbitux) -Panitumumab (Vectibix) TKI: -Erlotinib (Tarceva) -Gefitinib (Iressa) -Afatinib (Gilotrif) HER2: cancer du sein HER2+++, cancer gastrique HER2+++ Ac monoclonaux: -Trastuzumab (Herceptin) -Pertuzumab (Perjeta) ADC: T-DM1 (Kadcyla) TKI: Lapatinib (Tyverb)

13 Ciblage de HER1 dans CBNPC Cellule tumorale Voie oncogénique addictive, facteur de croissance Biologie moléculaire, guidée par caractéristiques cliniques Thérapie sélective si mutation EGFR activatrice; sensibilité différente selon le type de mutation

14 Ciblage de HER1 dans CBNPC: blocage du signal de prolifération Biomarqueur: mutation EGFR En pratique: Adénocarcinome bronchique EGFR muté* => Iressa 250mg/j, en 1 ère ligne Mok, NEJM 2009

15 Toxicité spécifique des anti-her1 toxicité cutanée +++ diarrhée réactions allergiques avec le cétuximab

16 Ciblage de HER2 dans cancer du sein HER2 surexpimmée par la Cellule tumorale Voie addictive, événement précoce dans la cancérogénèse Guidée par biologie moléculaire, hétérogénéité tumorale et intérêt de re-biopsier Mécanismes de résistance, réponse dissociée et intérêt des combinaisons de tt ciblant HER2

17 Ciblage de HER2 dans Cancer du sein: blocage du signal de prolifération Biomarqueur: surexpression membranaire de HER2 IHC +/- FISH 20% des cancers du sein 1/ Trastuzumab (Herceptin): Ac monoclonal anti-her2 2/ Pertuzumab (Perjeta, AMM 2013): Ac monoclonal anti-her2 inhibant l hétérodimérisation HER2 => HER1, HER3. 3/ T-DM1 (Kadcyla, AMM 2013): Trastuzumab+emtansine 4/ Lapatinib (Tyverb): TKI anti-her2 En pratique: Herceptin + chimiothérapie adjuvante ou métastatique des cancers du sein Her2+++ (6mg/kg/21j IV ou 600mg/21j SC), en 2 ème intention Tyverb 1250mg/j + xeloda (ou tyverb + femara si RH+) Combinaisons d anti-her2 + efficaces: -Herceptin+ tyverb -Herceptin + Perjeta : AMM en 1 ère ligne métastatique avec Taxane -Kadcyla + Perjeta

18 Toxicité spécifique des anti-her2 Cardiotoxicité : le plus souvent réversible Echocardiographie pré-thérapeutique - Prise en charge des FRCV - ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI), dose d anthracyclines

19 2/ Ciblage de l angiogénèse Ciblage du micro-environnement Angiogénése tumorale Pas de séléction sur biologie moléculaire (pour l instant) Thérapies multi-cibles: sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib : schéma+++ Mécanismes de résistance et facteur prédictif

20 Ciblage de l angiogénèse tumorale (1) Ciblage d un mécanisme oncogénique tardif: le switch angiogénique Pas de sélection sur un biomarqueur, pas de facteur prédictif Indications multiples : Bevacizumab: Ac monoclonal anti-vegf -Cancer du sein métastatique -Adénocarcinome colo-rectal métastatique -Adénocarcinome bronchique métastatique* -Glioblastome* -Adénocarcinome ovarien avancé TKI: multi-cibles VEGFR, PGFR, FGFR -Cancer du rein métastatique: Sunitinib, sorafenib, axitinib -Sarcomes: Pazopanib -En cours de développement dans cancer ovarien: Nintedanib, Cediranib cible Microenvironnement tumoral Angiogénèse VEGF, VEGF-R PDGF-R FGF-R biomarqueur non Clinique: HTA

21 Ciblage de l angiogénèse tumorale cancer de l ovaire (2) 8 phases 3 positives dans l ovaire Bevacizumab: ICON7 & OCEANS Néo-adjuvant: Essai en cours Résistance au bevacizumab: TKI anti-vegfr, FGFR, PDGFR Pazopanib Cediranib Nintedanib Néo-adjuvant Nintedanib: Essai en cours Aghajanian, JCO 2012; Perren, NEJM 2011;

22 (3) Arsenal thérapeutique anti-angiogénique Nécessité de biomarqueur prédictif / résistance au bevacizumab Stratégie thérapeutique Ramez, Gynecol Oncol 2013

23 Ciblage histologique: Adénocarcinome ovarien à cellules claires et Sunitinib (4) Sur-expression spécifique de la voie IL6-STAT3-HIF qui constitue une cible thérapeutique et justifie l essai du sunitinib Recherche d une cible -mécanisme connu: l angiogénèse dans le cancer de l ovaire -expression différentielle des acteurs de l angiogénèse selon le sous-type histologique -sélection de la thérapie la plus spécifique Anglesio, CCR 2011

24 Toxicités spécifiques des anti-angiogéniques (5) Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire ) -pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer. -HTA: marqueur d impregnation, à traiter: IEC en 1 ère intention. Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie Cas particuliers: perforation digestive, fistules - Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes - Toxicité/dose - Corticothérapie, AINS

