Que faire quand le LDL-C n est pas à l objectif?

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1 Que faire quand le LDL-C n est pas à l objectif? Liens d intérêts: Astra-Zeneca, Abbot, BMS, Bayer pharma, MSD, Shering-Plough, Sanofi-Aventis, Novo Nordisk, Lilly, Pierre Fabre, GSK, Takeda, Pfizer, Novartis, Roche, FICT, Danone, Nestlé, Unilever, Lesieur

2 Net Cholesterol Balance in Humans

3 cholestérol Bordure En brosse Ezétimibe : un nouveau site d action pour Bloquer l absorption du cholestérol Séquestrants des acides biliaires X Alimentation acides biliaires cholestérol libre Synthèse X Statines CE Remnants Formation Plaque ENTEROCYTE sang Stérols/ stanols X X Micelles X CL biosynthèse CL ACAT Cholestérol Ester (CE) CE Chylomicrons Inhibiteur de l absorption du cholestérol (e.g., ezetimibe)

4 Ezetimibe Absorption : Rapide et conjugé (glucuronide) avec cycle entéro-hépatique Metabolisme Glucuronide dans le foie et l intestin ½ vie heure (1 dose / jour) Excretion 78% dans feces (EZE) 11% dans urine ( EZE-glucuronide) F O H O N O H F

5 Ezétimibe : Inhibiteur sélectif de l absorption du cholestérol Inhibe sélectivement la captation du cholestérol intra duodénal marqué au C 14 au niveau de la muqueuse intestinale des rats Chow Fed Lumière intestinale Paroi intestinale Plasma

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7 Ezetimibe Reduces Carotid Artery Atherosclerosis in apoe Knockout Mice* Davis et al. Atherosclerosis. 2000; 151:133 (Abs). Control Ezetimibe 5 mg/kg/d * Mice fed 0.15% cholesterol diet for 6 months

8 Cholesterol Absorption (%) 80 Ezétimibe : Inhibition moyenne de 54% de l absorption du cholestérol (p < 0.001) % % 10 Sudhop et al. Circulation 2002; 106; Placebo Ezetimibe

9 mg/day Synthése du cholestérol et excrétion des stérols % p < % p < Ezetimibe Placebo % p = % p = Cholestérol alimentaire Cholesterol Intake Excrétion des stérols neutres Neutral Sterol Excretion Acidic Excrétion Sterol Excretion des stérols acides Cholesterol Synthèse Synthesis du cholestérol Sudhop et al. Circulation 2002; 106;1943

10 Les associations dans le traitement des hypercholestérolémies: Une idée déjà ancienne D après Brown et Goldstein 1984

11 Ezétimibe : Baisse des lipides plasmatiques Cholestérol total LDL-C HDL-C Triglycérides +1.9% +0.5% +2.7% -1.9% n.s. -5.9% n.s. -7.9% -15.1% p < Sudhop et al. Circulation 2002; 106; % p < EZETIMIBE Placebo

12 Mean % Change EZE + Simvastatin Study: Efficacy on LDL-C Mean % Change From Baseline to Endpoint in LDL-C Simva 10 mg 0 EZE + Simva 10 mg Simva 20 mg EZE + Simva 20 mg Simva 40 mg EZE + Simva 40 mg Simva 80 mg EZE + Simva 80 mg * -9-46* -46 * P<0.01 Combination versus statin alone * * -58* Davidson, JACC, 2002;40:2125

13 Mean % Change High-Dose Statin Compared with Low-Dose Statin + Ezetimibe (LDL) Mean % Change From Baseline to Endpoint in LDL-C Pravastatin Simvastatin Atorvastatin 40mg 10mg + EZE 80mg 10mg + EZE 80mg 10mg + EZE n = 65 per treatment group Davidson, JACC 2002;40:2125 Ballantyne, Circulation 2003;107: Melani, EHJ 2003;24:

14 Etude IN-CROSS : Méthodologie de l étude Etude multicentrique randomisée en double-aveugle, avec bras parallèles 618 patients à haut risque non à l objectif sous traitement par statine LDL-C 1.0 g/l (2.59 mmol/l), 1.60 g/l (4.14 mmol/l) TG 3.5 g/l (3.96 mmol/l) EZE/SIMVA 10/20 mg 6 semaines Phase préliminaire Strate 1 Strate 2 Atorva 10 Rosuva 5 Simva 20 Atorva 20 Prava 40 Simva 40 Fluva 80 6 semaines ROSUVA 10 mg Document scientifique réservé à l'usage exclusif de l'orateur et présenté sous sa responsabilité. Farnier et al. Int J Clin Pract 2009 ;63:

