Traitements intra-artériels des métastases hépatiques des CCR (TIAH)

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1 Traitements intra-artériels des métastases hépatiques des CCR (TIAH) M Deslandres, JARCD 5 8/04/2016

2 TIAH RATIONNEL 1 CCR méta hép dans 30 à 60 % (synchrones 25%) Seules 10 à 15 % opérables d emblée Dans 20 % des cas, méta opérables après chimio d induction Risque de récidive hépatique 75% malgré chir et chimio préop, SSR à 3 ans < 35% Intensification des traitements locaux pour améliorer la résécabilité et le contrôle des MH 2

3 TIAH RATIONNEL 2 Vascularisation des MH par voie artérielle (90%) Foie sain vascularisé à 60% par veine porte Concentration locale plus importante/iv Augmentation de la biodisponibilité Concentration systémique moindre Exposition préférentielle des MH au traitement Tout en épargnant le foie sain Diminution de la toxicité 3

4 TIAH CHIMIOTHÉRAPIE INTRA- ARTÉRIELLE HÉPATIQUE (CIAH) 4

5 TIAH CHIMIOTHÉRAPIE INTRA- ARTÉRIELLE HÉPATIQUE (CIAH) CHIMIO-EMBOLISATION TRANS ARTERIELLE (TACE) 5

6 TIAH CHIMIOTHÉRAPIE INTRA- ARTÉRIELLE HÉPATIQUE (CIAH) CHIMIO-EMBOLISATION TRANS ARTERIELLE (TACE) RADIO-EMBOLISATION HÉPATIQUE (RE) 6

7 CIAH 7

8 CIAH Du FUDR en à l oxaliplatine depuis

9 CIAH CCR méta 9

10 CIAH CCR méta 10

11 CIAH CCR méta OXALIPLATINE Phase II L1 ou L2 M. Ducreux et al JCO

12 CIAH CCR méta OXALIPLATINE Phase II L2 44 patients prétraités (Folfox ou Folfiri ou les 2 pour 64% des patients) Oxali IA + LV5FU2 IV RO = 55% mssp 7 mois mssph 11,5 mois msg 16 mois V. Boige et al Ann Surg Oncol

13 CIAH CCR méta RÉSECTIONS SECONDAIRES 87 pts MH CCR non résécables Oxali IA+ LV5FU2 IV 23 pts opérés 10/23 hépatectomies majeures Complications 8 pts (35%) Générales (pulm, urinaire) 4 Saignement intra abdo 2 Fuite biliaire 1 Sténose biliaire 1 Insuff hépatique 0 Pas de réintervention Pas de décès postop Dans le groupe opéré: SSR 2 ans = 10% msg* = 41, 9 mois D. Goéré et al Ann Surg Oncol 2010 * À partir de la chir hépatique 13

14 CIAH CCR méta RÉSECTIONS SECONDAIRES ou m SG= 50,8 mois pts naïfs m SG =35 mois pts pré-traités N.Kemeny et al JCO

15 CIAH CCR méta UTILISATION DES AC: ESSAI CHOICE D Malka JFHOD

16 CIAH CCR méta UTILISATION DES AC: ESSAI OPTILIV 07 CONTRÔLE OPTIMAL DES MH PAR PERFUSIONS IV DE CETUXIMAB ASSOCIEE A PERFUSION IAH OXALI IA + IRINOTECAN IA + 5FU IA PHASE II L2 MULTICENTRIQUE 64 PTS TR 40% RESECTIONS SECONDAIRES 29,7% (19/64) TOLERANCE: Douleurs abdo 26,2% Fatigue 18% Diarrhée 16,4 % Neutropénies 40% m SSP 9,3 mois m SG 25,5 mois Pts opérés Ro-R1 msg 35 mois avec 37,4 % en vie à 4 ans F.Levi et al Ann Oncol

