Traitement des Cancers Biliaires : Standards & Perspectives

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1 Traitement des Cancers Biliaires : Standards & Perspectives David Malka Département de Médecine Oncologique Gustave Roussy, Villejuif Université Paris-Saclay

2 Cancers biliaires : une face Nord de l oncologie Cholangiocarcinoma Tumeurs hétérogènes

3 Cancers biliaires : une face Nord de l oncologie Tumeurs orphelines (< 2000/an 1 ) < 1% des cancers 2 3% des cancers digestifs Essais sous-dimensionnés, longs, hétérogènes (ex : mélange de K biliaires et pancréatiques) Intérêt (jusqu ici) limité de l industrie 1 Bouvier Gastroenterol Clin Biol Vauthey Sem Liver Dis 1994

4 Cancers biliaires : une face Nord de l oncologie Pronostic mauvais Résécables : < 35% Survie à 5 ans (tous stades) : 5-15% Plus létales que le CHC 1 1 Taylor-Robinson Gut 2001

5 Cancers biliaires : une face Nord de l oncologie Confirmation histo/cytologique parfois difficile Patients souvent fragiles Altération de l état général Âgés (comorbidité fréquente) Ictère et ses conséquences Dénutrition Sepsis Insuffisance rénale Contre-indication aux anticancéreux CCK-IH : parfois hépatopathie sous-jacente Formes infiltrantes Sous-estimation de l extension Souvent difficilement mesurables Malka TNCD 2015

6 Cancers biliaires : des tumeurs hétérogènes Vésicule biliaire 65% Cholangiocarcinomes 35% Extra-hépatiques «distaux» (25%) Péri-hilaires (Klatskin) (60%) Intra-hépatiques «périphériques» (15%) 5-10% : diffus ou multifocaux

7 3 types de cholangiocarcinome intra-hépatique Nodulaire Périductal Intraductal 80-90% 10-15% 5-10%

8 CCK intra-hépatiques : une incidence en hausse Females Males Taylor-Robinson Gut 2001 Patel Hepatology 2001 Khan Lancet 2005

9 Cancers biliaires résécables

10 Traitement néo-adjuvant Fréquemment impossible (ictère, AEG) Aucun essai randomisé de CT, RT ou RCT néo-adjuvante RCT : possible bénéfice chez des patients sélectionnés (essais non randomisés et sur de petits effectifs) Réponses histologiques parfois complètes taux de résection R0 Malka TNCD 2015

11 Traitement adjuvant CCK ou VB (ampullomes exclus) (n = 6712) CT, RT ou RCT adjuvante (n = 1797) vs. Chirurgie à visée curative (R0/R1) seule (n = 4915) Très peu de CCK-IH; surreprésentation des R1 20 études 2 registres de population SEER (n = 5260) 17 séries institutionnelles (18 à 103 patients/étude) 1 seule phase III (CT, n = 230) 1 1 Takada Cancer 2002

12 Horgan J Clin Oncol 2012 Traitement adjuvant

13 Traitement adjuvant SEER exclus : OR = 0.53 [ ] p < Horgan J Clin Oncol 2012

14 Traitement adjuvant N+ Horgan J Clin Oncol 2012

15 Traitement adjuvant R1 Horgan J Clin Oncol 2012

16 Traitement adjuvant : essais randomisés Edeline Hepato Gastro Oncol Dig 2015

17 Cancers biliaires : situation avant 2010 Adjuvant Aucun standard Localement avancés Aucun standard Métastatiques Aucun standard Malka TNCD 2015

18 Cancers biliaires avancés

19 Cancers biliaires avancés Phase II randomisée multicentrique FFCD 9902 Cancer biliaire LA (M0) Histologie non obligatoire PS 0-2 Bilirubine < 50 µm (n = 72) R 1:1 GEMOX 100 RCT 50 Gy FU 300 mg/m 2 J1-J33 CDDP 20 mg/m 2 J1-J4 et J29-J32 Stratification : centre, localisation, drainage biliaire, PS Critères de jugement principal : SSP 2 aires : SG, tolérance, complications biliaires Essai fermé après 34 inclusions entre 2006 et 2011 (recrutement trop lent) Phelip Eur J Cancer 2014

