DOSSIER THÉMATIQUE. Type histologique. Statut des récepteurs hormonaux. Cancers du sein : chimiothérapie néo-adjuvante

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1 Cancers du sein : Déterminants de la réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante dans les cancers du sein Predictors of response to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer C. Malhaire 1, C. Senechal 2, V. Marchand 3, F.C. Bidard 4, B. Sigal 5, J.Y. Pierga 4, F. Reyal 2 1 Département de radiologie, institut Curie, Paris. 2 Département de chirurgie, institut Curie, Paris. 3 Département de RT, institut Curie, Paris. 4 Département d oncologie médicale, institut Curie, Paris ; université Paris Descartes. 5 Département de biologie des tumeurs, institut Curie, Paris. Type histologique Une analyse de 6 études rétrospectives (Cristofanilli M et al., Cocquyt VF et al., Chaturvedi S et al., Pu RT et al., Vincent-Salomon A et al., Tubiana-Hulin M et al.), publiée en 2007 dans Lancet Oncology (1), incluant patientes ayant reçu une chimiothérapie (CT) néo-adjuvante, retrouve un taux de réponse histologique complète (RHC) de 1,7 % (6 sur 354 malades) chez les patientes présentant un carcinome lobulaire infiltrant et de 11,6 % (300 sur malades) chez celles présentant un carcinome canalaire infiltrant (p < 0,0001). De plus, parmi 17 essais randomisés évaluant l efficacité d une CT néo-adjuvante, seuls 5 ont inclus des patientes présentant un carcinome lobulaire infiltrant dans des proportions allant de 11 à 22 %. Statut des récepteurs hormonaux V. Guarneri et al. (2) ont analysé l impact du statut des récepteurs hormonaux sur la réponse histologique après CT néo-adjuvante. Sur les patientes ayant reçu un traitement par anthracyclines (91 %) et taxanes (66 %), 13 % ont obtenu une RHC. Ces femmes présentaient des tumeurs de petite taille (43 versus 31 % ; p = 0,0005), de haut grade (89 versus 60 % ; p < 0,0001), plus fréquemment RO (récepteur aux œstrogènes négatif) [59 versus 28 % ; p < 0,0001] et HER2+ (37 versus 21 % ; p < 0,001), avec moins d emboles vasculaires (10 versus 24 % ; p < 0,0001) et moins d emboles lymphatiques (15 versus 31 % ; p < 0,0001) ; en outre, ces patientes avaient plus souvent été traitées par taxanes (73 versus 65 % ; p < 0,01). Le taux de traitement conservateur était plus élevé dans ce groupe (52 versus 31 % ; p < 0,0001). Les auteurs ont démontré que la RHC était significativement corrélée au pronostic des patientes dans les 2 sousgroupes de tumeurs RO+ ou RO en termes de survie sans récidive (SSR) et de survie globale (SG). Dans le groupe des femmes qui présentaient une RHC, la survie actuarielle sans récidive à 5 ans était de 87 % et la SG de 91 %. A.E. Ring et al. (3) ont analysé le caractère prédictif du statut des RO sur le taux de RHC et son impact sur la SSR et sur la SG. Les auteurs ont analysé rétrospectivement une série de 439 femmes traitées par CT néo-adjuvante : parmi les 38 % de patientes ayant bénéficié d un traitement conservateur, 8 % ont obtenu une RHC et 4 % une persistance isolée de carcinome in situ. Les tumeurs RO (21 versus 8 % ; p < 0,001), de petite taille (T1 : 40 % ; T2 : 14,5 % ; T3 : 8 % ; T4 : 5 % ; p < 0,01), de haut grade (G3 : 15,6 % ; G2 : 2,4 % ; G1 : 3,2 % ; p < 0,001) et traitées par une association à base d anthracyclines (13,9 versus 2,6 % ; p = 0,003) avaient un taux de RHC supérieur. Les auteurs ont démontré que les patientes présentant une tumeur RO et une RHC avaient une SSR à 5 ans (73 versus 37 % ; p = 0,001) 440 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 7 - septembre 2011

2 Résumé L administration d une avant la réalisation d une chirurgie reste à ce jour l un des modèles les plus pertinents pour identifier des marqueurs prédictifs de l efficacité de ces traitements sur une tumeur donnée. Les facteurs corrélés à la réponse au traitement sont ainsi de plus en plus nombreux. Avec l avènement des technologies d analyse à haut débit (transcriptome, génome, protéome, séquençome), de nouvelles perspectives concernant l identification des facteurs de réponse ou de résistance aux traitements s ouvrent, permettant d entrevoir dans un futur proche une médecine personnalisée des cancers du sein. Mots-clés Néo-adjuvant Cancer du sein Chimiothérapie Facteurs pronostiques