Précautions et ajustements des chimiothérapies à l insuffisance rénale. Dr. Luc Radermacher

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Jean-Jacques Favreau
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1 Précautions et ajustements des chimiothérapies à l insuffisance rénale Dr. Luc Radermacher

2 Plan Particularités pharmacologiques des chimiothérapies curatives, palliatives et adjuvantes. Particularités pharmacologiques de l insuffisance rénale (>50% des cancéreux!). Les agents cytotoxiques Les autres traitements non ciblés Les thérapies ciblées Les antiangiogéniques Les protecteurs d effets secondaires Prévention de la néphrotoxicité Conclusions

3 Chimiothérapies curatives Objectif : Eradiquer la maladie cancéreuse Traitements d induction et de consolidation : Thérapies ciblées Traitements des effets secondaires / toxiques «acceptables». Traitements d entretien : Agents cytotoxiques le plus souvent IV Doses maximales tolérables : Index thérapeutique étroit Doses individualisées exprimées le plus souvent en mg/kg ou mg/m² Sensibilité particulière aux interactions médicamenteuses. Ajustement des doses (ou intervalle entre les doses) en Fonction des effets secondaires / toxiques «inacceptables». Soit prévention des rechutes en cas de rémission complète chimio adjuvantes Soit contrôle de la progression et maintien des acquis après rémission incomplète, avec toxicité minimale chimio palliatives Protocoles standardisés.

4 Chimiothérapies palliatives et adjuvantes Objectifs : Palliatif : Ralentir la progression des cancers «dépassés». Adjuvant : Prévenir les rechutes des cancers en rémission complète. Types de chimiothérapies : Traitements cytotoxiques à toxicité réduite (IV et/ou PO). Les autres traitements non ciblés Thérapies ciblées

5 Particularités pharmacologiques de l insuffisance rénale. Modifications de la pharmacocinétique Volume de distribution (Vd) parfois modifié de manière aspécifique ( fixation PS, oedèmes/anasarque, ) Métabolisation hépatique parfois réduite ( biodisponibilité de certaines préparations orales). Excrétion rénale réduite : T1/2 allongé et AUC molécule mère et ses métabolites Risque toxique, stt pour les cytotoxiques. Dialysance variable selon le type d EER. Sensibilité particulière à la toxicité rénale : Toxicité directe stt pour les agents cytotoxiques (Platines, méthotrexate, Ifosfamide, ). Toxicité indirecte (Syndrome de lyse tumorale, «Stress prérénal», effets antiangiogéniques et cytokiniques)

6 Quand ajuster la dose chez l IR? Si excrétion rénale prédominante (50% des médicaments) Selon le stades d insuffisance rénale chronique Choix de la mesure du DFG (MDRD, Cockroft, CKD-EPI, Urines/24H, méthodes isotopiques) Selon la technique de dialyse. Contre-indications éventuelle si néphrotoxicité : Importance de la balance Risques / Bénéfices. Cas particulier des IRA

7 Comment ajuster la dose chez l IRC? Dose de charge habituellement inchangée (Vd dépendante). Ttfs, pour les traitements cytotoxiques d induction IV, la dose de charge sera réduite ( AUC Toxicité ). Doses de consolidation et d entretien à adapter selon le stade d IRC. 2 méthodes: - Réduction des doses (si AUC prime). - Augmenter l intervalle entre les doses (si Cmax prime). Ces 2 méthodes sont le plus souvent combinées Monitoring thérapeutique sanguin (TDM) peu utilisé en oncologie (Busulfan, 5-FU, Everolimus, Imatinib, Méthotrexate, Mitotane, Thalidomide). Timing particulier pour les dialysés, stt HD : avant, après ou indifférent. Prévention rénale systématique pour tout Cytotoxique IV, surtout pour IRC stades 2 à 4.

8 Les agents Cytotoxiques : Agents alkylants Moutardes azotées : Busulfan (Busilvex, Myleran ), Chlorambucil (Leukeran ) : OK Ifosfamide (Holoxan ), cyclophosphamide (Endoxan ) : Interactions, toxicité urothéliale, SIADH. Fanconi / Ifosf. Melphalan (Alkeran ): Ajuster doses Platines : Cisplatine, Carboplatine, Oxaliplatine (Eloxatin ) Excrétion rénale > 50%, Néphrotoxicité ++ Dose strictement ajustée selon DFG : Formule de Calvert pour le Carboplatine = AUC x (DFG+25) mg. AUC visée : 5-7mg/ml.min Doses avant HD. Divers : Bendamustine (Levact ), Estramustine (Estracyt ), Témozolomide (Temodal ) OK

9 Les agents Cytotoxiques : Antimétabolites Analogues des pyrimidines : 5-Fu (Fluroblastine ): OK pour doses. Diarrhée! Gemcitabine : OK pour doses. MAT! Azacitidine (Vidaza ), Cytarabine (Cytosar ): Adapter les doses à l IRC. Capecitabine (Xeloda ) : C.I. dès stade 4 Analogues des purines : Cladribine (Leustatin ), Fludarabine (Fludara ), Mercaptopurine (PuriNethol), Tioguanine (Lanvis ) : Adapter les doses à l IRC Anti-folates (Méthotrexate et dérivés) : C.I. dès stade 4, sinon éventuellement adapter les doses avec TDM du MTX.