20 Suivi médian : 27,9 mois 5,8 vs 11,0 mois (HR: 0,65 [0,32-1,33]) 13,5 vs 19,9 mois (HR: 0,69 [0,31-1,55]) Phelip Eur J Cancer 2014

21 Chimiothérapie des cancers biliaires avancés Revue systématique : 104 essais (112 bras de traitement) 2810 patients (5-65 patients/essai) Essais randomisés Phase II : n = 2 Phase III : n = 1 (47 patients)

22 Chimiothérapie des cancers biliaires avancés Taux de RO élevé (n = 9) Gemcitabine (n = 1) Platine + (n = 8) Gemcitabine (n = 5) Fluoropyrimidine (n = 3) 23 % Eckel Br J Cancer 2007

23 Chimiothérapie des cancers biliaires avancés TTP : 4,1 mois (60 essais, 1543 patients) OS : 8,2 mois (82 essais, 2197 patients) ORR : peu corrélé à OS TTP de 1 mois = OS de 1,3 mois Eckel Br J Cancer 2007

24 Chimiothérapie : bénéfique en survie globale * * Gemcitabine 900 mg/m² + Oxaliplatine 80 mg/m² J1+J8, J1 = J21

25 CISGEM : un nouveau standard en 1 re ligne UK ABC-02 : Phase III (Advanced Biliary Cancers) ABC LA/M+ (n = 410)* 1 re ligne PS 0-2 Bilirubine 1,5 N PAL/AST/ALT < 3 N Stratification Stade (LA vs. M+) Tumeur primitive PS Centre Traitements antérieurs R Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J15 J1 = J28 Maximum 24 semaines Cisplatine 25 mg/m² J1, J8 Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8 J1 = J21 * Incluant les 86 patients de la phase II randomisée UK ABC-01* Critères de jugement Principal : SG Secondaires : toxicité, RO, SSP, QOL * Valle Br J Cancer 2009

26 CISGEM : un nouveau standard en 1 re ligne Valle N Engl J Med 2010

27 CISGEM : un nouveau standard en 1 re ligne Valle N Engl J Med 2010

28 CISGEM : un nouveau standard en 1 re ligne Valle N Engl J Med 2010

29 CISGEM : un nouveau standard en 1 re ligne ABC-02 (n = 410) 1 BT-22 (n = 84) 2 p HR p HR Phase III IIR Traitements GEMCIS v Gem GEMCIS v Gem Durée 24 semaines 48 semaines Bilirubine < 1,5 N < 3 N PS 0-1 (%) Réponse (%) 26 v 15,5 0,26* 19,5 v 12 0,38 Contrôle (%) 81 v 72 0, v 50 0,12 SSP (mois) 8,0 v 5,0 < 0,001 SG (mois) 11,7 v 8,1 < 0,001 * ASCO ,63 [0,51-0,77] 0,64 [0,52-0,80] 5,8 v 3,7 0,08 11,2 v 7,7 0,14 0,66 [0,41-1,05] 0,69 [0,42-1,13] 1 Valle N Engl J Med Okusaka Br J Cancer 2010

30 GEMOX : une option raisonnable Gemcitabine : + active quand 10 mg/m²/mn 1 Gemcitabine puis oxaliplatine : synergie in vitro 2 Avantages vs. gemcitabine-cisplatine 3 Moins toxique (e.p. si dysfonction hépatique) Hyperhydratation non requise Bénéfice clinique même si PS altéré Phase II internationale (n = 70)* 1 Tempero JCO Faivre CCP Louvet JCO 2005 * André Br J Cancer 2008

