Hormonothérapie du cancer de la prostate: Où, Quand, Comment en 2014? Pr Karim Fizazi, MD, PhD Institut Gustave Roussy Villejuif, France

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1 Hormonothérapie du cancer de la prostate: Où, Quand, Comment en 2014? Pr Karim Fizazi, MD, PhD Institut Gustave Roussy Villejuif, France

2 Hormonothérapie Efficacité connue depuis 1941 (C.Huggins) Récepteur aux androgènes présent dans 97% des cas Résistance à la castration= inéluctable mais délai très variable

3 Endocrine therapies Adrenals Testis Androgen Receptor inhibitors: -Bicalutamide -Enzalutamide Abiraterone Castration (alhrh or surgery) Testosterone Autocrine secretion Abiraterone DNA Cell division

4 Le «flare-up» des agonistes de la LHRH Taux de testostérone Injection alhrh 2-3 semaines Temps

5 Le «Flare-up» Elévation initiale de la testostérone sous agoniste de la LHRH Peut aggraver les symptômes si non prévenu Prévention systématique: co-prescription d un inhibiteur du RA pendant quelques semaines (3 semaines)

6 Hormonothérapie: Quand? Prévention + RT ou PR H immédiate? Continue ou intermittente? H immédiate ou différée? Poursuite? 2e ligne? CaP localisé Rechute PSA Symptômes Pas de CaP N + Métastases H-résistance 10 ans

7 Formes localisées à risque 3 (grands) essais d hormonothérapie prolongée: EORTC (Bolla) RTOG 92-2 (Hanks) RTOG (Pilepitch) 1 essai d hormonothérapie courte D Amico 2004

8 Essai EORTC ( Bolla 2002) 415 patients T1-T2 Gleason élevé, T3-T4 (82% de T3) RT= 70 Gy Gosereline (Zoladex) pendant 3 ans (+ Androcur 1 mois) versus rien OS à 5 ans: 78% (72-84) vs 62% (52-72) Bolla M. et al., Lancet 2002, 360:

9 Essai EORTC: PFS-PSA Bolla M. et al., Lancet 2002, 360:

10 Essai EORTC: Overall survival Bolla M. et al., Lancet 2002, 360:

11 Formes localement avancées: bénéfices de l hormonothérapie (prolongée) Essai EORTC (Bolla, Lancet 2002) RT vs RT + H 3 ans n= 412 Follow-up: 5 ans OS= 62% vs 78% (p= ) Essai RTOG (Pilepitch ASCO 2003) RT vs RT + H à vie n= 977 (T3 ou N+) Follow-up: 7 ans OS= 38% vs 47% (p= 0.004)

12 Essai RTOG 92-2 T2-T4, PSA < 150 n = 1554 RXT Gy Goséréline 4 mois, débutée 2 mois avant RT Goserelin 24 mois R Goserelin 4 mois Hanks et al., J Clin Oncol 2003, 21:

13 Essai RTOG 92-2 b-pfs OS Hanks et al., J Clin Oncol 2003, 21:

14 Essai RTOG 92-2: Overall survival pour les patients Gleason 8-10 Bénéfice pour 2 ans d hormonothérapie Hanks et al., J Clin Oncol 2003, 21:

15 Cancer de la prostate T3: Quelle durée d hormonothérapie? Phase III EORTC (n=1117): R RXT + H 6 mois RXT + H 3 ans Résultats: bpfs: 59% vs 78%; HR: 2.29; p< cpfs: 69% vs 82%; HR: 1.93; p< OS: 80% vs 85%; HR: 1.43; p= 0.02 Standard = 3 ans Bolla, NEJM 2009, 360:

16 Clinical PFS % (98.2% CI: 76.7, 85.9) 69.0% (98.2% CI: 63.2, 74.0) (years) O N Number of patients at risk : Treatment Short ADT ans H 6 mois H Long ADT

17 Overall survival % (98.2% CI: ) 80.6% (98.2% CI: ) Long ADT Short ADT P-value: (H1: LADT superior) O N Number of patients at risk : (years) Short ADT Long ADT

18 Cancer de la prostate pn+ n= 98 (Prostatectomie pn+) Follow-up: 10 ans R alhrh immédiat (à vie) alhrh en cas de métastases OS: 72% vs 49% (p= 0.025) Messing (AUA 2003)