25 Ciblage du déficit de réparation de l ADN: Inhibiteurs de PARP Olaparib en maintenance: Résultats de la phase 2: SSP 8,4 vs 4,8 mois phase 3 ciblée pour patientes BRCA mutées Ciblage des mutations BRCA et des autres déficit de recombinaison homologue => 17 % BRCAm mais 50% de répondeurs signature moléculaire à établir: «biomarqueur BRCA-like» de sensibilité aux inhibiteurs de PARP => Essai ARIEL2: NCT Ledermann, NEJM 2012 Lee JM, Ann Oncol 2014

26 Ciblage des MCI: Immunomodulation anti-tumorale Renaissance de l immunothérapie anti-tumorale en 2010: AMM Ipilimumab dans le mélanome Ciblage des molécules de costimulation inhibitrices CTLA-4, PD-1, : données pré-cliniques encourageantes dans le cancer de l ovaire -Blocage de PD-1 restaure une immunité anti-tumorale dans la cancer de l ovaire => Prolifération et activation de LT CD8+ spécifiques d antigènes tumoraux Inhibition des LT régulateurs et des MDSC (Duraiswamy CCR 2013, Wei Plos One déc 2013) -Une nouvelle MCI cible Blocage de B7-H4 restaure une immunité antitumorale (Dangaj CR 2013, Oncoimmunology 2013)

27 Immunomodulation anti-tumorale ciblage des récepteurs de costimulation du lymphocyte T

28 ciblage des molécules de costimulation inhibitrice Cellule tumorale Lymphocyte T (TIL) L intégration de signaux d activation et d inhibition module l activation lymphocytaire T La surexpression des molécules de costimulation inhibitrices (MCI) est un des mécanismes d échappement des tumeurs au contrôle du système immunitaire Le blocage de l interaction MCI-ligand => restauration immunité anti-tumorale = cible thérapeutique. Nature Immunology 2012, Freeman

29 Voies de transduction des signaux de costimulation

30 Spécificité de la réponse et de l évaluation radio-clinique: - Flare-up immunologique - Réponse différée Flare-up immunologique Réponse différée ( à préciser sur cohorte + importante) Evaluation adaptée selon les critères irrc Nécessité d un facteur prédictif robuste irrc: immune response related criteria Wolchock et al, Clin Cancer Res 2009;15: ;

31 Survie spécifique Proportion des patients Biomarqueur pour le traitement par anti-pd1 du cancer du rein Statut PD-L1 Années après néphrectomie CCR 2007, Thompson Statut PD-L1 NEJM 2012, Topalian Le statut PD-L1+ nécessaire à la réponse à un anti-pd1 mais non suffisant Biomarqueur connu: PD-L1 (exprimé par les cellules tumorales) - pronostic péjoratif dans le CRCC localisé - prédictif de réponse au traitement par anti-pd1

32 Synergie anti-angiogénique et immunomodulation: piste à explorer en onco-gynécologie Diminution de l immunosuppress ion sous antiangiogénique: Déplétion Treg par sunitinib, axitinib -Essai de combinaisons anti-angiogénique + anti-pd-1/pd-l1 dans le CRCCm: NCT Tasquinimod dans les cancers gynécologiques Tartour, Cancer metastasis Rev 2010 Adotevi, J Immunother 2010

33 Ciblage du métabolisme des folates voie de l alpha-folate-récépteur Voie secondaire de transport intra-cellulaire du folate: Surexpression spécifique dans 80% des adénocarcinomes ovariens -Vintafolide (EC145): Vinca-alcaloide couplé à l acide folique -réponse corrélée à l expression de l alpha-folate-récépteur Phase 2 PRECEDENT: SSP 5 mois vs 2,7 mois. => Essai PROCEED en cours: NCT Naumann, JCO 2013; Reddy, CCR 2014

34 Ciblage ALK crizotinib dans CBNPC ALK+ 4% des adénocarcinomes bronchiques Crizotinib indiqué en 2 ème ligne Traitement développé dans une indication spécifique Cible également MET et Ros Développement secondaire dans d autres tumeurs avec anomalies de la voie Alk/MET/Ros

35 Ciblage crizotinib & Amplification de MET Amplification de MET 12% des Adénocarcinomes ovariens -cellules claires > séreux Essai AcSé Crizotinib: ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib ( Voies MET, ALK, ROS) Séléction sur profil moléculaire de la tumeur => MET+ Yamamoto, Mol Pathol 2011 Anglesio, CCR 2011

36 Conclusion Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l imatinib: 1 cancer = 1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée s applique très peu en cancérologie De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d un type histologique de cancer Le recherche de biomarqueurs permet d identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniques A l inverse du développement de thérapies ciblées; Identification d 1 cible => développement d 1 thérapie ciblée l arsenal thérapeutique permet de rechercher des cibles correspondant à des traitements disponibles => sur le mode de l essai INCA AcSé Crizotinib Les voies de résistance et d échappement sont la rançon du succès de ces thérapies ciblées & les pistes d une recherche active