Biphosphonates et métastases osseuses du cancer du sein. Dr Beuzeboc Institut Curie

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1 Biphosphonates et métastases osseuses du cancer du sein Dr Beuzeboc Institut Curie

2 Complications des métastases osseuses & impact sur la qualité de vie des patients

3 " Gravité de l affection" L apparition de métastases osseuses constitue un évènement majeur et fréquent dans l évolution de plusieurs types de cancers. " Leur présence révèle assez souvent l extension métastatique de la maladie, quand ce n est pas de la maladie elle-même, et compromet le pronostic des patients." Tumeur primi)ve Pourcentage de pa)ents avec un cancer avancé présentant des métastases osseuses Sein 65 75% Prostate 65 75% Poumon non à pe)tes cellules 30 40% [i] Rubens RD, Coleman RE. Bone Metastases. In Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995: "

4 Les SRE ou événements squelettiques sont fréquents au stade métastatique et ont des conséquences potentiellement sévères Fracture pathologique 1 " Vertébrale ou non-vertébrale, qui se produit spontanément ou qui résulte d un traumatisme superficiel et qui peut affaiblir la mobilité" Radiothérapie 1 " Inclut la radiothérapie destinée à contrôler la douleur, traiter ou prévenir une fracture pathologique ou la compression médullaire" Chirurgie 1 " Pour prévenir, traiter les fractures pathologiques (ou compression médullaire) ou gérer la douleur" " Compression médullaire 1 " Evénement squelettique le plus grave et présentant des conséquences importants pour la QdV du patient." 1 Coleman RE. Bisphosphonates: Clinical experience. Oncologist 2004;9;14-27" 2 Chow E. Palliative radiotherapy trials for bone metastases: a systematic review. J Clin Oncol 2007;25: " 3 Merck manual accessed 9/10/09, "

5 Incidence des SRE dans différents types de tumeur avec métastases osseuses Proportion de patients avec au moins 1 événement squelettique sur une période de 2 ans" Cancer du sein 1 " n = 384" 68" Myélome" multiple 2 " Cancer de la prostate 3 " Cancer du" Poumon/autres 4 " n = 179" n = 208" n = 250" 49" 48" 51" 0" 20" 40" 60" 80" Patients avec des SRE (%)*" *Groupe placebo des essais randomisés du pamidronate ou de l'acide zolédronique" 1. Lipton A et coll. Cancer 2000;88: Berenson JR et coll. J Clin Oncol 1998;16: Saad F et coll. J Natl Cancer Inst 2004;96: Rosen LS et coll. Cancer 2004;100: "

6 Types de SRE dans le cancer du sein et le cancer de la prostate Pourcentage" 100" 75" 50" 25" 0" 52 %" 43 %" 13 %" 11 %" Cancer du sein 1 " (N = 384) " Radiothérapie osseuse" Fracture pathologique" Hypercalcémie" Chirurgie osseuse" Compression médullaire" 3 %" 29 %" 22 %" %" %" %" Cancer de la prostate 2" (N = 208) " " 1. Lipton A et coll. Cancer 2000;88: " 2. Saad F et coll. J Natl Cancer Inst 2002;94: "

7 Metastases osseuses : évènements osseux 40% 30% 20% 10% 0% Groupes placebo d essais pivots 60% Fracture 52% radiothérapie 50% chirurgie Compression médulaire 43% Sein 1 24 mois 11% 3% 25% 33% 4% 8% 37% 34% 22% 34% 5% 5% 3% Prostate 2 Myélome NSCLC + autres 24 mois 21 mois tumeurs solides 4 21 mois type de cancer 4%. 1. Lipton A, et al. Cancer. 2000;88: ; 2. Saad F, et al. American Urological Association Abstract 1472; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16: ; 4. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:

8 Le nombre de métastases osseuses a un impact négatif sur la survie " Probabilité de survie lésion 2 lésions 3 lésions Temps après récidive, mois 1. Jacobson AF et al. Cancer. 2001;91: Bayley A et al. Cancer. 2001;92:

9 Conséquences des SRE Douleurs sévères" Prédisposition à présenter de nouveaux SRE" Altération de la mobilité" Augmentation de la dépendance" Réduction de la qualité de vie" " = Facteurs aggravants du fardeau de la maladie"

10 Objectif des traitements des métastases osseuses Traiter la douleur Améliorer ou maintenir la qualité de vie Prolonger la survie du patient

11 Prise en charge des métastases osseuses Chirurgie" Radiothérapie" Biphosphonates" Consolidation " osseuse" Cimentoplastie" Radiothérapie métabolique" Radiofréquence" BP IV" BP voie orale"

12 Mode d action des Biphosphonates Inhibent la formation et la migration des ostéoclastes ainsi que l activité ostéolytique." Induisent l apoptose" Régulent le signal des ostéoblastes vers les ostéoclastes" Elimination rénale" Relargage local lors de la résorption osseuse" S accumulent dans l os nouvellement minéralisé et sous les ostéoclastes"

13 Biphosphonates et puissance inhibitrice in vitro Relative inhibitory potency in vitro, bone cultures 10 3 Acide zoledronique Clodronate Etidronate Olpadronate Ibandronate Pamidronate Neridronate Alendronate Risedronate R = Puissance inhibitrice relative in vivo, rat hypercalcémique Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:

14 Biphosphonates, les indications Indication HCM Cancer Du sein Myélome multiple Cancer de la prostate Autre T solides Clodronate ü ü ü Pamidronate ü ü ü Zoledronate ü ü ü ü ü Ibandronate ü ü ü = Enregistrement Europe ü = Enregistrement global (US, UE, Japon)

15 Objectifs thérapeutiques BP Améliorer la qualité de vie Traitement hypercalcémie Prévention des complications osseuses de 30 à 40% du taux de complications du délai de survenue Effet antalgique Traitement et prévention de l ostéopénie induite par les hormonothérapies Prévention des métastases Prolonger la survie

16 Biphosphonates per os Intérêt dans le traitement des douleurs osseuses

17 Biphosphonates et douleurs osseuses Les biphosphonates ont été proposés en association avec des traitements antalgiques Aucun résultat d essai avec le clodronate dans les cancers du sein et de prostate n a été probant dans cette indication Ces essais ont porté sur des nombres restreints de pts. La plupart ne sont pas en double aveugle, condition indispensable de l évaluation de l effet antalgique

18 Les biphosphonates dans les cancers du sein Leur efficacité est amplement démontrée dans la prévention des complications liées aux métastases osseuses du cancer du sein

19 Métastases osseuses de cancer du sein. Essai de phase III comparant clodronate vs placebo 173 ptes, essai randomisé, double aveugle: clodronate PO, 1600 mg/j (85 ptes) vs placebo (88 ptes) 18 mois Réduction significative: -du nbre total d épisodes d hypercalcémies (28 vs 52, p<0.01) -de l incidence de fractures vertébrales (84 vs 124/ cent ptes années, p<0.025) -du nbre combiné de tous les évènements squelettiques morbides (216.6 vs 304.8, p<0.001) Tendance en ce qui concerne, le taux de fractures non vertébrales (sousestimation des côtes) et le recours à la radiothérapie (34 vs 42) Pas de différence en survie, en effets secondaires Paterson J Clin Oncol 1993"

20 Essai multicentrique français (CLA 102) 144 ptes, cancer du sein avec métastases osseuses lytiques traitées par CT ou HT, randomisées entre clodronate PO,1600 mg/j (73 ptes) et placebo (71 ptes), 12 mois max Délai médian d apparition d un nouvel événement osseux, significativement allongé dans groupe clodronate: 244 j vs 180 j, p=0.05 Tubiana-Hulin, Bull Cancer 2002"

21 Réduction des évènements osseux cancer du sein Pavlakis N et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005; 3: CD p = p = 0.04 p < p = Reduction in % patients with an SRE % Clodronate PO % Ibandronate IV % % Pamidronate 3 Zoledronate 4 0 Résultat de 3 études poolées : Kristesen, paterson et Tubiana-Hulin; 2. Body et al. Ann Oncol 2003;14: ; Pavlakis N et al. ; 3. Lipton et al. Cancer 2000;88: ; 4. Kohno et al. 2005;23:

22 Avis d expert sur l utilisation des BP dans les tumeurs solides Annals of Oncology, Mars 2008 L administration IV est préférable par rapport à la voie orale du fait des inconvénients de la voie orale: l La faible absorption digestive l l Les effets indésirables digestifs Le risque d une mauvaise observance La voie orale pourra cependant être envisagée lorsque les patients ne peuvent être suivis régulièrement à l hôpital Durée de traitement recommandée par voie IV= 2 ans

23 Physiopathologie des métastases osseuses : le rôle majeur du RANK Ligand Denosumab n est pas encore disponible en Europe."

24 L'hypothèse du cercle vicieux de la destruction osseuse dans le cancer métastatique" RANKL" Cellule tumorale" RANK" OPG" PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT" PDGF, BMP" TGF-β, IGF" FGF" CA+2" Ostéoclaste activé" Ostéoblastes" Adapté d'après Roodman D. N Engl J Med 2004;350:1655."

25 Propriétés pharmacologiques du Denosumab Anticorps monoclonal totalement humain isotype IgG 2 Modèle du denosumab" Haute spécificité pour le RANK Ligand Pas d'anticorps neutralisants détectés dans les essais cliniques à ce jour Ig = immunoglobuline ; TNF = facteur de nécrose tumorale ; TRAIL = ligand de la famille du TNF-α induisant l''apoptose." Bekker PJ et coll. J Bone Miner Res 2004;19: " Elliott R et coll. Osteoporos Int 2007;18:S54. Abstract P149." McClung MR et coll. N Engl J Med 2006;354: " Données internes, Amgen."

26 Mécanisme d'action du Denosumab" RANKL" Cellule tumorale" RANK" Denosumab" PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT" PDGF, BMPs" TGF-β, IGFs" FGFs" CA+2" Ostéoclaste inactivé" Ostéoblastes" L'illustration ci-dessus représente le mécanisme d'action présumé du denosumab ; ce produit est expérimental." Adapté d'après Roodman D. N Engl J Med 2004;350: 1655." Inhibition de la résorption Cette présentation contient des énoncés prévisionnels, les résultats réels pourraient varier sensiblement ; Amgen décline toute responsabilité de mise à jour. Ne pas reproduire ou diffuser.