15 % de variation moyenne à partir de l état basal (SE) Etude IN-CROSS : Comparaison Ezé/Simva 10/20 mg et Rosuva 10 mg chez des patients à haut risque avec LDL-C > 1.0 g/l sous statine (LDL-C à l inclusion 1.25 g/l) % de variation du LDL-C Population totale de l étude % Strate 1 Strate 2 Strate 1 Artorva 10 Simva 20 Prava 40 Fluva 80 Strate 2 Rosuva 5 Atorva 20 Simva % EZE/SIMVA 10/20 mg ROSUVA 10 mg 10.7% 7% 17% -40 p (95% CI: -11.3, -3.2) (95% CI: -23.1, -9.9) Un effet bénéfique d Ezétimibe sur la morbimortalité CV n a pas encore été démontré Farnier et al. Int J Clin Pract 2009 ;63:

16 Comparison of the Effects of Maximal Dose Atorvastatin and Rosuvastatin Therapy on Cholesterol Synthesis and Absorption Markers : a post-analysis of STELLAR Trial LDL cholesterol change (%) Wide individual response to therapy for LDL-C Rosuvastatin Atorvastatin 40 mg 80 mg Mean % LDL-C - 55% - 53% van Himbergen et al J Lipid Res 2009; 50: 730-9

17 Pearson s correlation between percent decrease of LDL-C induced by statins and by ezetimibe in genotype confirmed heterozygous FH patients Pisciotta et al. Atherosclerosis 2007; 194:e116-e122

18 % Major Coronary events Simvastatin Did Not Reduce Major Coronary Events in the Highest Quartiles of Cholesterol Absorption - 4S Sub-Study Quartiles of Cholesterol Absorption 40 38% 34% 25% 17% Relative Risk Placebo (n=434) Simvastatin mg (n=434) Low Cholesterol Absorption S = Scandinavian Simvastatin Survival Study. 1998;316:1127 High Cholesterol Absorption Low response to simvastatin Miettinen et al. BMJ.

19 Mean % Change from Baseline (SE) IN-CROSS Study : primary end-point in patients with and without T2DM Mean % change from baseline in LDL-C 0 Overall population With T2DM Without T2DM n % -17.0% -30.3% -11.5% -26.5% -18.0% EZE/SIMVA 10/20 mg ROSUVA 10 mg p < treatment by subgroup interaction p-value = Document scientifique réservé à l'usage exclusif de l'orateur et présenté sous sa responsabilité. Vaverkova et al. Cardiovasc Ther 2012; 30: 61-74

20 Eze + Atorva vs Atorva up-titration or switching to Rosuva in High CV Risk Patients Not Controlled with A10 mg Randomization 1547 subjects with LDL-C 100 and 160 mg/dl Study Design Eze 10 mg + Atorva 10 mg (n=120) Atorva 10 mg Atorva 20 mg (n=483) Screening Rosuva 10 mg (n=944) Run-in Double-blind 0 6 Phase I Weeks Bays et al. NLA meeting 2013

21 Eze + Atorva vs Atorva up-titration or switching to Rosuva in High CV Risk Patients Not Controlled with A10 mg % change from baseline (FAS population) LDL-C at End of Phase I Baseline mg/dl (on Atorva 10mg) p < p < FAS= Full Analytic Set Bays et al. NLA meeting 2013

22 Eze + Atorva vs Atorva up-titration or switching to Rosuva in High CV Risk Patients Not Controlled with A10 mg % of patients attaining pre-specified LDL-C targets at the end of Phase I OR 2.51 p < OR 1.77 p < OR 9.46 p < OR 3.50 p < Bays et al. NLA meeting 2013

23 Eze + Atorva vs Atorva up-titration or switching to Rosuva in High CV Risk Patients Not Controlled with A10 mg Randomization 1547 subjects with LDL-C 100 and 160 mg/dl Study Design 718 patients with LDL-C 100 and 160 mg/dl on A20 or R10, and 25% of patients on E10+A10 Atorva 10 mg Eze 10 mg + Atorva 10 mg (n=120) Atorva 20 mg (n=483) Eze 10 mg + Atorva 10 mg (n=28) Eze 10 mg + Atorva 20 mg (n=124) Atorva 40 mg (n=126) Screening Rosuva 10 mg (n=944) Eze 10 mg + Atorva 20 mg (n=234) Rosuva 20 mg (n=206) Run-in Double-blind Double-blind Phase I Phase II Weeks Bays et al. NLA meeting 2013

24 Eze + Atorva vs Atorva up-titration or switching to Rosuva in High CV Risk Patients Not Controlled with A10 mg % change from baseline (FAS population) LDL-C at End of Phase II Baseline mg/dl on Atorva 20mg on Rosuva 10 mg p < p < FAS= Full Analytic Set Bays et al. NLA meeting 2013