Facteurs prédictifs et une SG à 5 ans (90 versus 52 % ; p = 0, 005) améliorées. A contrario, aucune différence n a été mise en évidence dans le sous-groupe des femmes présentant une tumeur RO+. Amplification/surexpression du gène HER2 Le pronostic des tumeurs HER2+ et leur réponse à la CT néo-adjuvante ont été clairement modifiés par l introduction du trastuzumab en néo-adjuvant. Dans les articles de A.U. Buzdar et al. (4, 5), le taux de RHC était de 60 % dans le groupe recevant du trastuzumab versus 26 % dans le groupe sans, avec une SSR significativement meilleure. Cela est confirmé par l essai NOAH (6), dans lequel le trastuzumab était donné pour une durée de 1 an en plus d une CT néo-adjuvante. Le taux de RHC était augmenté de façon significative lorsque du trastuzumab était administré (38 versus 19 % ; p = 0,001). Il en était de même pour le taux de SSR à 3 ans (71 versus 56 % ; p = 0,013 ; HR = 0,59). De même, dans l essai Gepar- Quattro (7), les patientes présentant une tumeur du sein HER2+ avaient un taux de RHC élevé avec l association CT + trastuzumab (31,7 versus 15,7 % dans le groupe référence HER2 ). Dans l étude multicentrique Remagus 02 (8) incluant 340 femmes, les patientes HER2+ recevaient 4 cures d épirubicine + cyclophosphamide. Elles étaient ensuite randomisées pour être traitées par docétaxel, avec ou sans trastuzumab. Le taux de RHC était de 26 % dans le groupe trastuzumab (n = 62) versus 19 % dans le groupe sans trastuzumab (n = 58). L efficacité du trastuzumab était meilleure mais avec un taux de réponse complète moins élevé que dans les autres publications, peut-être à cause de son introduction plus tardive. La cardiotoxicité de l association trastuzumab + anthracyclines était à prendre en compte. F. Peintinger et al. (9) ont posé spécifiquement la question de la réponse histologique en fonction du statut des RO et de l introduction du trastuzumab dans le schéma thérapeutique néo-adjuvant associant paclitaxel et FAC (5-FU, adriamycine et cyclophosphamide) chez 199 patientes HER2+. Dans le sous-groupe des tumeurs HER2+ RO+, le taux de RHC (pas de résidu tumoral invasif dans le sein et les ganglions axillaires) était de 73 % dans le bras trastuzumab versus 34 % (p = 0,002) et 47 % (p = 0,02) dans les bras sans trastuzumab. Dans le groupe des tumeurs HER2+ RO, le taux de RHC (pas de résidu tumoral invasif dans le sein et les ganglions axillaires) était de 72 % dans le bras trastuzumab versus 50 % (p = 0,07) et 68 % (p = 0,44) dans les bras sans trastuzumab. Ainsi, l adjonction de trastuzumab en néoadjuvant améliore considérablement la réponse au traitement des tumeurs HER2, quel que soit le statut des récepteurs hormonaux. L étude de B.P. Coudert et al. (10) s intéressait à la réponse des tumeurs HER2+ à une CT avec introduction de sels de platine. Ainsi, 70 patientes avec tumeur HER2+ recevaient 6 cycles de docétaxel + carboplatine + trastuzumab en néo-adjuvant. Une réponse clinique complète de 85 % et une RHC importante de 39 % étaient observées. Après confirmation par FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) du statut HER2+, il était observé 43 % de RHC (24 sur 56 patientes). Aussi le niveau d amplification par FISH pourrait-il influencer la sensibilité de la tumeur au trastuzumab. Dans une étude, S. Guiu et al. (11) ont essayé de trouver une corrélation entre le niveau d amplification de HER2 et la réponse à une CT néo-adjuvante comportant du trastuzumab. Dans cette étude multicentrique, 116 tumeurs HER2+ avaient été collectées. Après FISH, 99 tumeurs ont été analysées en fonction du niveau d amplification classé en haut niveau (HA) et bas niveau (LA) d amplification et de la réponse au traitement (score de Chevallier) : 17 tumeurs n avaient pas de surexpression de HER2. Le taux de RHC était significativement corrélé au niveau d amplification, avec 55 % de réponse complète dans le groupe avec HA, versus 24 % dans le groupe avec LA. Il n y avait aucune différence en termes de SG et de SSR entre les groupes des 2 niveaux d amplification. Tumeurs triple-négatives C. Liedtke et al. (12) ont abordé la question de l impact pronostique de la RHC (RHC axillaire et RHC de la tumeur primaire) au traitement néo-adjuvant dans une population de patientes présentant une tumeur triple-négative (TN) [RO, récepteurs à la progestérone négatifs, HER2 ]. Dans une série de Summary In order to be able to offer his patients the best treatment, a clinician specialising in breast oncology must assess the factors which allow to expect a positive response to chemotherapy before proposing a neoadjuvant chemotherapy. This article aims at reviewing the main trials which have been published so as to provide the clinician with guidance in his in work. This article attempts to list the various factors used to determine the response to neoadjuvant chemotherapy, ranging from classical factors (such as histological type, the status of hormonal receptors, cerb2 status, cell proliferation) to the newest factors (circulating tumor cells, molecular signatures). Keywords Neoadjuvant Breast cancer Chemotherapy Prognostic factors Predictive factors La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 7 - septembre

3 Cancers du sein : Déterminants de la réponse à la dans les cancers du sein femmes ayant reçu un traitement par CT néoadjuvante, les auteurs ont identifié 255 cas présentant une tumeur TN (23 %). Une RHC a été observée chez 15 % des patientes, dont 22 % dans le groupe TN et 11 % dans le groupe non TN. Parmi celles qui avaient reçu un protocole à base d anthracyclines, le taux de RHC était de 20 % dans le groupe TN et de 5 % dans le groupe non TN (p < 0,0001). Chez celles qui avaient reçu un protocole comportant du paclitaxel, le taux de RHC était de 28 % dans le groupe TN et de 17 % dans le groupe non TN (p < 0,007). Les femmes du sous-groupe TN présentant une RHC avaient une survie à 3 ans identique (94 %) à celle des membres du sous-groupe non TN présentant une RHC (98 %). A contrario, les patientes TN dont la réponse histologique était incomplète avaient un pronostic médiocre à 3 ans (68 %). Récemment, D.P. Silver et al. (13) ont étudié l efficacité d un traitement néo-adjuvant par 4 cycles de cisplatine en monothérapie chez 21 patientes présentant une tumeur TN. Ils ont mis en évidence un taux de RHC de 22 %. L étude de T. Byrski et al. (14) avait précédemment rapporté un taux de RHC de 80 % chez 12 patientes porteuses de mutation BRCA1 et traitées par cisplatine. Infiltrat immunitaire intratumoral et péritumoral C. Denkert et al. (15) se sont intéressés à la relation entre l infiltrat lymphocytaire stromal, l infiltrat lymphocytaire intratumoral et le taux de RHC après CT néo-adjuvante d un cancer du sein. Utilisant les données de l étude GeparDuo et GeparTrio, ils ont étudié prélèvements biopsiques. Les auteurs ont montré que les infiltrats stromal et intratumoral étaient fortement corrélés. Le sous-groupe des tumeurs présentant un infiltrat intratumoral de plus de 10 % était associé à un taux de RHC de 31 %. Celui des tumeurs présentant un infiltrat intratumoral ou stromal de plus de 60 % était associé à un taux de RHC de 42 %. Le sous-groupe des tumeurs sans infiltrat intratumoral ou stromal était associé à un taux de RHC de 3 % (p < 0,0005). En analyse multivariée, l infiltrat inflammatoire intratumoral (T-Cell) était un facteur indépendant de RHC. Prolifération Les tumeurs ayant un grade anatomopathologique élevé semblent plus sensibles à la CT (2, 3). Le grade étant essentiellement un reflet de la prolifération cellulaire, celle-ci pourrait être un bon marqueur prédictif. L étude publiée en 2004 par A. Vincent-Salomon et al. (16) s intéresse aux marqueurs de prolifération comme moyen de prédire la réponse à la CT. Cette étude incluait 55 femmes avec un cancer du sein de mauvais pronostic (tumeurs comprises entre 3 et 7 cm, âge inférieur à 55 ans et fraction de phase S supérieure à 4 % et/ou âge inférieur à 35 ans et/ou grade 3 histologique et/ou emboles vasculaires de la tumeur). Les patientes recevaient 4 cycles de CT FAC, suivis d une chirurgie (60 % de traitements conservateurs) puis d une radiothérapie externe. Trois marqueurs de prolifération (l index mitotique [IM], le Ki67 et la fraction de phase S [SPF]) étaient analysés avant et après la CT. Les 3 marqueurs étaient prédictifs de la réponse à la CT, avec un pouvoir discriminant plus fort pour l IM. Le taux de RHC pour un IM élevé, supérieur à 17 pour 10 champs, était de 50 %, contre 7 % lorsque l IM était inférieur ou égal à 17 (p = 0,0003). Lorsque la SPF