Thérapies ciblées : toxicités digestives. Christophe TOURNIGAND Service d oncologie médicale, Hôpital Henri Mondor, Créteil

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1 Thérapies ciblées : toxicités digestives Christophe TOURNIGAND Service d oncologie médicale, Hôpital Henri Mondor, Créteil

2 Introduction Toxicités fréquentes Dose-limitantes Altération de la QOL Toxicité hépatique Toxicité pancréatique Toxicité du tube digestif Diarrhées Perforations Mucites Evaluation et traitements

3 Toxicité hépatique Imatinib Lapatinib Nilotinib Sunitinib Sorafenib Erlotinib Regorafenib Evalués le plus souvent chez des patients aux fonctions hépatiques normales Mécanismes : toxicité directe sur le parenchyme hépatique Interaction médicamenteuses Immunoallergique Altération de la fonction hépatique sous-jacente

4 Toxicité pancréatique Élévation des enzymes pancréatiques (lipase/amylase) Rarement pancréatite : amélioration à l arrêt 2 groupes : Multikinase inhibiteurs : imatinib et nilotinib Inhibiteurs EGFR et VEGFR : pazopanib, sorafenib, sunitinib Mécanismes : Immunoallergique Ischémie pancréatique Lié à une hypertriglycéridémie (pancréatite aigüe) CAT : Pas d intervention sauf si grade 3-4 Résolution souvent spontanée sans arrêt du traitement Si pas de résolution ou grade 3-4 : arrêt et normalisation dans les 14 jours

5 Cancer du rein 3 mois pazopanib GIST Nilotinib

6 Pancreatic Atrophy in a Patient after Prolonged Treatment with Sorafenib. sorafenib Hescot S et al. N Engl J Med 2013;369:

7 Perforations Rares mais graves Liées aux inhibiteurs de VEGF Méta analyse bevacizumab : 0.9% (RR 2.14) VEGFR-TKI : sorafenib, sunitinib, pazopanib, regorafenib, tivozanib, cediranib, cabozantinib 119 essais, 99 non exclus car toxicité non reportée 16 essais de phase II, 4 de phase III Total 1.3% (0-4.9%) ; fatal : 0.7% Rein<autres tumeurs (1% vs 1.3%) Sorafenib, axitinib légèrement supérieurs (1.8% et 1.4%) Wei-Xiang Qi et al. ; Crit Rev Onc Hem 89 (2014)

8 Perforations Bevacizumab : patients, 17 phase III Incidence 0.9% (IC95% ) Mortalité 21.7% OR 2.14 Aflibercept : 8 phases II-III, 4101 patients, différentes tumeurs solides Incidence 1.9% (IC95% %) Mortalité 10.8% (IC95% ) Tous grades : augmentation du risque OR 3.76 Haut grade : OR 4.14 (vs control)

9 Méta-analyse bevacizumab Hapani S et al. Lancet Oncol 2009;10:559-68

10 Bevacizumab adjuvant (Avant study) De Gramont A et al. Lancet Oncol Dec;13(12):

11 Bevacizumab adjuvant (NSABP C08 study) Allegra C et al. J Clin Oncol Jul 10;27(20):

12 Perforations Conditions associées : Chimiothérapie en association Stéroïdes Cancer en place sous-jacent Ulcère Diverticulose Obstruction intestinale Précautions : Radiothérapie abdominale Endoscopie récente Cancer ovaire : chirurgie abdominale récente Nb de chimio antérieures Envahissement du tube digestif PREVENIR LES PATIENTS

13 Diarrhées

14 Diarrhées Chimiothérapie : 5-fluorouracile Irinotecan Impact sur la qualité de vie Complications : Déshydratation Troubles hydroélectrolytiques Dénutrition Fatigue Incidence sur le déroulement du traitement