17 CIAH CCR adjuvant META-ANALYSE DE COCHRANE 2009 (N= 7) Nelson R Cochrane Database Syst Rev

18 CIAH CCR adjuvant DFS à 3 ans Survie globale 3 ans 5 ans HAI group 75% 54% IV group 62% 52% 18

19 ESSAI EN COURS: PACHA Phase II randomisée D. Malka, D. Goéré CIAH CCR adjuvant OUVERT AU CHU 19

20 CIAH synthèse études de faible effectif, peu de comparaison IA/IV, peu avec chimio «moderne»: nécessité d essais prospectifs Toxicité non négligeable (40% neutropénie, 30 à 40 % douleurs abdominales..): MAIS taux de réponse important +++: indications à mieux définir Résection secondaire Traitement de «clôture» chez pts restant inopérables pour prolonger le contrôle tumoral Traitement de rattrapage chez pts sélectionnés, progressant sous chimio IV ou en réponse insuffisante (essai Sultan en cours) En adjuvant???pour pts haut risque de récidive hépatique 20

21 TACE 21

22 TACE Doxorubicine Mitomycine C Irinotécan NEW! Action cytotoxique sur la lésion Gel foam (gelatine résorbable) Lipiodol (agent de contraste huileux) Drug eluding Beads (DEB) Microparticules biocompatibles non résorbables calibrées Obstruction des vaisseaux capillaires tumoraux (phénomène ischémique) 22

23 TACE Irinotécan NEW! Drug eluding Beads (DEB) Microparticules biocompatibles non résorbables calibrées Procédure: hyperhydratation, IPP, antiémétiques, ATB Sphères de 100 à 300 μm de chargées avec de l irinotécan (100 à 200 Traitement antalgique mg/injection) prophylactique (PCA morphine) Artériographie sous AG via l artère fémorale pour positionner le KT le + sélectivement possible 23 DEBIRI

24 TACE Irinotécan NEW! Drug eluding Beads (DEB) Microparticules biocompatibles non résorbables calibrées Contre-indications: Thrombose porte, dilat VBIH globale ou segmentaire Anastomose ou fistule bilio-dig Cirrhose sévère AEG Méta extra-hépatique Effets secondaires Syndrome post embolique (fièvre, N-V, douleurs) 42% Syndrome de lyse tumorale (perturbations hépatiques, ins rénale) 24

25 TACE Efficacité stades avancés MHCCR L2-L3 55 pts DEBIRI TR à 3 mois 65% Dt 12% RC (7 pts) < 6 lésions 3 cm L2 2 Debiri SSP 11 mois SSPH 15 mois SG 19 mois R Martin et al Ann Surg Oncol

26 TACE Efficacité stades avancés G. Fiorentini AntiCancer Res

27 TACE Efficacité stades avancés G. Fiorentini AntiCancer Res

28 TACE Efficacité Phase II randomisée multicentrique MHCCR Synchrone 50% Naïfs CT N=70 R FOLFOX+/- BEVA + DEBIRI FOLFOX+/- BEVA Obj I= TR TR 2 mois 4 mois 6 mois DEBIRI 78% 95% 76% contrôle 54% 70% 60% p PFS 15 mois vs 12 mois p=0.18 Liver PFS 17 mois vs 12 mois p=0,05 meilleur TR global downsizing 35% vs 6% p=0,05 R Martin et al Cancer

29 TACE Tolérance Phase II randomisée multicentrique MHCCR Synchrone 50% Naïfs CT N=70 R FOLFOX+/- BEVA + DEBIRI FOLFOX+/- BEVA R Martin et al Cancer

30 TACE Tolérance Evaluation sur 109 pts, multiples indications syndrome post-embolique (nausées, vomissements, douleurs, fièvre) Asthénie prolongée Anomalies du bilan hépatique (grade II) Facteurs prédictifs de toxicité: > 3 Debiri > 100 mg d irinotécan /traitement Bilirubine > 2 μg/dl et foie envahi > 50 % R Martin et al Cardiovasc Intervent Radiol

31 TACE Essai en cours FFCD 1201 Phase II multicentrique non randomisée J TaÏeb MHCCR Synchrones Non résécables Naïfs CT sauf adjuvant R FOLFOX+ DEBIRI FOLFOX+/- BEVA OUVERT AU CHU Objectif Primaire SSP à 9 mois 31

32 TACE synthèse TR intéressants: 65% chez patients prétraités Technique peu lourde (pas de KT IA, pas de radioactivité) Toxicité gérable, maintien d une bonne qualité de vie Place dans la stratégie thérapeutique à définir Place des biothérapies? Meilleur association de CT? 32