était supérieure à 8 %, le taux de RHC était de 42 %, contre 16 % dans le cas contraire (p = 0,04). Il en était de même concernant le Ki67, pour lequel le taux de RHC atteignait 41 % lorsque le Ki67 était très élevé (supérieur à 42 %), contre 14 % de RHC lorsque celui-ci était inférieur à 42 % (p = 0,03). Il existait une décroissance significative des marqueurs après CT, avec une SG à 52 mois meilleure lorsque l IM diminuait de plus de 50 % (84 versus 58 % ; p = 0,02). Dans l article publié par R.L. Jones et al. (17) en 2009, l importance de la prolifération pré- et post-thérapeutique sur le devenir des patientes a été montrée. Cette analyse rétrospective a été effectuée sur 103 patientes traitées par différents schémas de CT néo-adjuvante entre 1985 et La SG et la SSR ont été corrélées avec l âge, le statut ménopausique, le stade T et N initial, l opérabilité, le Ki67, les récepteurs hormonaux aux œstrogènes et à la progestérone, le statut HER2, le grade histologique, le type histologique, l invasion vasculaire, la réponse clinique, le type de CT (avec ou sans anthracyclines), le type de chirurgie, l administration d un traitement adjuvant, la taille histologique de la tumeur et l atteinte ganglionnaire. Après analyse multivariée, le Ki67 postopératoire était le seul élément pronostic significatif indépendant en termes de SSR. Sur la SG, en analyse multivariée, les Ki67 pré- et post-thérapeutique sont des marqueurs prédictifs indépendants, sachant que le Ki67 post-thérapeutique semblait avoir un 442 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 7 - septembre 2011

4 impact plus important. Si on observe l impact du Ki67 postopératoire, la SSR est de 77 % pour le tertile le plus bas, contre 27 % pour le tertile le plus haut à 5 ans. Il en était de même pour la SG à 5 ans : le tertile le plus haut avait un taux de 39 % de survie, contre 93 % dans le tertile de Ki67 le plus bas. Dans cet article, les auteurs reprenaient ensuite une cohorte de 284 patientes avec pièce opératoire disponible. En analyse multivariée, le stade N initial, le Ki67 postopératoire et le statut ER étaient des marqueurs prédictifs significatifs en termes de SG. Sur la SSR, les stades T et N initiaux, le Ki67 post-thérapeutique, l atteinte ganglionnaire postopératoire et l hormonothérapie adjuvante pour les tumeurs avec récepteurs hormonaux positifs étaient significatifs. Ainsi, la prolifération cellulaire tumorale paraît constituer un outil intéressant : initialement, elle semble être un marqueur fiable de réponse à la CT, ensuite en postopératoire, elle se révèle être un bon marqueur pronostique indépendant. Cellules tumorales circulantes et chimiothérapie néo-adjuvante Les cellules tumorales circulantes (CTC) ont connu un développement important en situation métastatique, essentiellement avec le système CellSearch. En situation néo-adjuvante, 4 essais ont été rapportés jusqu à présent, avec ce système, en Le premier, Remagus 02 (n = 116), a établi que le taux de détection en situation néo-adjuvante avant traitement est de l ordre de 20 à 25 % (au moins 1 CTC pour 7,5 ml de sang total). Les variations du taux de CTC détectées en cours de traitement n étaient pas corrélées à l obtention d une réponse pathologique complète. Dans cet essai, la détection de CTC est un facteur pronostique indépendant après 18 mois de suivi médian pour la survie sans progression (SSP) [18], puis après 36 mois pour la SG (19). La présence de CTC semble constituer un plus grand facteur de risque de rechute métastatique que la plupart des facteurs pronostiques habituellement utilisés en phase néo-adjuvante (réponse tumorale histologique complète, absence d atteinte axillaire résiduelle, tumeurs TN). À ce jour, il n existe pas d autres données disponibles concernant l impact pronostique des CTC sur la survie après traitement néo-adjuvant ; cependant, des résultats identiques ont été publiés (avec un taux d incidence moindre sur plus de patientes) en situation adjuvante, dans l essai Success (ASCO 2009, SABCS 2010, PD04-08). Le deuxième essai, GeparQuattro (n = 213), qui comportait lui aussi un traitement standard, a été publié en 2010 (20) et a confirmé les données de l essai Remagus 02 : détection avant traitement chez 20 à 25 % des patientes (au moins 1 CTC pour 7,5 ml) et