14èmes Rencontres de Sénologie

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1 14èmes Rencontres de Sénologie 17/12/2015 Hormonothérapie adjuvante en préménopause : des attitudes nouvelles Dr Bernard-Marty Chantal

2 Définition de la ménopause? Age > 60 ans Ovariectomie bilatérale Aménorrhée > 12 mois en l absence de CT ou SERM Si suppression ovarienne ou SERM, taux de FSH et d Estradiol plasmatique dans la zone de ménopause cruciale et pourtant pas évidente

3 Hormonothérapie adjuvante / ménopause Tamoxifene 5 ans vs contrôle EBCTCG et al. Lancet 2011

4 Hormonothérapie adjuvante / ménopause AntiAromatase vs Tamoxifene EBCTCG et al. Lancet 2015

5 Hormonothérapie adjuvante / préménopause EBCTCG et al. Lancet 2011

6 Hormonothérapie adjuvante / efficacité? CYP2D6 génotype Evolution différente en fonction de niveau de métabolisation? ATAC et BIG1-98 (-) ABCSG8 (+) Dezentje et al. BCRT 2013

7 Hormonothérapie adjuvante / efficacité? Obésité ER+ ER- PreMeno PostMeno PreMeno PostMeno EBCTCG n = ; 70 études Obésité (IMC > 30) vs poids normal (IMC 20-25) ABCSG12 : Effet délétère de l ANA en cas de préménopause obèse - Rechute x 50% (HR 1.49; 95%CI ; P=.08) - Décès x 3 (HR 3.03; 95%CI ; P=.004) Pan et al. ASCO 2014, Pfeiler et al. JCO 2011

8 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Place de la suppression ovarienne?

9 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Environ 12% de rechutes en moins pour les patientes sans CT EBCTCG et al. Lancet 2007

10 Etude ECOG E3193 Premenopausal ER and/or PR + T 3 cm, N0 N=345 MedFU = 9.9 yr Tamoxifen X 5 yr Tamoxifen + OFS X 5 yr Tevaarwerk et al. J Clin Oncol 2014

11 Etude ABCSG12 1,803 premeno ER and/or PR+ Stage I-II, <10 N+ (70%N0) Neoadj CT ok (5%) Surgery (+RT) Goserelin 3.6 mg q28d Randomize 1 : 1 : 1: 1 MedFU 94mois Durée de traitement : 3 ans Tamoxifen 20 mg/d Tamoxifen 20 mg/d + Zoledronic acid 4 mg q6m Anastrozole 1 mg/d Anastrozole 1 mg/d + Zoledronic acid 4 mg q6m DFS identique mais risque de décès majoré avec ANA+OFS TAM ANA Ana vs Tam 1.13 ( ) P=0.33 TAM ANA Ana vs Tam 1.63 ( ) P=0.03 Gnant et al. Ann Oncol 2015

12 Etudes TEXT et SOFT Étude TEXT (Je décide une SO car high risk, quelle HTE utiliser?) (n = 2 672) R SO* + Tamoxifène x 5 ans SO* + Exémestane x 5 ans Étude SOFT (une SO est-elle nécessaire?) (n = 3066) R Tamoxifène x 5 ans SO* + Tamoxifène x 5 ans SO* + Exémestane x 5 ans Analyse conjointe (n = 4 690) SO* + Tamoxifène x 5 ans SO* + Exémestane x 5 ans Suivi médian : 5,7 ans SO = suppression ovarienne Pagani et al. NEJM 2014, Francis et al. NEJM 2015

13 Percent Alive and Disease Free Etude TEXT + SOFT poolée Difference 3.8% at 5 yrs E + OFS T + OFS Exemestane + OFS (n = 2346) Tamoxifen + OFS (n = 2344) Events HR Yrs Since Randomization 5-yr DFS 91.1% 87.3% 95% CI P Value.0002 Patients, n HR (95% CI) 5-Yr DFS, % E + OFS T + OFS E + OFS T + OFS All Patients Cohort No chemotherapy, TEXT No chemotherapy, SOFT Chemotherapy, TEXT Prior chemotherapy, SOFT Lymph Node Status Negative Positive Median follow-up: 5.7 yrs Favors E + OFS Favors T + OFS 60% des 1eres rechutes sont à distance (tissu mou, os, et viscérales) Données non matures pour la Survie Globale Pagani et al. NEJM 2014

14 Etude SOFT Étude SOFT (une SO est-elle nécessaire?) (n = 3066) Pas de CT (dans les 3 mois après chirurgie) CT antérieure (dans les 8 mois si Estradiolémie de PréMéno) SO = suppression ovarienne R TAMOXIFENE x 5 ans (1018) SO* + Exémestane x 5 ans (1015) SO* + Tamoxifène x 5 ans (1014) Suivi médian : 5,6 ans med age 43y; 35% N+ Francis et al. NEJM 2015