25 Eze + Atorva vs Atorva up-titration or switching to Rosuva in High CV Risk Patients Not Controlled with A10 mg % of patients attaining pre-specified LDL-C targets at the end of Phase II OR 2.71 p < OR 2.38 p < OR p < OR 7.08 p < Bays et al. NLA meeting 2013

26 ENHANCE Schéma de l étude Pré-randomisation HFHe: LDL-c 2,10 g/l Screening et sevrage Fibrate Période préalable sous Placebo avec sevrage de traitement R A N D O M I S A T I O N Ezetimibe 10 mg-simvastatine 80 mg Mesures d EIM Simvastatine 80 mg -10 à -7-6 Semaines Mois

27 Pas de différences significatives des critères primaires et secondaires (Enhance) Variables Simvastatine Monothérapie Simvastatine plus Ezetimibe Moyenne Médiane Moyenne Médiane Millimètres P value (moyenne) Etat initial n=342 n=338 EIMc moyenne EIMc maximale moyenne mois de suivi n=320 n=322 EIMc moyenne EIMc maximale moyenne 0.81± ± Différence versus valeur basale Moyenne EIMc Moyenne des EIMc maximale

28 Evolution de l EIM carotidienne dans des études où Ezétimibe est utilisé Populations Nb de Traitements IMT Résultats patients* initiale (mm) ENHANCE HFhe 357 E10 + S neutre SANDS Diabète 69 E10 + Statine VYCTOR Haut Risque 30 E10 + S20/ E10 + P Etude Suzuki LDL-C 20 E * Nombre de patients ayant reçu Ezétimibe

29 Etude SHARP : Méthodologie de l étude Randomisés (9438) Ezé/Simva 10/20 mg (4193) Simva 20 mg (1054) Placebo (4191) non ré-randomisés (168) Ezé/Simva 10/20 mg (4650) Randomisés (886) Suivi médian 4.9 années Placebo (4620) 30 Colin Baigent, Lancet 2011; 377: Document scientifique réservé à l'usage exclusif de l'orateur et présenté sous sa responsabilité.

30 People experiencing an event (%) Bénéfice du traitement hypolipémiant dans l IRC Méta-analyse CTT et Etude SHARP Events (% per year) Statins/more Control/less GFR (ml/min/1.73 m²) (4.1%) 3354 (5.1%) 6161 (3.2%) 7540 (4.0%) 1315 (2.5%) 1571 (3.0%) (3.2%) (4.0%) RR (CI) for a 1-mmol/l reduction in LDL-C 0.77 ( ) 0.78 ( ) 0.77 ( ) 0.78 ( ) Heterogeneity/ trend test 0.02 (p = 0.9) Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol : a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376: CI 99% CI 95% CTT In favor of statin/more In favor of control/less Reduction: 17% (CI 95% [6-26%]) Log-rank p = SHARP Placebo Baigent C, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection) : a randomised placebocontrolled trial. Lancet 2011;377: No. at risk Placebo Simvastatin + ezetimibe Simvastatin + Ezetimibe Document scientifique réservé à l'usage exclusif de l'orateur et présenté sous sa responsabilité.

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32 Etude IMPROVE-IT Design N = sites 39 pays Patients post-sca < 10 j stabilisés LDL 1,25 g/l (ou 1 g/l sous statine) Entre octobre 2005 et juillet 2010 ASA + Prise en charge Standard Double aveugle Simva 40 mg Eze/simva 10/40 mg Titré à 80 mg si LDL > 0,79 g/l Visite de suivi à J 30 puis tous les 4 mois Durée : minimum 2,5 ans (5.250 événements) Evaluating carovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: Final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population Michael A. Blazing AHJ May 2014

33 Méthode et projection statistique Objectif LDL : - simva seule : < 0,70 g/l - Eze/simva : < 0,55 g/l 1,6 mg/dl LDL-C = 1 % de réduction de risque Δ baisse LDL entre les 2 bras : 0,15 g/l pour un bénéfice clinique estimé à ~ 8 9 % Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: Final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population Michael A. Blazing AHJ May 2014

34 Modification des taux de LDL dans les essais «stratégie statine intensive» Evaluating cardiovascular event reduction with ezetimibe as an adjunct to simvastatin in 18,144 patients after acute coronary syndromes: Final baseline characteristics of the IMPROVE-IT study population Michael A. Blazing AHJ May 2014

35 Conclusion Que faire quand le LDL-C n est pas à l objectif? J associe de l Ezetimibe Et si je ne suis pas à la dose maximum de statine? J observe la réponse aux doses initiales. Si elle est modeste, j associe de l Ezetimibe Quel résultat attendre? Environ 20 % de réduction du LDL-C, mais plus en cas d hyperabsorption du cholestérol

36 RENDEZ-VOUS AU BRESIL POUR LA FINALE!