absence de relation entre les variations du taux de CTC et la réponse histologique. Les données de survie sont en cours d analyse. L essai français Beverly 2 (21) a inclus 52 patientes présentant un cancer du sein HER2+ inflammatoire et traitées par CT, trastuzumab et bévacizumab. Les taux de détection à l inclusion apparaissent plus élevés que dans les essais précédents, avec 35 % de patientes présentant des CTC (au moins 1 CTC pour 7,5 ml), certainement dus à la présentation inflammatoire initiale. Le taux de CTC s effondre en cours de traitement (sans corrélation avec la réponse histologique), alors que les cellules endothéliales circulantes (CEC) augmentent. Ce phénomène a déjà été rapporté avec le bévacizumab en situation métastatique dans l essai Athena (22). L essai allemand Gepar- Quinto (SABCS 2010, PD04-06) n était pas dédié aux cancers inflammatoires et comportait lui aussi une CT néo-adjuvante combinée au bévacizumab : des résultats superposables ont été rapportés (diminution des CTC, augmentation des CEC). En conclusion, l essai Remagus 02 confirmé par l essai adjuvant Success montre que la présence de CTC définit un nouveau facteur pronostique indépendant dans le cancer du sein. Le suivi des études déjà rapportées est attendu. Il faut rappeler que la classification TNM a évolué en 2010, distinguant dorénavant une nouvelle classe de patientes cm0(i+) : pas de localisation métastatique secondaire mais présence de CTC ou de DTC (micrométastases médullaires). Cette classification ouvre ainsi la voie aux essais post-néo-adjuvants se concentrant sur ces patientes cm0(i+) à haut risque de rechute métastatique. Signature moléculaire : classification des sous-types moléculaires R. Rouzier et al. (23) ont analysé le profil d expression génique sur puces d expression à haut débit sur des prélèvements cytologiques avant CT néo-adju- La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 7 - septembre

5 Cancers du sein : Déterminants de la réponse à la dans les cancers du sein vante (12 semaines de paclitaxel, puis 4 cycles de FAC). Ils ont identifié, en utilisant la liste des gènes intrinsèques définissant la classification originelle des sous-types moléculaires, les tumeurs de type basal-like, HER2-like, luminal et normallike. Vingt-six pour cent des patientes ont présenté une RHC. Les auteurs ont observé une distribution du taux de RHC très différente en fonction de la classification des sous-types moléculaires (basal : 45 % ; HER2 : 45 % ; luminal : 7 % ; normal : 0 % ; p < 0,001). En analyse multivariée, seul le statut des RO restait un déterminant significatif de la RHC. L.A. Carey et al. (24) ont analysé le lien entre la réponse à une CT néo-adjuvante (4 cycles de doxorubicine + cyclophosphamide avec ou sans 4 cycles de taxanes) et la classification des soustypes moléculaires déterminée par des marqueurs immuno- histochimiques (basal [RO, RP, HER2 ], HER2 [RO, RP, HER2+], luminal A [ER+, HER2 ], luminal B [ER+, HER2+]). Cent sept patientes ont été sélectionnées. Les taux de réponse clinique complète étaient respectivement de 29 %, 10 %, 6 % et 8 % (p < 0,0001). Les taux de réponse clinique complète plus partielle étaient de 85 %, 70 %, 39 % et 58 % (p < 0,0001). Les taux de RHC étaient de 27 %, 36 %, 0 % et 15 % (p = 0,03). Le taux de RHC était supérieur dans le groupe adriamycine + cyclophosphamide (AC) + trastuzumab, comparativement à celui du groupe AC (20 versus 4 % ; p = 0,04). La RHC était un facteur pronostique non significatif en termes de SG et de SSR. Toutefois, ce facteur était proche d être significatif (p = 0,09) dans le sous-groupe des patientes RO. En dépit d une plus grande chimiosensibilité, les tumeurs RO présentaient une SG moindre notamment en raison d un plus fort taux de récidive chez les patientes n ayant pas répondu à la CT néo-adjuvante. Avec une approche similaire, S. Darb-Esfahani et al. (25) ont étudié 116 patientes participant à l essai de CT néo-adjuvante GeparDuo (NCT ), consistant à traiter les patientes soit avec un protocole de 4 cycles dose dense d adriamycine + docétaxel, soit avec un protocole standard de 4 cycles d adriamycine + cyclophosphamide suivis de 4 cycles de docétaxel. Parmi les 30 patientes (11,2 %) ayant obtenu une RHC (tumorale et axillaire) les taux étaient de 24,2 % pour les tumeurs HR HER2, 7,7 % pour les tumeurs HR (récepteurs hormonaux) HER2+, 1,8 % pour les tumeurs HR+ HER et 23,1 % pour les tumeurs HR+ HER2+. Les auteurs ont montré que l absence de RHC dans les sous-groupes tumoraux n exprimant pas les RO était un facteur de mauvais pronostic en termes de SG et de SSR. V. Guarneri et al. (2), dans une large analyse rétrospective, ont observé un taux de RHC de 22,4 %, 29 %, 6 % et 15,3 % pour les tumeurs HR HER2, HR HER2+, HR+ HER2 et HR+ HER2+ respectivement (p < 0,0001). J. Huober et al. (26) ont analysé les résultats de l essai GeparTrio en fonction des sous-types moléculaires définis par l association du statut des RO, des RP et de la surexpression du gène HER2. Sur un total de patientes pour lesquelles l ensemble des données histologiques et cliniques sont disponibles, les auteurs ont montré que l âge au moment du diagnostic (moins de 40 ans [31 %] versus plus de 40 ans [18 %]), la taille tumorale (non T4 [22 %] versus T4 [12 %]), le sous-type histologique (lobulaire [9 %] versus canalaire [22 %]), le grade tumoral (grade III [28 %] versus grades 1 et 2 [13%]), le statut des RO (négatif [36 %] versus positif [11 %]) et le caractère TN de la tumeur (39 versus 15 %) étaient des facteurs déterminants de la RHC (absence de résidu tumoral invasif au niveau de la tumeur primaire et des ganglions axillaires). Le statut HER2 n était pas une variable significativement corrélée à la réponse histologique. En analyse multivariée, seuls l âge au diagnostic, le type histologique, le grade tumoral et le statut des RO étaient associés à la RHC. L aire sous la courbe (ASC) de ce modèle logistique de prédiction de RHC était de 0,72. De manière intéressante, les auteurs analysaient les facteurs de RHC après CT néo-adjuvante dans les sous-groupes de tumeurs luminal A (n = 562 ; RO+, RP+ HER2 ), luminal B (n = 462 ; RO+, HER2 ou HER2+, RP+ uniquement si RO+ et HER2+), basal-like (n = 351 ; RO, RP, HER2 ) et HER2-like (n = 193 ; RO, HER2+). Le grade tumoral était associé à la RHC dans les tumeurs luminal A et luminal B, le type histologique dans les tumeurs luminal B, le volume tumoral dans les tumeurs HER2, et l âge au diagnostic dans les tumeurs basal-like. Signatures moléculaires commercialisées Grade génomique Le test de grade génomique (Genomic Grade Index [GGI]) a été initialement construit pour différencier, au sein des tumeurs de grade histologique 2, celles qui se rapprochent des tumeurs de grade histologique 1 ou, au contraire, de celles qui se rapprochent des tumeurs de grade histologique La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 7 - septembre 2011

6 C. Liedtke et al. (27) ont montré, sur une série de 229 patientes, que le GGI était significativement corrélé à la réponse histologique après CT néoadjuvante (paclitaxel, 5-FU, adriamycine, cyclophosphamide). Dix-neuf pour cent des patientes ont présenté une RHC et 11 % un résidu tumoral minimal. Un grade génomique élevé était associé à un taux de RHC ou à un résidu tumoral minimal de 40 versus 11,9 % pour le sous-groupe de tumeurs à bas grade génomique (p < 0,001). Un grade génomique élevé était également associé à une plus grande fréquence de RHC, aussi bien dans le sous-groupe des tumeurs RO+ que dans celui des tumeurs RO. Oncotype DX Le score de récurrence (Oncotype DX ), signature fondée sur 21 gènes, est devenu une référence, au moins aux États-Unis, pour la décision de CT adjuvante chez les patientes porteuses de tumeur RO+ (28). L. Gianni et al. (29) ont démontré que le score de récurrence est significativement corrélé à la réponse histologique après CT néo-adjuvante (3 cycles d adriamycine + paclitaxel puis 12 cycles de paclitaxel hebdomadaire). Les patientes présentant un score de récurrence élevé étaient celles qui répondaient le mieux au traitement néo-adjuvant. MammaPrint M.E. Straver et al. (30) ont étudié la valeur prédictive de la signature de 70 gènes composant le test MammaPrint à partir d une série de 167 patientes recevant une CT néo-adjuvante. Aucune tumeur associée à une signature de bon pronostic ne présentait une RHC (axillaire et sein) et 14 % des tumeurs associées à une signature de mauvais pronostic présentaient une RHC (p = 0,01). Autres signatures moléculaires L. Gianni et al. (29) ont analysé