27 Plan de l'étude de phase III Principaux critères d'inclusion" Adultes atteints d'un cancer du sein avancé et de métastases osseuses confirmées" Principaux critères d'exclusion" Administration actuelle ou antérieure de bisphosphonates intraveineux" N = 1026 Denosumab 120 mg SC et placebo IV* toutes les 4 semaines" Suppléments de calcium et de vitamine D" N = 1020 Acide zolédronique 4 mg IV* et placebo SC toutes les 4 semaines" Critère principal Critères secondaires Délai de survenue du premier SRE pendant l'étude (non-infériorité) Délai de survenue du premier SRE pendant l'étude (supériorité) Délai de survenue du premier SRE et des SRE suivants pendant l'étude (supériorité) *Dose du produit IV ajustée pour la clairance de la créatinine initiale et intervalles ultérieurs entre les doses déterminés par la créatininémie (selon les mentions légales de Zometa )" Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35): "

28 Patients: Caractéristiques initiales Caractéristiques, n (%) ou médiane Acide zolédronique (N = 1020) Denosumab (N = 1026) Femmes 1011 (99) 1018 (99) Age (ans) Indice ECOG de 0 ou (91) 955 (93) Récepteurs hormonaux positifs 726 (71) 740 (72) Temps entre la première métastase osseuse et la randomisation (mois) 2 2 SRE antérieurs 373 (37) 378 (37) Présence de métastases viscérales 525 (51) 552 (54) Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35): "

29 Délai de survenue du premier SRE pendant l'étude Proportion de patients sans SRE" 1,00" 0,75" 0,50" 0,25" HR 0,82 (IC95 % : 0,71-0,95) p < 0,001 (non-infériorité)" p = 0,01 (supériorité)*" Denosumab" Acide zolédronique" Estimation de KM du nombre médian de mois" Non atteint" 26,5" * Ajusté pour la multiplicité" 0" Patients à risque" 0" 3" 6 9" 12" 15" 18" 21" 24" 27" 30" Acide zolédronique Denosumab Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35): " Mois"

30 Délai de survenue du premier SRE et des SRE suivants pendant l'étude* (analyse d'événements multiples) Nombre cumulé moyen de SRE" 1,5" 1,0" 0,5" 0" Denosumab" Acide zolédronique" * Evénements survenus à au moins 21 jours d'intervalle" Nb total d'événements" 474" 608" Rapport de taux 0,77 (IC95 % : 0,66-0,89)" p = 0,001 " 0" 3" 6" 9" 12" 15" 18" 21" 24" 27" 30" Mois" Ajusté pour la multiplicité" Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35): "

31 Survie globale 1,00" HR = 0,95 (IC95 % : 0,81-1,11)" p = 0,49" Proportion de patients survivants" 0,75" 0,50" 0,25" Denosumab" Acide zolédronique" 0" Patients à risque" 0" 3" 6 9" 12" 15" 18" 21" 24" 27" 30" Mois" Acide zolédronique Denosumab Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35): "

32 Survie sans progression Proportion de patients sans" progression de la maladie" 1,00" 0,75" 0,50" 0,25" Denosumab" Acide zolédronique" HR = 0,99 (IC à 95 % : 0,89, 1,11)" p = 0,90" 0" 0" 3" 6" 9" 12" 15" 18" 21" 24" 27" 30" Patients à risque" Acide zolédronique Mois" Denosumab Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35): "

33 Différences entre groupes des événements indésirables avec valeur de p non ajustée < 0,05 Pyrexia Pyrexie" Douleurs Bone osseuses" pain Arthralgia Arthralgies" Anemia Anémie" Frissons" Chills Douleurs" Pain Insuffisance Renal failure rénale" Dyspepsia Dyspepsie" Fracture Lumbar de vertebral vertèbre fracture lombaire" Alanine Augmentation aminotransferase de l alanine increased lombaire" Edema Œdème" Hypercalcemia Hypercalcémie" Métastases Metastases rachidiennes" to spine Hyperpigmentation Skin hyperpigmentation cutanée" Hyperthermia Hyperthermie" Bronchospasme" Augmentation Blood urea increased de l urémie" Insuffisance Renal failure rénale acute aiguë" Mal Toothache de dents" Hypocalcemia Hypocalcémie" Différence Percent de Risk risque Difference en pourcentage" Denosumab (N=1020) n (%) 170 (16.7) (16,7)" 186 (18.2) (18,2)" 250 (24.5) (24,5)" 192 (18.8) (18,8)" 29 (2,8)" (2.8) 72 (7,1)" (7.1) 2 (0,2)" (0.2) 52 (5,1)" (5.1) 35 (3,4)" (3.4) (2,7)" 28 (2.7) (2,2)" 22 (2.2) (1,7)" 17 (1.7) (0,9)" 9 (0,7)" (0.9) 7 (0,4)" (0.7) 4 (0,2)" (0.4) 2 (0,0)" (0.2) 0 (0,1)" (0.0) 1 (5,6)" (0.1) 57 (5,5)" (5.6) 56 (5.5) " Zoledronic Acid (N=1013) n (%) 247 (24,4)" (24.4) 238 (23,5)" (23.5) 291 (28,7)" (28.7) 232 (22,9)" (22.9) 58 (5,7)" (5.7) 97 (9,6)" (9.6) 25 (2,5)" (2.5) 74 (7,3)" (7.3) 56 (5,5)" (5.5) (4,6)" 47 (4.6) (3,9)" 40 (3.9) (3,5)" 35 (3.5) (2,1)" 21 (1,9)" (2.1) 19 (1,5)" (1.9) 15 (1,0)" (1.5) 10 (0,8)" (1.0) 8 (0,7)" (0.8) 7 (3,7)" (0.7) 37 (3,4)" (3.7) 34 (3.4) " En faveur du Denosumab" Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35): " En faveur de l acide zolédronique"