33 RE 33

34 RE μsphères chargées avec de l Yttrium (Y90) 20 à 40 μm Rayonnement β fortement énergétique (2200kev) ½ vie 64,2 H Distance d irradiation 2,5 mm Radiothérapie in situ des MH 34

35 RE 15 à 40 millions de microspheres Ø 32 microns couverture tumorale homogène pas d ischémie hépatique Efficacité radiobiologique optimale flux sanguin dépendant et quantité adéquate de microsphères: distribution homogène dans l ensemble des zones tumorales à traiter 35

36 RE Recommandations for radioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere brachytherapy Kennedy A et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007 patient en bon EG Pas d irradiation antr hépatique Lésions hép irrésécables envahissant moins de 50-60% du parenchyme hépatique Fonction hépatique correcte (bili T < 2 mg/dl, alb > 30 g/l, absence d ascite) Procédure: Artériographie hépatique Scintigraphie après injection intra-artérielle de macro-agrégats d albumine (MAA) marqués au technétium 99 TDM ou IRM Microcathéter placé dans l artère hépatique, administration de microsphères sous contrôle radiologique 1 à 2 semaines après la scinti au MAA 36

37 RE Phase de préparation Artériographie hépatique: cartographie vasculaire Hépatique Scintigraphie après injection intra-artérielle de macro-agrégats d albumine (MAA) marqués au technétium 99: mesure du shunt hépato-pulmonaire et autres shunts TDM ou IRM: dosimétrie Phase de traitement R.Murthy et al: RadioGraphics 2005; 25:41-55 Microcathéter placé dans l artère hépatique, administration de microsphères sous contrôle radiologique 1 à 2 semaines après la scinti au MAA 37

38 RE efficacité RE seule, MHCCR réfractaires > 3 lignes Phase II 50 pts OMS 0 70 % OMS 1 30 % Prétraités par CT(76% > 4 lignes) TR (CR +PR) 24% 24 % de SD et 44% de PD msg 12,6 mois Taux de survie à 1 an de 50,4%, à 2 ans de 19,6 % M Cosimelli et al Br J Cancer

39 RE efficacité MHCCR réfractaires Auteur n Traitement ORR TTP/ PFS Survie Hendlisz 44 SIR-Spheres + 5FU 10% 5.5 /4.5 mo 10.0 mo 5FU > salvage with 0% 2.1 mo 7.3 mo SIR-Spheres at PD P=0.001 Seidensticker 29 SIR-Spheres 41% 5.5 mo 8.3 mo 29 supportive care (BSC) nr 2.1 mo 3.5 mo (matched-pairs) Bester 224 SIR-Spheres nr nr 11.9 mo 29 conventional Tx/BSC nr nr 6.6 mo (comparative cohort) Hendlisz et al. J Clin Oncol 2010;28: Seidensticker et al. Cardiovasc Interv Radiol 2011; epub. Bester et al. J Vasc Interv Radiol 2012;23: HR 0.38 /0.51; P=0.003 /0.03 HR 0.26; P<0.001 HR 0.50; P=

40 RE efficacité RE seule + 5FU vs 5FU N=44 Obj I: TTLP A Hendlisz J Clin Oncol

41 RE efficacité RE seule + 5FU vs 5FU A Hendlisz J Clin Oncol

42 RE efficacité RE + 5FU vs 5FU en L1 N=21 G Van Hazel et al J Surg Oncol

43 RE efficacité RE+ 5FU vs 5FU en L1 G Van Hazel et al J Surg Oncol

44 RE efficacité RE + HAI FUDR vs HAI FUDR en L1 N=74 B Gray et al Ann Oncol

45 RE efficacité RE + HAI FUDR vs HAI FUDR en L1 TTLP: 9.7 vs 15.9 m p=0,001 B Gray et al Ann Oncol 2001 RR(PR+CR): 17.6 vs P=0,01 45

