7 CR2i, INRA (Jouy en Josas, France)

Transcription

1 Chimio-embolisation pulmonaire par irinotecan sur le mouton: délivrance du produit et anatomopathologie P. Lacombe(1), J-P. Pelage(1), M. Baylatry(2,3), J. Desperramons(1), S. Ghegediban(4), J. Namur(5), M. Wassef(4), A. Lewis(5), A. Laurent(6,7) 1 Service de Radiologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne 2 Pharmacie, Saint Antoine, APHP 3 UPRES EA 2706, Faculté de Pharmacie (Châtenay-Malabry) 4 Anatomopathologie, Lariboisière, APHP 5 Biocompatibles, UK Ltd, Farnham, Royaume Uni 6 Neuroradiologie, Lariboisière, APHP 7 CR2i, INRA (Jouy en Josas, France)

2 PROBLÉMATIQUE (1) chimio-embolisation artérielle pulmonaire (CEAP) - Les métastases pulmonaires sont vascularisées principalement par la circulation pulmonaire: Miller BJ et al., Surg Gynecol Obstet Etudes sur animal (rat, cochon): CEAP par microsphères dégradables + Carboplatine Schneider P. et al., Clin Cancer Res 2002 Pohlen U. et al., Anticancer Res, 2007 Poumon Concentration du produit Tumeur CEAP CEAP -n = 20 rats / groupe; p < La concentration de la CEAP supérieure à celle de la délivrance IV et de la perfusion pulmonaire isolée (ILP) - Effets hémodynamiques modérés - Absence de toxicité à long terme

3 PROBLÉMATIQUE (2) chimio-embolisation artérielle pulmonaire (CEAP) Etude humaine: - n = 52 patients, métastases pulmonaires non résécables Vogl TJ. et al., Eur Radiol 2008 Méthode: CEAP par Mitomycin C + Lipiodol UF (LUF) + microsphères dégradables - Réponse partielle : 30,7% ; Stabilité : 13,5% ; Progression : 55,8% - Pas de complication majeure - Fixation tumorale du LUF: modérée à élevée (24%); faible (75%)

4 PROBLÉMATIQUE (3) Irinotecan (IRI) - Utilisé dans certaines tumeurs pulmonaires malignes: Sandler A. et al., Oncology Meilleure fixation que la doxorubicine dans le tissu tumoral pulmonaire: Biancosino C. et al., Interact Cardiovasc Thorac Surg 2007 Mürdter TE et al., Cancer Res Conversion en SN-38 (métabolite actif) dans le tissu tumoral pulmonaire: Ohtsuka K et al., Lung Cancer 2003 van Ark-Otte J. et al., Br J Cancer 1998

5 PROBLÉMATIQUE (4) Microsphères chargeables (MC) - Composition : Polyvinyl Alcool (PVA) polymère sulfonate (DC BeadTM, Biocompatibles UK Ltd) - Modes d administration (foie): Chimiothérapie IV ou intra-artérielle (IA) Chimio-lipiodol i i l ou chimio-embolisation i i Cathéter intra-artériel (CIA) - Effets attendus : Chimiothérapie Injection veineuse ou artérielle Chimio-embolisation 1. Emulsion drogue + LUF 2.embolisation CIA Relargage soutenu et localisé du produit Amélioration de l exposition du poumon au produit Réduction du niveau du pic plasmatique Réduction de la toxicité systémique

6 PROBLÉMATIQUE (5) Microsphères chargeables (MC*) Produits utilisés - Doxorubicine (MC-DOX) et Irinotecan [CPT-11] (MC-IRI) - Les mécanismes de fixation sur les MC et de relargage sont différents : Produits Temps de fixation pour MC de μm Relargage g in vitro doxorubicine 1h30 en jours irinotecan 2h 24h en heures *Biocompatibles; Namur J et al., JVIR 2010, Gonzalez MV. et al., J Mater Sci Med 2008 Profil de relargage in vitro des MC-IRI ( μm) avec 4 concentrations différentes Taylor RR et al., Eur J Pharm 2007 Relargage (%) :10 mg/ml : 20 mg/ml : 40 mg/ml : 50 mg/ml temps

7 ETUDE PRÉ-CLINIQUE OBJECTIFS Evaluation de la chimio-embolisation pulmonaire (CEAP) par des microsphères chargées en Irinotecan (MC-IRI) sur un modèle ovin (mouton) Analyse de la délivrance plasmatique : - Pharmacocinétique de l IRI Anatomopathologie du tissu pulmonaire : - Toxicité des MC-IRI - Quantification de l IRI

8 Matériels et Méthodes (1) MC - IRI - MC de µm (DC BeadTM Biocompatibles UK Ltd) DEBIRI 50 DEBIRI 25 DEBIRI 10 DEBIRI 0 - IRI: solution hydrochloride d irinotecan (Campto, Pfizer) Groupes de l étude : Groupe n moutons Concentration d IRI (mg/ml de MC) Volume Injecté (ml) Dose d IRI Injectée (mg) MC-IRI MC-IRI MC-IRI MC-IRI Capacité de chargement max Groupe Contrôle n moutons Concentration d IRI (mg/ml) Volume Injecté (ml) Dose d IRI Injectée (mg) IA-IRI ,5 50 IA-IRI