34 Evénements indésirables Evénement, n (%) Acide zolédronique (N = 1013) Denosumab (N = 1020) EI infectieux 494 (48,8) 473 (46,4) EI infectieux graves 83 (8,2) 71 (7,0) Réactions de phase aiguë (3 premiers jours) EI évocateurs d'une toxicité rénale potentielle* 277 (27,3) 106 (10,4) 86 (8,5) 50 (4,9) Insuffisance rénale 25 (2,5) 2 (0,2) Insuffisance rénale aiguë 7 (0,7) 1 (< 0,1) Taux cumulé d'onm 14 (1,4) 20 (2,0) Année 1 5 (0,5) 8 (0,8) Année 2 12 (1,2) 19 (1,9) Nouveau cancer primitif 5 (0,5) 5 (0,5) *Inclut les événements suivants : augmentation de la créatininémie, hypercréatininémie, oligurie, atteinte de la fonction rénale, protéinurie, insuffisance rénale, diminution de la diurèse, diminution de la clairance rénale de la créatinine, insuffisance rénale aiguë, anomalies des tests de la fonction rénale, anurie, augmentation de l'urémie, insuffisance rénale chronique" Aucun anticorps neutralisant anti-denosumab n'a été détecté" Stopeck A, et coll. J Clin Oncol 2010;28(35): " p = 0,39"

35 Toxicité des bisphosphonates ostéonécrose maxillaire Rare, 2% Favorisé par Soins dentaires ++ Corticothérapie Exposition Voie IV > voie orale Traitement: PREVENTION Bilan dentaire Soins hors bisphosphonates Si ostéonécrose: décision au cas par cas

36 Toxicité des bisphosphonates IV toxicité rénale Dépend Terrain Hydratation Respect dose / durée perfusion ++ Traitement: PREVENTION Surveiller la fonction rénale sous BP IV Adapter le dosage et/ou la dose pour les BP IV

37 Les biphosphonates dans les cancers du sein Une activité anti-ostéoclastique au service de la prévention de la perte osseuse induite par l hormonothérapie adjuvante Etudes jumelles Z-FAST et ZO-FEST

38 Chimiothérapie Étude ZO-FAST Schéma de l étude Critères d inclusion" Cancer du sein précoce RE+/RP+" Postménopause" T-score > -2" Stratification" CT adjuvante" T-score" Ménopause avérée versus récente" R A N D O M I S A T I O N IMMÉDIAT Létrozole 2,5 mg/j Acide zolédronique 4 mg i.v. tous les 6 mois RETARDÉ Létrozole 2,5 mg/j Ajout de l acide zolédronique si : T-score de densité osseuse < -2 ou fractures cliniques ou asymptomatiques à 36 mois 5 ans patientes dans 128 centres en Asie, Amérique du Sud, Égypte et Europe SABCS D après Eidtmann H. et al., abstract 44 actualisé

39 Chimiothérapie Étude ZO-FAST Objectif principal Modification moyenne de la densité osseuse depuis l inclusion Modification de la densité osseuse (%) ,39-4,9 Rachis lombaire p < 0,0001 1,89-3,52 Hanche p < 0,0001 Immédiat Retardé Pourcentage moyen de modification de la densité osseuse entre l inclusion et le 36 e mois SABCS D après Eidtmann H. et al., abstract 44 actualisé

40 ZO-FAST Différence de variation de DMO entre les groupes d emblée et différé à 12, 24 et 36 mois

41 Hormonothérapie Z-FAST : 602 ptes RH+,traitées par letrozole adjuvant 5 ans et randomisées entre zolédronate immédiat ou retardé. Modification de la densité minérale osseuse à 36 mois Rachis lombaire Hanche Pourcentage de variation de la densité minérale osseuse p<.0001 p p< Mois Groupe Immédiat Groupe retardé Taux de fracture NS D après Brufsky A. et al, SABCS 2007, abstract 27

42 Z-FAST :602 ptes RH+,traitées par letrozole adjuvant 5 ans et randomisées entre zolédronate immédiat ou retardé Pourcentage modification NTX sérique pourcentage moyen modification 50 Zolédronate immédiat Zolédronate retardé p = 0,0031* Mois * P correspondant aux comparaisons de l NTERGROUP à 36 mois SABCS 2007 D après Brufsky A, Abstr 27

43 ABCSG-12 Résultats des 4 groupes de traitement à 0,36 et 60 mois (%) Zolédronate Inclusion Inclusion ,5 % - Tamoxifène Anastrozole Tamoxifène Anastrozole NS 1 % Zolédronate 5,2 % p = 0,04-0,1 % 3,1 % Inclusion Inclusion NS NS % NS - 7,8 % p = 0, p < 0, ,6 % p < 0,0001 SABCS D après Gnant M et al., abstract 26 actualisé.