15 N= 2083 Francis et al. N Engl J Med 2015

16 N=1084 Absolute improvement at 5 years HR (95% CI) T+OFS vs T E + OFS vs T BCFI 4,5%.78( ) 7,7%.65( ) DRFI 1,2%.87( ) 4,2%.72( ) Francis et al. N Engl J Med 2015

17 N=350 94% post CT Bénéfice absolu à 5 ans HR (95% CI) T+OFS vs T E + OFS vs T BCFI 11,2% 15,7% Francis et al. N Engl J Med 2015

18 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Durée prolongée

19 Risque de rechute annuel selon le statut RE Recurrence hazard rate RH+ (n = 2257) RH (n = 1305) Years La moitié des rechutes surviennent >5ans après le diagnostic! Le risque de rechute tardive est particulièrement élevé pour les RH+ (5.2% années 5-8, 4.6% années 8-12). Saphner et al. J Clin Oncol 1996

20 % of patients % of patients Plus de la moitié des rechutes et des décès surviennent après les 5 ans de Tam Recurrences Breast cancer deaths 15% 17% 9% 18% Tamoxifen Control 20 Tamoxifen Control Years Years EBCTCG et al. Lancet 2005

21 Etudes NSABP B-14 et SCTBG EBC sans rechute après 5 ans de TAM R 5 ans de + ou PCB ER+ N- (medfu 7y) N = 342, medfu 15y meilleure DFS pas de différence de OS Pas de bénéfice (82% vs 78%; p=0.03) (94% vs 91%; p=0.07) Fisher et al. JNCI 2001, Stewart et al. JNCI 2001

22 Etude ATLAS 6 846/ ER+ EBC sans rechute après 5 ans de TAM : +5 ou stop? 10% préménopausées, 25% N+ Réduction significative de rechute et de mortalité visible seulement après 10 ans de FU Davies et al. Lancet 2013

23 Etude attom ER+ ou? EBC sans rechute après > 4 ans TAM : +5 ou stop? RH? = 61% N préménopausées =? Bénéfice en survie globale visible qu après 10 ans de FU Gray et al, ASCO 2013

24 Etude combinée attom - ATLAS attom (n = RH+/UK) ATLAS* (n = RE+/UK) attom et ATLAS combinés (n = RE+/UK) 5-9 ans 1,08 (0,85-1,38) 0,92 (0,77-1,00) 0,97 (0,84-1,15) Plus de 10 ans 0,75 * (0,63-0,90) 0,75 * (0,63-0,90) 0,75 * (0,65-0,86) Toutes périodes 0,88 ** (0,74-1,03) 0,83 ** (0,73-0,94) 0,85 ** (0,77-0,94) * p = 0,007 ** p = 0,1 * p = 0,002 ** p = 0,004 * p = 0,00004 ** p = 0,001 * Estimation pondérée de l inverse de la variance de l effet chez les RH+ (ATLAS, Lancet 2013) Gray R et al. ASCO 2013

25 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Compliance

26 Hormonothérapie adjuvante / compliance Méta-analyse «of the patients allocated at least 5 years of tamoxifen about 18% discontinued adjuvant treatment within 2 years» EBCTCG et al. Lancet 2011 Davies et al. Lancet 2013

27 Hormonothérapie adjuvante / compliance 1/6 1/9 SOFT +TEXT Early discontinuation Pagani et al. NEJM 2014

28 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Désir de grossesse Préservation de fertilité

29 Etudes PROMISE et ZORO 281 ptes <40 ans EBC qqre 60 ptes <46 ans EBC RE- CT +/-Triptoreline CT +/- Gosereline N = ménopause 25.9% vs 8.9% réapparition cycles 70% vs 56.7% HR 0.28 (CI , p<.001) (p=0.284) DelMastro et al. JAMA 2011, Gerber et al. JCO 2011

30 Etude POEMS préservation de ménopause précoce Étude de phase III randomisant un agoniste de la LH-RH chez les femmes <50 avec un cancer du sein à un stade précoce RH- N =416 prévues, 257 recrutées, 218 évaluables pour la grossesse, SSR et SG 135 évaluables pour l insuffisance ovarienne Objectif principal CT standard (69) CT + goséréline (66) Insuffisance ovarienne à 2 ans 15/69 = 22 % 5/66 = 8 % OR = 0,30 (IC95 0,09-0,97), P=0,04 Objectifs secondaires CT (113) CT + goséréline (105) OR p Grossesses à terme 12 (11 %) 22 (21 %) 2,45 0,03 Nombre de bébés Moore et al. ASCO 2014

31 survie globale 100 Etude POEMS préservation de ménopause précoce (%) 80 Goséréline 60 Standard Régression covariables HR (IC 95 ) p 40 Survie À risque Décès estimée à 4 ans Ajustement selon l âge et la CT 0,45 (0,19-1,04) p = 0,06 20 Goséréline % Standard % Ajustement selon l âge, la CT et le stade 0,43 (0,18-1,00) p = 0, Années depuis la randomisation Moore et al. ASCO 2014