15 EGFR inh Tous grade (%) Grade 3-4(%) gefitinib erlotinib afatinib cetuximab panitumumab 21 2

16 HER2 inh Tous grade (%) Grade 3-4(%) lapatinib trastuzumab pertuzumab Pertuzumab+trastuzumab 29 6 T-DM

17 T-DM1 vs Capecitabine-lapatinib : Adverse Events in the Safety Population. Verma S et al. N Engl J Med 2012;367:

18 Patient reported outcomes from EMILIA, a randomized phase 3 study of trastuzumab emtansine (T DM1) versus capecitabine and lapatinib in human epidermal growth factor receptor 2 positive locally advanced or metastatic breast cancer Welslau M, et al. Cancer Volume 120, Issue 5, pages , 12 NOV 2013

19 Physiopathologie EGFR présent dans les cellules intestinales

20 Microbiote et alteration muqueuse Van Vliet M et al. PLoS Pathog. May 2010; 6(5): e

21 Microbiote et alteration muqueuse Van Vliet M et al. PLoS Pathog. May 2010; 6(5): e

22 TKI Tous grade (%) Grade 3-4(%) imatinib pazopanib 52 4 regorafenib sunitinib axitinib sorafenib cabozantinib 64 12

23 Revue des essais VEGF TKI inh 6447 patients Santoni M et al. International Journal of Cancer Volume 135, Issue 4, pages , 18 NOV 2013

24 Incidence globale Santoni M et al. International Journal of Cancer Volume 135, Issue 4, pages , 18 NOV 2013

25 Santoni M et al. International Journal of Cancer Volume 135, Issue 4, pages , 18 NOV 2013

26 Grades 1-2? Motzer et al. NEJM 2013

27 Escudier B. et al. JCO 2014

28 Œdème paroi intestinale sous sunitinib 110 patients sous sunitinib pour cancer du rein 62% ont un oedème en cours de traitement 67% de diarrhée de grade % de grade 3 89% des pts avec œdème ont eu une diarrhée Cornelissen et al. Eur Radiol 2014

29 VEGF inhibitors Tous grade (%) Grade 3-4(%) bevacizumab aflibercept 69.2 (avec chimio) 19.3 (avec chimio) ramucirumab NR NR

30 Other Tous grade (%) Grade 3-4(%) everolimus temsirolimus 27 1 vemurafenib dabrafenib 1 0 selumetinib trametinib crizotinib

31 Ipilimumab 1571 patients (10 essais, métaanalyse) : incidence tous grades : 41.6% (95% CI: %). Incidence haut grade : 8.4% (95% CI: %). Augmentation du risque par rapport au contrôle : Tous grades : RR 1.63 (95% CI: , P<0.001) Haut grade : RR 2.19 (95% CI: , P=0.025). Diarrhées, douleurs abdominales, selles+sang ou mucus Parfois fébrile Aspect de colite avec abcès cryptiques 27-31% 5% Traitement : corticoïdes : résolution en 2 semaines

32 NCI-CTCAE v4 <4 selles 4-6 selles 7 selles Par rapport au transit de base

33 Basch E et al. Lancet Oncol Nov;7(11):903-9.

34 Examens Interrogatoire ATCD digestifs, chirurgicaux Régime alimentaire Co-médications Facteurs déclenchants Horaires, date de survenue, nombre, douleurs Examen clinique Abdomen (ascite, HPM, douleurs) Deshydratation Signes infectieux Aspects des selles (sang ) Signes vitaux Biologie Standard (NFS, iono, BHC, nutrition) Copro/clostridium

35 Guidelines Pessi MA et al. Crit Rev Oncol Hematol :

36 Arbre décisionnel Impossible d afficher l image.

37 Conclusion Une toxicité sous-estimée et mal évaluée Un retentissement sur la qualité de vie (et l efficacité?) Mécanismes mal connus Une vigilance particulière doit être portée : Information / prévention Recueil de toxicité Éducation sur signes de gravité Adaptation des doses / pharmacologie