44 L effet du Denosumab sur la densité minérale du rachis lombaire n est pas influencé par la durée du traitement adjuvant par l inhibiteur de l aromatase dans l étude de phase III vs placebo Pourcentege changement (+ IC 95 ) / l état basal de la densité minérale du rachis lombaire < 6 mois I.A > 6 mois I.A Placebo (n = 42) denosumab (n = 47) Placebo (n = 79) denosumab (n = 76) ,7 % 5,5 % 4 différence différence 3 à 12 mois à 12 mois 2 1 7,6 % différence 8,2 % différence à 12 mois 0 à 12 mois Mois 24 *p < 0,05 versus placebo; **p < 0,0001 versus placebo SABCS 2007 D après Ellis G, Abstr 47

45 Effet du denosumab sur la densité minérale du rachis lombaire à 24 mois Patients (%) % 80 % Pourcentage changement par rapport à l état basal Gain (> 5 %) Gainmodéré (> 3% to 6 %) Gain Minimal (> 3% to 6 %) 0 Placebo (n = 122) Denosumab (n = 123) Perte (< 0 %) SABCS 2007 D après Ellis G, Abstr 47

46 Clodronate Intérêt en phase adjuvante en prévention de métastases osseuses?

47 Essai de Diel (N Engl J Med 1998: ) 302 ptes ( ), cancer du sein avec présence de micrométastases médullaires, randomisées entre clodronate 1600 mg/j pendant deux ans (157 ptes) ou contrôle (145 ptes) Suivi médian: 36 mois Toutes les ptes traitées selon chirurgie standard, hormonothérapie ou chimiothérapie adjuvante habituelle

48 Essai de Diel. Résultats (N Engl J Med 1998: ) Métastases à distance détectées chez 21 ptes dans le bras clodronate vs 42 ptes dans le bras contrôle (p<0.001) Diminution significative de l incidence à la fois des métastases osseuses et viscérales (p=0.003 pour les deux) Le nombre moyen de métastases osseuses dans le bras clodronate était environ la moitié de celui du bras placebo

49 Essai de Diel. Conclusions (N Engl J Med 1998: ) Le clodronate réduit l incidence et le nombre de nouvelles métastases osseuses et viscérales chez les patientes avec un cancer du sein à haut risque de faire des métastases à distance

50 Essai finlandais (Saarto J Clin Oncol 2001: 19:10-17) - Entre 1990 et 1993, 299 ptes cancer du sein N+ randomisées entre clodronate 1600 mg x 3 ans (n=149) et contrôle (n=150) - Toutes les ptes préménopausées traitées par 6 cycles CMF, postménopausées par anti-oestrogènes (tamoxifène ou torémifène) pendant 3 ans - Follow-up: 5 ans pour toutes les ptes

51 Essai finlandais. Résultats Saarto J Clin Oncol 2001: 19:10-17 Détection équivalente de métastases osseuses dans les deux groupes: -clodronate: 29 ptes (21%), -contrôle: 24 ptes (17%), p=0.27 Plus de récidives non osseuses dans le bras clodronate: 60 ptes (43%) vs 36 ptes (25%), p= Survie globale et sans récidive significativement inférieure dans le bras clodronate

52 Essai finlandais. Conclusions Saarto J Clin Oncol 2001: 19:10-17 Un traitement adjuvant par clodronate ne prévient pas le développement de métastases osseuses dans les cancers du sein avec envahissement ganglionnaire Il semble avoir un effet négatif sur la survie sans récidive en augmentant le développement des métastases non squelettiques

53 Essai de Powles J Clin Oncol 2002, 20: Essai multicentrique, double aveugle, 1069 ptes avec cancer du sein opérable ( ), traitées par chirurgie,rt, CT et Tam comme requis Randomisation entre clodronate 1600 mg/j et placebo pour 2 ans débutant dans les 6 mois suivant le TTT local Suivi médian: 2007 j

54 Essai de Powles. Résultats J Clin Oncol 2002, 20: Réduction non significative de la survenue de métastases osseuses (clodronate, n=63; placebo, n=80, p=0.127) durant la durée totale de suivi Mais réduction significative de la survenue de métastases osseuses durant le temps de traitement (clodronate, n=12; placebo, n=28, p=0.016) Survenue similaire de métastases non osseuses (clodronate, n=112; placebo, n=128, p= 0.257) Réduction significative de la mortalité dans le bras clodronate

55 Les biphosphonates dans les cancers du sein Zolédronate en adjuvant dans la prévention des rechutes du cancer du sein: un effet anti-tumoral étayé cliniquement par l étude autrichienne ABCSG-12

56 Contexte Effet antitumoral des Biphosphonates en traitement adjuvant" Les Biphosphonates bloquent la stimulation ostéoclastique et auraient de plus des propriétés antiangiogéniques et antitumorales " Inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses et induction de l apoptose" Inhibition de l adhésion des cellules cancéreuses aux protéines de la matrice extracellulaire " Inhibition de la migration et de l invasion des cellules cancéreuses " Inhibition de l angiogenèse" Sur des lignées cellulaires implantées sur des souris, effet antitumoral direct de l injection de zolédronate en association séquentielle avec la chimiothérapie (doxorubicine suivie, après 24 heures, de zolédronate) " Le zolédronate prévient la perte osseuse induite par la castration, accentuée dans le bras avec inhibiteur de l aromatase (IA) dans l essai adjuvant ABCSG-12. Après 5 ans de suivi, la densitométrie osseuse s est même accrue sous zolédronate " D après Winter MC, Holen I, Coleman RE et al., Cancer Treat Rev 2008;34: ; Ottewell PD, Monkkonen H, Jones M et al., J Natl Cancer Inst 2008;100: ; Gnant M, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al., Lancet Oncol 2008;9:840-9