10 Les agents Cytotoxiques : Antibiotiques antimitotiques Anthracyclines : Doxorubicine (Adriablastina ), Daunorubicine (Cerubidine ) : OK Epirubicine (Farmorubicine ), Idarubicine (Zavedos ) : Ajuster à l IRC Mitoxantrone (Xantrosin ) : OK Bléomycine : ajuster à l IRC Mitomycine C : ajuster à l IRC. MAT Dactinomycine (Lyovac ): C.I. chez les IRC stade 5 et dialysés

11 Les agents Cytotoxiques : Divers Inhibiteurs des microtubules : Taxanes (Taxol, Taxotere ) : OK Interactions. Vinca-alcaloïdes (Vinblastine, Vincristine, ) : ± OK. SIADH Inhibiteurs de topo-isomérases : Etoposides (Vepesid ), Irinotecan (Campto ), Topotecan (Hycamtin ) Ajuster à l IRC. Divers : Bortezomib (Velcade ) : OK Mitotane (Lysodren ) : C.I. dès stade 4 Rétinoïdes : Ajuster / C.I. etc

12 Autres traitements non ciblés Corticoïdes : Dexaméthasone, : OK Les Cytokines immunomodulatrices : Interféron α (IntronA ) : C.I. stade IV. GNA SN Interleukine (Aldesleukine Proleukin ) : OK. TNFα (Tasonermine Beromun ) : C.I. stade 4 IRA prérénale (Syndrome cytokinique Syndrome de fuite capillaire). Thalidomide et dérivés : (Immunomodulateurs, Inhibiteurs prolifération hématopoïétiques, antiangiogénique) Thalidomide : OK Lenalidomide (Revlimid ) : Ajuster à l IRC. Néphrotoxicité complexe

13 Thérapies ciblées Hormones et antihormones : OK Inhibiteurs des tyrosines kinases : OK. Antiangiogéniques Anticorps monoclononaux : OK Antiangiogéniques

14 Les antiangiogéniques Types de traitements : Anticorps monoclonaux Anti VEGF: Bevacizumab (Avastin ) Inhibiteurs des tyrosine kinases Anti VEGF-R: Sunitinib (Sutent ), sorafenib (Nexavar ) Inhibiteurs de la m-tor: Everolimus (Afinitor ), temsirolimus (Torisel ) ( Thalidomide et dérivés ) Précautions rénales : Peu ou pas d ajustement des doses à l IR. TDM pour Everolimus (Vallée : 5-15 ng/ml) HTA ± protéinurie Inhibiteurs du SRA MAT. Protéinurie pfs néphrotique et IRA Tinib et I.m-TOR = substrats du CYP 3A4! Interactions!

15 Traitements particuliers des ES des cytotoxiques Traitements et préventions des complications hématologiques : Facteurs de croissance hématopoïetiques : Stimulants lignée érythrocytaire, Epoétine (Eprex ), Darbépoétine (Aranesp ) : OK (Doses : Epo 300UI/kg 3x/sem) Stimulants lignée granulocytaire, Filgrastim et Pegfil. (Neupogen, Neulasta ), : OK mais risque de syndrome cytokinique et IRA prérénale. Acide folique / folinique (méthotrexate et autres anti-folates) : OK Antiinfectieux (préventifs et/ou curatifs) : Doses le plus souvent à ajuster à l IRC. Interactions. Cytoprotecteurs : Protecteur vésical, mesna (Uromitexan ), pour Ifosfamide et cyclophosphamide : OK Protecteur myocardique, Dexrazoxane (Savene ), pour anthracyclines : Ajuster à l IRC Amifostine (Ethyol ) pour Cisplatine, Cyclophosph., Rxθ : OK Syndrome de lyse tumorale Prévention : Hyperhydratation Préventif?: Allopurinol (Zyloric ) haute doses (ajuster à l IR) Curatif : Rasburicase (Fasturtec ) OK Traitement de l hyperkaliémie Dialyse

16 Traitements particuliers des ES des cytotoxiques Traitements symptomatiques : Antiémétiques : Neuroleptiques (Pimpéran, Litican ): Ajuster doses Sétrons (Zofran, Kytril ) : OK Aprépitant (Emend ): OK. Inhibiteur CYP3A4! Interactions! Antidouleurs : AINS C.I. dès IR stade 2 Paracétamol : OK (ajuster à l IR sévère) Morphiniques et dérivés : OK ou ajuster ou C.I. chez l IR Autres : Prégabaline (ajuster), Carbama.(OK! interactions), etc Anxiolytiques, Neuroleptiques, antidépresseurs : Ajuster S.N. Interactions. Prévention et traitements des mucites, stomatites et troubles digestifs : Déshydratation / Diarrhées IRA prér.

17 Traitements des méta et douleurs osseuses Inhibiteurs de l activité ostéoclasique Calcitonines : OK mais très émétisantes aux doses efficaces. N est plus utilisée en oncologie Bisphosphonates : Néphrotoxiques Ajuster à l IR (Bonefos, Bonviva, Aredia ) C.I. dès stade 4 (Zometa /Aclasta ) Denosumab (Xgeva ): OK. Hypocalcémie

18 Préventions de la néphrotoxicité 1. Hydratation équilibrée IV (LP, Hartman, Isotonax, ) 1-2 H avant, pdt et 1-48 H après Cytotoxiques IV 2. Alcalinisation (Bicarbonate IV) dans le syndrome de lyse tumorale? Potentialisation de la toxicité du Carboplatine 3. Acétylcystéine IV (Ifosfamide) 4. Amifostine (Cisplatine) 5. Limiter au maximum le cumul des agents néphrotoxiques

19 Conclusions L insuffisance rénale (50% des cancéreux) augmente la toxicité de 50% des chimiothérapies de manière proportionnelle à sa gravité. L IRC n exclu pas les chimiothérapies, moyennant : Ajustement des doses à tous les stades de l IR et/ou à une technique d EER. Respect de certaines contre-indications, selon la balance risque / bénéfice. Mise en place de mesures préventives Surveillance clinique et biologique rapprochée. Pour le détails des recommandations, voir :

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