par RT-PCR (Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction) le niveau d expression de 384 gènes sélectionnés dans la littérature et ont corrélé cette expression avec la réponse histologique de tumeurs traitées par CT néoadjuvante (3 cycles d adriamycine + paclitaxel, puis 12 cycles de paclitaxel hebdomadaire). Quatre-vingt six gènes, essentiellement impliqués dans la voie des RO, de la prolifération et de la réponse immunitaire, étaient significativement corrélés à la RHC. Ainsi M. Ayers et al. (31) ont essayé d identifier des marqueurs moléculaires permettant de prédire la réponse complète à une CT néo-adjuvante comprenant une administration hebdomadaire de paclitaxel, suivie de 4 cycles de FAC. À partir de 42 patientes (T2-T3, 57 % RO+, 17 % HER2) et du prélèvement cytologique de la tumeur correspondante, ils ont réalisé une analyse sur des puces à cdna comportant près de sondes. Une RHC aucune présence de cellules cancéreuses dans le prélèvement tumoral après CT a été obtenue dans 13 cas (31 %). Soixante-quatorze gènes ont été identifiés qui composaient la meilleure signature moléculaire de RHC. La fiabilité de classification était de 78 % (14/18 ; IC 95 : 52-94), la valeur prédictive positive était de 100 % (IC 95 : ), la valeur prédictive négative était de 73 % (IC 95 : 45-92), la sensibilité était de 43 % (IC 95 : 10-82) et la spécificité était de 100 % (IC 95 : ). Un score, dénommé DLDA-30 (Diagonal Linear Discriminant Analysis-30), a ainsi été établi (32), qui visait à prédire la RHC à la CT néo-adjuvante à partir de 30 gènes. Dans cet article, K.R. Hess et al. ont établi de la même manière, à partir de 82 patientes recevant une CT néo-adjuvante par paclitaxel suivi de FAC, 30 gènes pouvant prédire la RHC (26 %). Ils ont ensuite obtenu ce score DLDA-30 dont ils ont évalué la précision de la valeur prédictive sur 51 patientes. L ASC du score, à 0,877, pouvait être améliorée à 0,879 lorsque ce score était combiné à un modèle de prédiction fondé sur les variables cliniques (âge, RO, grade élevé). La validation de ce score publié par A. Tabchy et al. en 2010 (33) était fondée sur 273 patientes randomisées pour recevoir soit du trastuzumab + FAC (régime de CT avec lequel ce score a été créé), soit uniquement du FAC. Cette étude multicentrique montrait que la valeur prédictive du DLDA-30, avec une ASC à 0,711 dans le groupe traité par trastuzumab + FAC et une ASC à 0,58 dans le groupe traité par FAC seul, était moins performante qu un nomogramme fondé sur les variables cliniques (ASC à 0,89 pour paclitaxel-fac et ASC à 0,82 pour FAC seul) et que sa performance était liée au régime de CT. Pour analyser la performance en termes de prédiction de la réponse à la CT néo-adjuvante d un nomogramme fondé sur des variables cliniques et histologiques, J.K. Lee et al. (34) ont comparé différentes approches conceptuelles : le score DLDA-30 (signature moléculaire obtenue par analyse du trans- Abonnezvous en ligne! Bulletin d abonnement disponible page La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 7 - septembre

7 Cancers du sein : Déterminants de la réponse à la dans les cancers du sein criptome de tumeurs humaines), d une signature moléculaire obtenue par analyse de la réponse au traitement de différentes lignées cellulaires (in vitro COXEN), d une signature moléculaire résultant de la combinaison de 4 signatures de sensibilité au traitement de lignées cellulaires adaptées au transcriptome de tumeurs humaines (in vivo COXEN). L ensemble de ces signatures a été appliqué au même groupe de 100 patientes ayant bénéficié d un traitement par CT néo-adjuvante par trastuzumab + FAC. Le nomogramme (ASC à 0,73), le score DLDA-30 (ASC à 0,73) et la signature in vivo COXEN (ASC à 0,67) présentent des performances très similaires et ont tendance à identifier une bonne réponse au traitement chez ces mêmes patientes. Toutefois, la performance de ces marqueurs reste ici inférieure aux premières validations. L étude publiée par P. Farmer et al. en 2009 (35) a repris l analyse du transcriptome de 63 tumeurs de l étude EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) ayant reçu du 5FU-épirubicine-cyclophosphamide en néo-adjuvant, en classant les tumeurs en 10 clusters de gènes exprimés (luminal, basal-like, erbb2, moléculaire