Corticothérapie, immunosuppresseurs et maladie de Crohn. Séminaire de DES 12/12/2009 Olivier ROUX

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1 Corticothérapie, immunosuppresseurs et maladie de Crohn. Séminaire de DES 12/12/2009 Olivier ROUX

2 Introduction Objectif des traitements : Traitement des poussées Traitement de fond Contrôle de la maladie Prévention des récidives Eviter hospitalisation et chirurgie Prévention des complications Amélioration qualité de vie

3 Traitement de la maladie de Crohn Arrêt du tabac+++ Chirurgie: Sténose, perforations Résistance aux traitements Lésions périanales Résistance aux traitements Sévérité de la maladie Anti-TNF Anti-TNF Stéroïdes Azathioprine Méthotrexate Dérivés aminosalicylés Antibiotiques Probiotiques?

4 Corticothérapie et maladie de Crohn

5 Summers 1979 Malchow 1984 Modigliani 1990

6 Corticothérapie : Limites - Effets secondaires Fréquents - «acceptables» Répartition des graisses Irritabilité, insomnie, excitabilité. Dyspepsie Atrophie cutanée, retard cicatrisation, fragilité capillaire. Plus rares mais graves - temps dépendants. Ostéoporose Ostéonecrose aseptique tête fémorale. Cataracte Insuffisance corticotrope.

7 Evolution après traitement d une poussée par CTC 100% 100% 80% Résistance 80% Chirurgie 60% 40% Réponse partielle 60% 40% Corticodépendance 20% 0% Réponse complète 20% 0% Réponse prolongée Réponse à 30 jours Réponse à 12 mois D après Faubion et al, GY 2001; 121:

8 Ctc-résistance / ctc-dépendance Définitions (ECCO): Corticorésistance : Maladie active malgré un ttt 0,75mg/kg/j prednisolone pdt 4 semaines. Corticodépendance : Impossibilité de réduire la dose de CTC < 10mg/j prednisolone à 3 mois après le début du ttt. Rechute dans les trois mois après l'arrêt du traitement. Introduction ttt par thiopurines ou MTX

9 Corticothérapie topique (1) Budésonide (Entocort) Galénique : microgranules gastrorésistantes. Libération des microgranules iléon terminal / colon droit Élimination après premier passage hépatique (90%) Limite effets secondaires corticothérapie.

10 Corticothérapie topique (2) Greenberg et al. NEJM MC iléo-colique droite modérée à sévère. Placebo vs 3, 9 ou 15 mg de budénoside 8sem. 51% de réponse à 9mg/ j. Équivalent à 40mg/j de prednisolone (Rutgeerts et al. NEJM 1994)

11 Corticothérapie systémique pratique Posologie : non consensuelle France : 0,8 à 1mg/kg/j, maximum 60mg US : 40mg/kg/j Per os, si inefficace IV (non démontré) Durée : jusqu à réponse clinique max 7 sem. Décroissance progressive. Modèle du GETAID : diminution par palier de 10mg/semaine jusqu à mi-dose puis de 5mg/semaine. Mesures associées : Supplémentation phospho-calcique, ØK + systématique, Ø régime sans sel systématique. Surveillance TA, Poids, Cushing, œil, os.

12 Azathioprine (Imurel) 6-mercaptopurine (Purinéthol)

13 AZA et 6MP : Efficacité Candy et al, Gut patients 2,5mg/kg/j AZA vs Placebo. Critère principal : Rémission clinique A 12 semaines non significatif A 15 mois : 42% AZA vs 7% placebo.

14 AZA et 6-MCP : indications Maintien de la rémission dans les MC sévères ou corticodépendantes. Maintien de la rémission dans les MC avec manifestations ano-périnéales. Eviter la rechute en post opératoire. Baumgart Lancet 2007

15 AZA et 6-MP : introduction % remission Introduction 6-MP lors de la première poussée chez enfant, en association avec prednisolone P < Days 6-MP Placebo Markowitz et al, Gastroenterology 2000

16 AZA : quand arrêter? 1.0 Patients en remission depuis au moins 3,5ans à l inclusion % rechute % pts en remission Azathioprine Placebo Remission (mois) moy ±σ 17.3 ± ± Durée de suivi en mois Lemann et al. Gastroenterol Jun;128(7):

17 AZA quand arrêter? Treton et al. Clin. Gastroenterol. Hepatol.2009 Suivi de 66 patients en remission à l inclusion. Ttt depuis 68 mois Probabilité de rechute : 15% à 1 an, 52 % à 3ans, 62% à 5 ans. Identification de groupe plus à risque de rechute (PN, Hb, CRP)

18 AZA et 6-MP effets secondaires Nausées, diarrhée, fièvre (5-15%), 1er mois" Pancréatites aiguës (5-7%, 1er mois)" Cytopénies précoces et sévères (déficit complet en TPMT 0,3%), cytopénies plus tardives (déficit partiel 11%) " Hépatiques (1%) : hépatite aiguë, Péliose, HNR" Infections opportunistes : rare en monothérapie." Pathologies malignes : Lymphomes? "

19 AZA : risque de Lymphome Etude Cesame. Beaugerie et al Lancet 2009 Ttt en cours ATCD ttt Jamais total 5857 (30%) 2809 (15%) LNH (55%) RR 5,28 IC(2,01-13,9) 1,02 IC(0,2-5,1) X

20 AZA et 6-MP pratique Bilan pré-thérapeutique NFS, bilan hépatique Sérologies : VHB, VHC, HSV, CMV, VZV. Posologie : AZA (Imurel) : 2-2,5mg/kg/j 6-MP (Purinéthol) : 1-1,5mg/kg/jour Surveillance du traitement : NFS 1/sem pdt 1 mois puis 1/mois BH 1/3mois 6-TGN en l absence d efficacité à 3 mois. Arrêt du traitement Pancréatite aiguë --> C.I. définitive Cytopénie sévère.

21 Méthotrexate et maladie de Crohn

22 MTX : Efficacité MC chronique active. Feagan et al NEJM pts MTX 25mg/semaine IM vs Placebo 16 semaines 39,4% vs 19,1 % remission. NS. Mais : diminution des doses de prednisolone dans le groupe MTX.

23 MTX : traitement d entretien Feagan et al NEJM mg/sem 40 semaines Chez pt initialement répondeur MTX depuis 16 à 24 semaines. Non comparé AZA. En alternative.

24 MTX : effets secondaires Mineurs : tble digestifs, stomatite, eruption Hématologiques : même surveillance AZA Hépatiques : Hépatite cytolytique, et hépatopathie chronique (stéatose, fibrose) dose dépendante Pneumopathie d hypersensibilité : toux, fièvre, dyspnée. --> Arret du traitement Tératogène Pathologie maligne : pas d augmentation du risque.

25 MTX en pratique Traitement d attaque : 25mg/sem 4 mois Traitement d entretien 15mg/sem Par voie parentérale Folate 1cp par jour. Contraception +++ Arret MTX 3 mois avant procréation. Surveillance : Nfs BH Créat.

26 Conclusion Corticoides et Immunosuppresseurs (MTX et Thiopurines) ont fait la preuve de leurs efficacité dans la maladie de Crohn. Distinguer le traitement des poussées, qui repose sur les corticoïde Le traitement d entretion qui repose sur les IS

27 Conclusion Avant d instaurer traitement : Expliquer les effets secondaires aux patients. L informer des délais d action (IS++) Intégrer si possible le patient dans la discussion Avoir une vision à long terme de la maladie. Le but : éviter la chirurgie, diminuer au maximum la consommation de CTC