19 Overall survival p= 0.02 Prostate cancer specific survival p= Progression-free survival p< Messing et al.; N Engl J Med 1999, 341:

20 Traitement des formes métastatiques

21 Hormonothérapie des formes métastatiques Traitement immédiat > Traitement différé Phase III (n= 938) Bénéfice en survie (p=0.02) Bénéfice contrôle local (RTUP) (p<0.001) MRC, Br J Urol 1997, 79:

22 Hormonothérapie des formes métastatiques Agonistes de la LHRH = Castration chirurgicale % de patients survivants p=0.33 Goserelin 3.6 mg (n=148) Orchidectomie (n=144) Goserelin 3.6 mg (n=138) Orchidectomie (n=145) Semaines Semaines Kaisary et al (1991) Vogelzang et al (1995) Kaisary AV, Br J Urol Vogelzang NJ, Urology 1995

23 Formes métastatiques: Blocage simple ou complet? «Blocage androgénique complet» (BAC) = Castration + Inhibiteur du Récepteur des Androgènes Pas de bénéfice au «blocage androgénique complet»: Essai Flutamide du NCI, n= 1387 (Eisenberger, N Engl J Med 1998, 339: ) 2 méta-analyses (Lancet 1995, 346, et Urology 1997, 49, 71-8)

24 Phase III trial bilateral orchiectomy with or without Flutamide PFS Overall survival n= 1387 pts Eisenberger, N Engl J Med 1998, 339:

25 Meta-analysis: ADT vs «CAB» Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet. 2000; 355:

26 Hormonothérapie des formes métastatiques Castration > Single agent bicalutamide Proportion surviving n = 803 HR (1.035, 1.645), p= Upper 1-Sided 95% CL : Overall survival (0306/0307 trial in M+ patients) p= Time to death (Days) Castration Bicalutamide ( Casodex ) 150 mg Tyrrell, Eur Urol 1998, 33:

27 Hormonothérapie des formes métastatiques Traitement continu préféré à traitement intermittent Hussain M, ASCO 2012

28 Traitement des formes métastatiques hormono-sensibles Pas de bénéfice démontré pour: Bisphosphonates (?) Traitement local (?) Chimiothérapie: GETUG 15: R ADT ADT + Docetaxel PFS OS HR: 0.75 [ ] p=0.015 n= 385 Gravis G, Lancet Oncol 2013

29 Advanced prostate cancer Non-metastatic CRPC Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC): Progression while on Androgen Deprivation Therapy Metastatic, hormone-naïve Metastatic CRPC Pre-Doc With Doc Post-Doc Metastases Symptoms Zoledronic acid Docetaxel

30 Withdrawal syndrome (Syndrome de retrait) Définition: baisse du PSA après arrêt de l inhibiteur du RA Survient dans 15-20% des cas Durée souvent courte (qq mois) Toujours poursuivre l agoniste LHRH (et vérifier la testostéronémie +++)

31 AR inhibitors as second line Bicalutamide 150: PSA response rates: 22-31% (Scher 1997, Joyce 1998) Nilutamide: PSA response rates: 19-40% (Nakabayashi 2005, Davis 2005)

32 Oestrogens as second line DES 1mg vs Casodex 50 (Manikandan, Urol Int 2005, 75: ): n= 58 Castrated patients PSA response (>50%): 23% vs 31% (NS) Duration of response: 9 vs 12 months Adverse events: 7 vs 6 DES 3 mg vs PC-SPES (Oh, J Clin Oncol 2004, 22: ): n= 85 PSA response (>50%): 24% vs 40% TTP: 2.9 vs 5.5 months

33 Androgen Receptor, the Target, is Still Expressed in CRPC Xenograft model of MDA PCa 2b prostate cancer cells in SCID mice Prostate cancer in intact animal After castration Castration-resistant Androgen Receptor Navone and Fizazi, unpublished data

34 Conclusion: Indications de l hormonothérapie Pas de bénéfice avant prostatectomie RXT + Hormono prolongée (3 ans)> RXT RXT + Hormono prolongée (3 ans) > RXT + 6 mois Bénéfice en survie globale chez pn+ Indiquée en situation métastatique Depuis 2010, démonstration d un bénéfice en survie globale d une 2 e ligne d hormonothérapie (abiraterone, enzalutalide)