46 RE efficacité RE + FOLFOX+/- beva vs FOLFOX +/- beva en L1 SIRFLOX study MHCCR Chimio naïfs N=530 R FOLFOX BEVA Oxali 85 mg/m2 FOLFOX + RE cycle 1 (Oxali 60 mg/m2) cycle 2 et 3 FOLFOX (oxali 60) cycle 4 FOLFOX (oxali 85) + BEVA Obj I :PFS Obj II :PFS Liver, RR Liver, RR global, resection rate liver, OS, Qol, toxicity G Van Hazel et al J Clin Oncol

47 Tumor Response Rate Hepatic Resection Rate RE efficacité RE + FOLFOX+/- beva vs FOLFOX +/- beva en L1 SIRFLOX study ORR at Any Site ORR in the Liver Hepatic Resection CR + PR: 68.1% 76.4% p= % 78.7% p=0.042 PR: PR: PR: PR: CR: CR: CR: CR: p= % 14.2% p=0.857 FOLFOX (n = 263) FOLFOX + SIRT (n = 267) CR: Complete Response; FOLFOX FOLFOX + SIRT (n = 263) (n = 267) PR: Partial Response. FOLFOX (n = 263) FOLFOX + SIRT (n = 267) G Van Hazel et al J Clin Oncol

48 RE efficacité RE + FOLFOX+/- beva vs FOLFOX +/- beva en L1 SIRFLOX study PFS tous sites PFS hépatique G Van Hazel et al J Clin Oncol

49 RE efficacité RE + FOLFOX+/- beva vs FOLFOX +/- beva en L1 SIRFLOX study PFS tous sites PFS hépatique Etude FOXFIRE ( Dutton et al) en cours Résultats en attente FOLFOX+/- AC +/- RE Obj I OS G Van Hazel et al J Clin Oncol

50 RE tolérance SIRFLOX Events (all-causality) FOLFOX (+ bev) (n = 270) Grade 3 (%) FOLFOX (+ bev) + SIRT (n = 246) Grade 3 (%) All patients Grade 5 events Chemotherapy-associated events Neutropenia * Febrile neutropenia * Thrombocytopenia * Diarrhea Nausea and/or vomiting SIRT-associated events Gastric or duodenal ulcer 0 3.7* Ascites 0 2.8* Hepatic failure Radiation hepatitis

51 RE tolérance Toxicité essentiellement hépatique perturbations bilan hépatique quasi-systématique grade 1-2 qques cas de défaillance hépatique (notamment avec envahissement hépatique > 50%) nausées vomissements gastrite/ Ulcération radique (shunt vasc non vu à l artério) 10% Toxicité hématologique 51

52 RE Essai en cours en L2 TS-102 EPOCH A Phase III Clinical Trial Evaluating TheraSphere in Patients with Metastatic Colorectal Carcinoma of the Liver who have Failed First Line Chemotherapy OUVERT AU CHU 52

53 RE synthèse Efficacité intéressante mais à confirmer Technique lourde et couteuse Indications à définir Pas de remboursement en France Disponible dans le cadre d essai thérapeutique 53

54 conclusion CHIMIOTHÉRAPIE INTRA- ARTÉRIELLE HÉPATIQUE (CIAH) CHIMIO-EMBOLISATION TRANS ARTERIELLE (TACE) RADIO-EMBOLISATION HÉPATIQUE (RE) Méta L2 efficace Méta L1 pour résections secondaires Adjuvant en cours de validation Méta L2 efficace Méta L1 1 étude +, 1 étude en cours Méta réfractaires validé Méta L1: 3 essais randomisés + ( 1 seul bénéfice en OS (N=21 pts) 1 essai (SIRFLOX) 2 essais en attente (FOXFIRE et FAST TRAIL) Essai L2 en cours 54

55 conclusion CHIMIOTHÉRAPIE INTRA- ARTÉRIELLE HÉPATIQUE (CIAH) CHIMIO-EMBOLISATION TRANS ARTERIELLE (TACE) RADIO-EMBOLISATION HÉPATIQUE (RE) Méta Bénéfice L2 efficace en TR Méta L2 efficace Méta Etudes L1 pour de résections faible effectif, hétérogènes, Méta L1 1 phase étude II +, secondaires Meilleure chimiothérapie d association? 1 étude en cours Biothérapie d association? Adjuvant Nécessité en cours d essais de randomisés +++ validation 55

56 conclusion 56