57 Schéma Étude ABCSG-12 randomisée à quatre bras (1)" Inclusion de 1999 à 2006" patientes non ménopausées avec cancer du sein RE+ et/ou RP+" Stades I et II, statut ganglionnaire positif et moins de 10 ganglions" Pas de chimiothérapie adjuvante (chimiothérapie néo-adjuvante acceptée)" Durée du traitement de 3 ans, suivi médian de 60 mois" Tamoxifène 20 mg/j Chirurgie (+ radiothérapie [RT]) Goséréline 3,6 mg tous les 28 jours Randomisation 1 : 1 : 1 : 1 Tamoxifène 20 mg/j + acide zolédronique 4 mg tous les 6 mois Anastrozole 1 mg/j Anastrozole 1 mg/j + acide zolédronique 4 mg tous les 6 mois ASCO D après Gnant M et al., abstract LBA4 actualisé

58 Résultats Étude ABCSG-12 randomisée à quatre bras (2) L acide zolédronique (ZOL) améliore significativement la survie sans maladie par rapport à l hormonothérapie seule" Survie sans maladie (%) p = 0,011 ZOL Sans ZOL Nombre d événements 83/899 HR (IC 95 ) versus sans ZOL 54/904 0,643 (0,46-0,91) Patientes à risque (n) Sans ZOL (n = 904) ZOL (n = 899) Sans ZOL ZOL Délai depuis la randomisation (mois) Décès sans récidive tumorale Cancer secondaire Cancer du sein controlatéral Récidive à distance Récidive locorégionale ASCO D après Gnant M et al., abstract LBA4 actualisé

59 ZO-FAST Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trials Critère primaire : DMO à 12 mois" Critères secondaires: DFS; incidence des fractures à 3 ans; survie globale; tolérance" patientes* cancer du sein stade précoce Ménopausées RE + /RP + T-score 2 Stratification : CT adjuvante T score Ancienneté de la ménopause R Létrozole Acide zolédronique 4 mg/6mois Létrozole D emblée Retardée Acide zolédronique différé si : T-score DMO < 2 OU Fracture clinique ou asymptomatique à 36 mois 5 ans *1 065 pts de 128 centres en Asie-Pacifique, Amérique du Sud et centrale, Egypte et Europe DMO = Densité minérale osseuse; RE = Récepteurs aux oestrogènes; RP = Récepteurs à la progestérone; R = Randomisation.

60 Chimiothérapie Étude ZO-FAST 100 Kaplan-Meier : survie sans maladie par bras Ensemble des patientes randomisées Survie sans maladie (%) Immédiat Retardé L acide zolédronique immédiat diminue significativement le risque d événements HR = 0,588 ; IC 95 : 0,361-0,959 p = 0, Mois depuis le début de l étude SABCS D après Eidtmann H. et al., abstract 44 actualisé

61 Chimiothérapie Étude ZO-FAST Sites de récidive de la maladie au mois 36 Immédiat (n = 532) Nombre de patientes (%)" Retardé (n = 532) Nombre de patientes (%)" Locale" 2 (0,4)" 10 (1,9)" À distance *" 20 (3,8)" 30 (5,6)" Os" 9 (1,7)" 17 (3,2)" Cerveau" 4 (0,8)" 3 (0,6)" Ganglion" 5 (0,9)" 3 (0,6)" Foie" 5 (0,9)" 3 (0,6)" Poumon" 4 (0,8)" 6 (1,1)" Peau" 0" 7 (1,3)" Autre" 7 (1,3)" 12 (2,3)" * Plusieurs sites possibles 61 - Titre de la présentation - nom du département émetteur et/ ou rédacteur - 00/00/2005" SABCS D après Eidtmann H. et al., abstract 44 actualisé

62 ZO-FAST (36 mo) : Recurrences at the Breast (Eidtmann, Abs# 44) 50 No of Patients (%) Local Distant Lymph Node Upfront Delayed (n=532) (n=532)

63 Les biphosphonates dans les cancers du sein Zolédronate: efficacité sur la réduction du volume tumoral en association avec la chimiothérapie néoadjuvante (un effet anti-tumoral synergique en association à la chimiothérapie néoadjuvante) Etude néo-azure

64 AZURE néo-adjuvant Critère primaire : taille de la tumeur résiduelle (RITS) L acide zolédronique permet de diminuer significativement la tumeur de 14,1 mm vs CT seule Winter M, SABCS 2008, Poster RITS : taille de la tumeur invasive résiduelle

65 AZURE néo-adjuvant Critères secondaires : réponse pathologique complète pcr Le nombre de pcr obtenu dans le groupe CT + Z est significativement supérieur à celui obtenu avec CT seul La proportion de patientes ayant eu une mastectomie était inférieure dans le groupe CT+Z comparativement au groupe CT seul (65,3 % vs 77,9 %) Winter M, SABCS 2008, Poster 5105.