apocrine, prolifération, hypoxie, interféron, lymphocytes T, lymphocytes B, adipocytes). Le métagène de type stromal, dont le gène de la décorine (DCN), est apparu comme un marqueur prédictif de résistance à la CT à base d anthracycline mais n était pas un marqueur pronostique. Cela a été confirmé dans une étude du MD Anderson (États-Unis) menée sur 51 tumeurs traitées par CT associant paclitaxel et FAC. Modèles multifactoriels d évaluation de la réponse histologique complète et probabilités de traitement conservateur R. Rouzier et al. (36) ont développé un modèle de prédiction de la RHC après CT néo-adjuvante. Le traitement des patientes étudiées comportait systématiquement un anthracycline avec ou sans taxanes. Les facteurs retenus dans ce modèle étaient : le statut des RO, la taille tumorale initiale (TNM), le grade histologique et l âge de la patiente au moment du diagnostic. Dans la même étude, les auteurs ont généré un modèle multivarié de prédiction de la survie sans métastases comprenant la taille histologique tumorale résiduelle, le nombre de ganglions axillaires métastatiques, le grade histologique initial, le statut des RO et le type histologique (lobulaire versus canalaire infiltrant). À partir d une série multicentrique de cancers du sein ayant reçu un traitement néo-adjuvant, R. Rouzier et al. (37) ont également développé un nomogramme visant à estimer la taille tumorale résiduelle, afin d identifier les patientes pouvant recevoir d un traitement conservateur ou au contraire un traitement chirurgical radical. Deux nomogrammes ont été construits pour déterminer l éligibilité d une patiente à recevoir un traitement conservateur après une CT néo-adjuvante contenant soit des anthracyclines, soit du paclitaxel. Le statut des RO, la taille tumorale initiale, le grade histologique, la multicentricité et le type histologique constituaient des critères présents dans les 2 algorithmes. Une application Internet a été développée : Neo!Adjuvant (38). Facteurs prédictifs de progression sous A.S. Caudle et al. (39) ont soulevé la question de l identification de facteurs prédictifs de progression au cours d une CT néo-adjuvante afin de proposer un éventuel traitement chirurgical premier ou des protocoles de thérapies ciblées dans un sous-groupe identifié de patientes. Parmi femmes ayant bénéficié d une CT néo-adjuvante (95 % anthracyclines, 76 % taxanes), 107 (7 %) ont présenté une tumeur stable en cours de traitement et 59 (3 %) ont présenté une progression locale de la tumeur. En analyse multivariée, l origine afro-américaine, un stade tumoral élevé et l absence d expression des RO sont des facteurs de risque de progression sous traitement néo-adjuvant. La progression locale sous traitement néo-adjuvant était un facteur de mauvais pronostic en termes de SG (HR = 6,22 ; IC 95 : 4,11-9,42 ; p < 0,001) et de SSR (HR = 5,06 ; IC 95 : 3,42-7,49 ; p < 0,001). Cela souligne la difficulté d anticiper la réponse à la chimiothérapie adjuvante, le stade tumoral élevé et l absence de récepteurs hormonaux étant aussi des facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie. Conclusion L identification de marqueurs prédictifs de réponse au traitement est un enjeu majeur dans l amélioration de la prise en charge des cancers du sein. Malgré l espoir 446 La Lettre du Cancérologue Vol. XX - n 7 - septembre 2011

8 soulevé par les signatures moléculaires, leur apport en n est pas encore validé. Il apparaît clairement que les déterminants que sont le type histologique (canalaire versus lobulaire), l expression des RO et des RP, l amplification/ surexpression du gène HER2 et le degré de prolifération (Ki67, index mitotique) se révèlent être les seuls éléments robustes à la disposition des cliniciens, mais ils s avèrent insuffisants. La découverte de nouveaux marqueurs passe actuellement par l augmentation des ressources en recherche fondamentale et recherche de transfert. Références bibliographiques 1. Katz A, Saad ED, Porter P, Pusztai L. Primary sytemic chemotherapy of invasive lobular carcinoma of the breast. Lancet Oncol 2007;8(1): Guarneri V, Broglio K, Kau SW et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol 2006;24(7): Ring AE, Smith IE, Ashley S, Fulford LG, Lakhani SR. 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