9 Matériels et Méthodes (2) Procédure d embolisation (CEAP) - Cathétérisme supra-sélectif sous scopie - Embolisation de 2 ml de MC-IRI sedimentées, mélangées avec 2 ml de NaCl à 0,9% et 4 ml de produit de contraste (Visipaque TM ) dans une branche latérale basale de lartère l artère pulmonaire gauche Procédure intra-artérielle (IA) - Solution d IRI diluée avec un volume équivalent de NaCl 0,9% et de Visipaque TM (Volume final=8 ml) - Injection lente (1-2 min) dans l artère pulmonaire gauche Sacrifice de l animal àj4ous4

10 Matériels et Méthodes (3) Dosage de l IRI plasmatique - Horaire des prélèvements : embolisation embolization sacrifice T0 T1 T5 T10 T30 T45 T1 T2 T3 T24 T2 T4 T4 min h d w - Dosage du CPT-11 (IRI) et de son principe actif le SN-38 dans le plasma du mouton -Détection par Chromatographie fluorescence liquide

11 Matériels et Méthodes (4) Étude anatomopathologique - Toxicité locale. Nécrose vasculaire. Nécrose hémorragique du parenchyme pulmonaire -Réponse inflammatoire (polynucléaires neutrophiles, lymphocytes y et macrophages) Détection de l IRI dans les MC et le tissu pulmonaire - Par microspectroscopie infra-rouge (IR) (Namur J. et al., 2009) : 40µm MC-NaCl MC-IRI 10 MC-IRI 25 MC-IRI 50

12 Résultats

13 IRI: Pharmacocinétique plasmatique IA C*max (MC-IRI) = 1/5 x Cmax (IA) p=0.0036, MW AUC** 0- (MC-IRI) = 1/2 x AUC 0- (IA) p=0.0393, MW Concentration IRI plasmatiq que (ng/ml) IRI plasmatic c (ng/ml) Temps (min) IA- IRI 50 IA- IRI *=Concentration **=Aire sous la courbe

14 IRI: Pharmacocinétique plasmatique IA versus CEAP C*max (MC-IRI) = 1/5 x Cmax (IA) p=0.0036, MW AUC** 0- (MC-IRI) = 1/2 x AUC 0- (IA) p=0.0393, MW (ng/ml) IRI plasmatic c (ng/m /ml) Concentration IRI plasmatique p < (KW) Temps (min) DEBIRI MC-IRI 50 DEBIRI MC-IRI 100 IA- IA-IRI IRI IA- IA-IRI IRI [ ] 24h *=Concentration **= Aire sous la courbe *= Concentration pour p < 0.001

15 IRI: Pharmacocinétique plasmatique Cmax (ng/ml) MC-IRI 20 versus 50 versus 100 mg P= KW 0 MC-IRI 20 MC-IRI 50 MC-IRI 100 AUC (ng.min/ml) T1/2 (min) P= KW P= KW MC-IRI 20 MC-IRI 50 MC-IRI MC-IRI 20 MC-IRI 50 MC-IRI 100 Concentration IRI plasmatic IRI plasmatique c (ng/ml) (ng/ml) p < 0.05 (KW) time (min) Temps (min) MC-IRI 0 MC-IRI 20 MC-IRI 50 MC-IRI 100 [ ] h

16 Anatomopathologie pulmonaire À J4 Vaisseaux MC-IRI 0 MC-IRI 20 MC-IRI 50 MC-IRI 100 χ² Nécrose vasculaire 0 % (n=0) Pas de nécrose vasculaire 100 % (n=99) 0 % (n=0) 100 % (n=135) 0 % (n=0) 100 % (n=109) 34,7 % (n= 44) 65,3% (n=83) p < 0,0001 MC-IRI MC-IRI MC-IRI Parenchyme χ Nécrose hémorragique Pas de nécrose hémorragique 0 0 % (n=0) 100 % (n=99) 20 0 % (n=0) 100 % (n=135) 50 0 % (n= 0) 100 % (n=109) À 4 semaines Pas de signe de toxicité pulmonaire MC-IRI 100 χ² 34,2 % (n=46) 65,8% (n=81) p < 0,0001 Réponse inflammatoire Modérée au contact des Microsphères dans tous les groupes

17 Quantification tissulaire de l IRI Microspectroscopie IR Pas d IRI dans les microsphères Pas d IRI dans les tissus alentour MC-IRI 100 Dans le tissu pulmonaire à J < NMQ* = 5 mg/ml (mg/ml) Concentration d IRI * Niveau minimum de quantification

18 Messages clés IA versus CEAP MC-IRI Les MC-IRI permettent une délivrance soutenue d IRI MC-IRI à mg Les niveaux plasmatiques sont corrélés à la dose d IRI Toxicité pulmonaire Pas de toxicité pour les MC-IRI à mg Toxicité modérée transitoire pour les MC-IRI 100 mg IRI intra-tissulaire pulmonaire Pas d IRI détectable par microspectroscopie à J4 NMQ=5mg/mL CEAP par MC-IRI Bien tolérée avec un profil de sécurité acceptable (Anatomopathologie, Concentration max)

19 MERCI Ambroise Paré