66 AZURE néo-adjuvant Conclusion Dans le bras CT néo-adjuvante + Zometa : Diminution significativement plus importante de la taille tumorale résiduelle Amélioration significative de la réponse pathologique Nombre de mastectomie moins important Ces données suggèrent un possible effet anti-tumoral direct de l acide zolédronique en combinaison à une CT néo-adjuvante

67 Conclusions - Le concept d un effet anti-tumoral de l acide zolédronique, montré en préclinique, est étayé par des résultats cliniques en situation adjuvante et néoadjuvante - Données à confirmer dans les études de phase III AZURE

68 Adjuvant Treatment With Zoledronic Acid in Stage II/III Breast Cancer. The AZURE Trial (BIG 01/04) Coleman RE, Thorpe H, Cameron D, Dodwell D, Burkinshaw R, Keane M, Gil M, Houston SJ, Grieve RJ, Barrett-Lee PJ, Ritchie D, Davies C & Bell R. on behalf of the AZURE Investigators. Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer. Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer. Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer.

69 AZURE: Study Design Accrual September February 2006" " 3,360 " Breast Cancer Patients Stage II/III " Countries Centres Patients UK Eire Australia Spain Portugal 1 32 Thailand 2 25 Taiwan 2 13 R" Standard therapy" Standard therapy +" Zoledronic acid 4 mg" 6 doses 8 doses 5 doses" Q3-4 weeks Q 3 months Q 6 months" Months " "" Zoledronic acid treatment duration 5 years"

70 Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) 17 confirmed cases of ONJ (1.16%, 95% CI 0.60%,1.71%) 3 during Zoledronic acid for metasta)c bone disease 9 possible cases of ONJ (0.56%, 95% CI 0.20%,0.93%) 4 do not conform to defini)on of ONJ l 1 afer disease recurrence 5 awai)ng further informa)on ZOLEDRONIC ACID ARM: N= 1665 % ONJ OCCURRENCE 1.5 No. at risk: Time Years

71 AZURE: Disease (DFS) and Invasive Disease Free Survival (IDFS) 100" " %" " 80" DFS" %" 100" 80" IDFS" 60" Zoledronic acid: N= 1681" Control: N= 1678" 60" Zoledronic acid N= 1681" Control N= 1678" 40" Adjusted HR = 0.98" 95% CI [0.85,1.13] p=0.79" 40" Adjusted HR = 0.98" 95% CI [0.85,1.12] p=0.73" 20" No. at risk:" ZOL:" 1681"1591" 1465" 1354" 1243" 580" 83" CONT:" 1678"1583" 1445" 1344" 1252" 561" 71" 0" 0" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" TIME (YEARS)" 20" No. at risk:" ZOL:" 1681"1578" 1443" 1337" 1224" 570" 82" CONT:" 1678"1574" 1426" 1316" 1221" 544" 68" 0" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" TIME (YEARS)"

72 AZURE Results: First IDFS Events Type of Event Control Group Zoledronic Acid Group Loco-regional Recurrence 66 (16.4%) 66 (16.3%) Distant Recurence 265 (65.8%) 266 (65.8%) *Bone (% of distant recurrence) 122 (46%) 108 (41%) Death, first event 27 (6.7%) 26 (6.4%) Ipsilateral Breast 20 (5.0%) 28 (6.9%) Contralateral Breast 14 (3.5%) 12 (3.0%) New Primary 30 (7.4%) 23 (5.7%) Total control group patients (8.7%) received a bisphosphonate before DFS ev

73 DFS Comparison Between AZURE and ABCSG XII Typical Odds Ratio" AZURE High oestrogen ER+ " " Premenopausal" environment" Low oestrogen " ABCSG XII" environment" Odds Reduction (+/- S.D)" " N = 1219 " 226 Events" N = 1803" 183 events" Total: -11% +/- 10%" Z = -1.09; P =.27" " χ " (heterogeneity) = 5.77; P =.02"

74 Distribution of DFS events by Menopausal Status N=1127" N=1131" N=551" N=550" Total" Events" " 228 (20.2%) 261 (23.1%) 147 (26.1) 116 (21.1%)" Effects independent of ER" Not menopausal = premenopausal, perimenopausal, unknown age < 60" Menopausal = > 5 years since menopause or age > 60"

75 AZURE: Overall Survival % Surviving" 100" 80" 60" Zoledronic acid N= 1681" Control N= 1678" 40" Adjusted HR = 0.85" 95% CI [0.72,1.01] p=0.07" 243 vs 276 deaths" 20" No. at risk:" ZOL:" 1681" 1633" 1560" 1468" 1380" 656" 100" CTRL:" 1678" 1632" 1551" 1473" 1364" 623" 86" 0" 0" TIME (YEARS)" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7"