32 Screening/eligibility: Patients with ER+ early breast cancer 18 and 42 years at enrollment Completing months of ET (SERMs alone, GnRH analogue + SERM or AIs) 1 Pregnancy desire 1 + CT Stop ET 2 2 No more than 1 month prior enroll. Translational research E N R O L L M E N T 0 3 months wash out POSITIVE Trial: The Baby Trial 3 Ovarian function evaluation Uterine evaluation Up to 2 years break to allow conception, delivery ± breast feeding Circulating tumor DNA (ctdna) Genomic evaluation of primary breast tumor ET resumption to complete 5 (-10) yrs 24 mos Follow-up 10 yrs Psycho-oncology companion psychological distress, fertility concerns, decisional conflict

33 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Take home messages

34 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Take home messages ATTom : 10 ans > 5 ans TAM 25% reduced RR 2.6% absolute Δ 23% reduced BC death 1.4% absolute Δ ATLAS : 10 ans > 5 ans TAM 25% reduced RR 29% reduced BC death 3.7% absolute Δ 2.8% absolute Δ SOFT-TEXT : OFS+ EXE > OFS+ TAM 34% reduced RR 4% absolute Δ 0% reduced BC death Niravath P. SABCS 2015

35 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Take home messages Balance bénéfice / risque : ATLAS Schnabel A. SABCS 2015

36 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Take home messages Considérer OFS (+EXE) si <35ans >3N+ postct TAM 10 ans si bio haut risque BRCA1/2 testing Préservation de fertilité Mais Identifier le sous groupe qui en bénéficie Accompagner +++ Questions en suspens

37 Merci de votre attention

38 Extended Therapy with Tamoxifen: All Trials, Longterm Effects Trial Population (n) mfu Previous treatment Randomization HR for DFS (p value) HR for OS (p value) NSABP B- 14¹ 1153 ER+, N- Scottish ² 342 ER+/UNK, any N ECOG³ 193 ER+ (73%)/ER-, N+ ATLAS * ER+, anyn attom ER+ (39%)/UNK, anyn 4y 5 y TAM -TAM 5 yrs - Plac 5 yrs 10y 5 y TAM -TAM indefinite - No treatment 5.6y 5 y TAM -TAM till relapse - No treatment 8y 5 y TAM -TAM 5 yrs - No treatment 9y 4 5 y TAM -TAM 5 yrs - No treatment 1.85 (0.003 ) 1.47 (ns) (ns) 1, 32 (ns) NR 73 vs. 85% (ns) (0.014)* NR 89 vs. 86% (ns) 0, 84 (0,002) 0, 87 (0,01) 0, 86 (0,003) 0, 91 (ns) ¹ Fisher B et al., JNCI 1996, 2 Stewart HJ et al., JNCI 2001, 3 Tormey DC et al., JNCI 1996, 4 Davies C et al., Lancet 2013, 5 Gray RG et al.,jco 2013

39 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Durée prolongée des IA? Passage à la ménopause BIG1.98 switch LET Switch ANA MA.17

40 Extended Therapy with Aromatase Inhibitors (AIs) Trial Population (n) mfu Previous treatment Randomization HR for DFS (p value) HR for OS (p value) MA.17 1, ER+, any N 2.4y 5.3y 4,5 6 y TAM -LET 5 yrs -Plac 5 yrs 0.58 (<.001) *0.52 (<.001) 0.82 (ns) *0.61 (<.001) ABCSG-6a ER+, any N 5.1y 5 y TAM +/- 2y AG -ANA 3 yrs -No treatment 0,.62 (0,031) 0, 89 (ns) NSABP B ER+, any N 2.5y 5 ytam -EXE 5 yrs (44% crossover after unblinding) -Plac 5 yrs 0.68 (0.07) NR 1. Goss PE et al., JNCI 2005, 2. Jin H et al., JCO 2012, 3. Jakesz R et al., JNCI 2007, 4. Mamounas EP et al., JCO *IPCW (inverse probability of censoring weighted) analysis adjusted to 60% cross-over.

41 ER the only predictive factor Levels of positivity also important EBCTCG, The Lancet 2011

42 EARLY BREAST CANCER: WHO NEEDS EXTENDED ADJUVANT ET? All ER+ EARLY BREAST CANCER patients with sufficient high risk??! No proven biomarker Role of some genomic signatures for determination of late relapses risk?! PAM 50 (Prosigna Breast Cancer Assay) Endopredict /Endopredict Clin Breast Cancer Index (BCI)

43 Hormonothérapie adjuvante / préménopause Durée prolongée du TAMOXIFENE? Préménopause permanente NSABP-B14 (N = 1 172) SCTBG (N = 342) ATLAS (N = ) ATTom (N = 6 934)

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