76 AZURE: Overall Survival by Menopausal Status % Surviving" 100" Pre, peri and unknown" menopausal status" >5 years post-menopausal" or age > 60" 80" 80" 60" Zoledronic acid N= 1131" Control N= 1127" 60" Zoledronic acid N= 550" Control N= 551" 40" Adjusted HR = 1.01" 95% CI [0.81,1.26] p=0.93" 157 vs 156 deaths" 20" No. at risk:" ZOL:" CONT:" 0" 0" 1131" 1101" 1051" 993" 932" 454" 70" 1127" 1096" 1049" 1007" 940" 432" 58" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" TIME (YEARS)" 40" 20" Adjusted HR = 0.71" 95% CI [0.54,0.94] p=0.017" 86 vs 120 deaths" No. at risk:" ZOL:" 550" 532" 509" 475" 448" 202" 30" CONT:" 551" 536" 502" 466" 424" 191" 28" 0" 0" Effects independent of ER" 1" 2" 3" 4" 5" 6" 7" TIME (YEARS)"

77 Bisphosphonates" SABCS 2011"

78 ABCSG-12 : données actualisées de DFS" 100" 90" 80" 70" 60" 50" 40" 30" 20" 10" 0" Patients à risque! No ZOL" ZOL" évènements HR (IC 95%) ZOL 98 0,72 sans ZOL 132 (0,56 0,94) p 0,014 0" 12" 24" 36" 48" 60" 72" 84" 96" 903" 900" 858" 862" Temps depuis randomisation (mois)" 833" 841" 807" 822" 758" 788" 653" 674" 521" 544" 405" 419" ZOL" sans ZOL" 191" 208" M. Gnant et al., SABCS Abstract S1-2"

79 ABCSG-12 : données actualisées de SG" 100" 90" 80" 70" 60" 50" 40" 30" 20" 10" 0" sans ZOL ZOL" sans ZOL" Age 40 évènements 14/213 ZOL 13/200 HR (IC 95%) 0,99 (0,47 2,12) 0" 12" 24" 36" 48" 60" 72" 84" 96" Temps depuis randomisation (mois)" p 0, " 90" 80" 70" 60" 50" 40" 30" 20" 10" 0" Sans ZOL ZOL" sans ZOL" Age > 40 évènements 35/690 ZOL 20/700 HR (IC 95%) 0,57 (0,33 0,99) 0" 12" 24" 36" 48" 60" 72" 84" 96" Temps depuis randomisation (mois)" p 0,042 en faveur de l effet anticancéreux de l acide zolédronique" en cas de blocage œstrogènique complet" M. Gnant et al., SABCS Abstract S1-2"

80 ZO-FAST : immédiat versus à distance" " l Objectif principal : DMO à 12 mois"l Objectif secondaire : S 6" 4" 2" 0" -2" -4" -6" 360" ZOL immédiat" ZOL à distance" 369" 339" 313" 290" 343" p < 0,0001 pour chacun" 5.9%" 8.2%" 8.8%" 9.2%" 311" 294" 264" 12 mois" 24 mois" 36 mois" 48 mois" 60 mois" ménopause récente (n = 177)" ménopause installée (n = 888)" 0,34" 264" 0.1" 1" 1.0" en faveur de l acide zolédronique immédiat" SSR" 0,71" risque augmentée" 0,0942" 0,0998" 100" 90" 80" 70" 60" 50" 40" 30" 20" 10" 0" HR = 0,66 p = 0,0375" ZOL immédiat" "42 évènements" ZOL à distance" "62 évènements" 0" 6" 12"18"24" 30"36"42"48"54"60"66" mois" pour les femmes > 60 ans et ménopausées depuis > 5 ans :" HR = 0,63 (IC 95% 0,39-1,01)" De Boer et al., SABCS Abstract S1-3"

81 NSABP B-34 : pour enfoncer le clou " placebo n= % de RH+, 75 % de pn0" Clodronate (1600 mg / j) n=1662 Durée du traitement hormonal : 5 ans clodronate pendant 3 ans" l Objectif principal : DFS" l Suivi médian : 101 mois" l Objectifs secondaires : SG, méta os" l Nombre d évènements : 598 " l 1 ostéonécrose de la mâchoire" AHG. Paterson et al., SABCS Abstract S2-3"

82 NSABP B-34 : pour enfoncer le clou " 100" 80" 60" 40" 20" 0" l Survie sans maladie" HR = 0,91 p = 0,27" " N" placebo" 1656" Clodronate" 1655" évènements" 312" 286" 0" 2" 4" 6" 8" l SSM selon les variables stratifiées " ER positive" ER négative" 4 N+" 1-3 N +" pn-" > 50 ans" < 50 ans" HR = 0,91" en faveur du Clodronate" 0.2" 0.4" 0.6" 0.8" 1.0" 1.2" HR" l ISR (avec méta os ou sans méta os)" ER positive" ER négative" 4 N+" 1-3 N +" pn-" > 50 ans" < 50 ans" " HR = 0.8" en faveur du Clodronate" 0.2" 0.4" 0.6" 0.8" 1.0" 1.2" HR" Données supplémentaires en faveur de l effet anticancéreux" des bisphosphonates en cas de blocage œstrogènique complet" AHG. Paterson et al., SABCS Abstract S2-3"

83 Biphosphonates dans les cancers du sein. Conclusions Acide zolédronique est le BP de référence Réduction significative des SREs Prévention et traitement des ostéopénies induites par les hormonothérapies Rôle anti-tumoral possible des BP en cas de blocage oestrogénique complet Risque d ONJ de 1-2%, surveillance fonction rénale Meilleure efficacité actuellement démontrée du denosumab pour retarder les SREs