31 GEMOX : une option raisonnable SSP : 3,4 mois SG : 8,8 mois * André Br J Cancer 2008

32 Cancers biliaires avancés Essai de phase III PRODIGE 38 AMEBICA-01 Cancer biliaire Localement avancé ou M+ Âge > 18 ans ECOG 0-1 Pas de CT palliative antérieure Bilirubinémie < 1,5 N mfolfirinox CISGEM PI : JM Phelip (St-Etienne)

33 Cancers biliaires avancés : agents ciblés seuls Essai [Référence] Buzzoni ASCO 2010 [A] Bengala Br J Cancer 2010 El-Khoueiry Invest New Drugs 2011 Philip J Clin Oncol 2006 Olesen ASCO GI 2009 [A] Lubner J Clin Oncol 2010 El-Khoueiry Br J Cancer 2014 Ramanathan Cancer Chemo Pharm 2009 Bekaii-Saab J Clin Oncol 2011 Denlinger Clin Colorectal Cancer 2014 Phase Ligne Traitement Cibles N RO (%) SSP/TAP (mois) II 2 Everolimus mtor SG (mois) II 1-5 Sorafenib VEGFR, RAF ,3 4,4 II 1 Sorafenib VEGFR, RAF ,0 9,0 II 1-2 Erlotinib EGFR ,6 7,5 II 2 II 1 II 1 Erlotinib + Bevacizumab Erlotinib + Bevacizumab Erlotinib + sorafenib EGFR, VEGF EGFR, VEGF ,4 9,9 EGFR, VEGFR, RAF ,0 6,0 II 1-2 Lapatinib EGFR, HER ,8 5,2 II 1-2 Selumetinib MEK1/ ,7 9,8 II 1-3 Bortezomib Protéasome ,8 9,0

34 Agents ciblés + chimiothérapie : essais randomisés Essai [Référence] Valle Lancet Oncol 2015 Santoro Ann Oncol 2015 Moehler Eur J Cancer 2014 Malka Lancet Oncol 2014 Lee Lancet Oncol 2012 Chen Ann Oncol 2015 Leone Cancer 2016 Vogel ASCO 2015 Phase Ligne Traitement Cibles N IIR 1 IIR 1 IIR 1 IIR 1 III 1 IIR 1 IIR 1 IIR 1 GEMCIS-cediranib VEGFR, PDGFR, c-kit RO (%) SSP/TAP (mois) SG (mois) 62 44* 8,0 14,1 GEMCIS ,4 11,9 Gemcitabine-vandetanib VEGFR, 58 19* 3,7 9,3 Vandetanib EGFR, RET ,4 7,5 Gemcitabine-placebo ,9 10,1 Gemcitabine-sorafenib mgemox, gemcitabine 800 mg/m² FDR, oxaliplatine 85 mg/m², J1=J15 * p < 0,05; ** mutations KRAS, 36%; *** p = 0,05; **** KRAS WT, 100% VEGFR, PDGFR, RAF ,0 8,4 Gemcitabine-placebo ,9 11,2 GEMOX-cetuximab EGFR ,0 11,0 GEMOX ,3 12,4 GEMOX-erlotinib EGFR * 5,8 9,5 GEMOX ,2 9,5 mgemox-cetuximab EGFR 62** 27 6,7*** 10,6 mgemox - 60** 15 4,1 9,8 GEMOX-panitumumab EGFR 45**** 27 5,3 9,9 GEMOX - 44**** 18 4,4 10,2 GEMCIS-panitumumab EGFR 63**** 44 6,7 12,8 GEMCIS - 28**** 39 8,2 21,4

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36 Brieau Cancer 2015

37 Brieau Cancer 2015

38 PFS OS Brieau Cancer 2015

39 PFS OS Brieau Cancer 2015

40 Perspectives

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55 KEYNOTE - Cohortes digestives Pembrolizumab (Ac anti-pdl1) Œsophage KEYNOTE-028 (ASCO 2015 A#4010) Estomac KEYNOTE- 028 (ASCO 2015 A#4001) Voies biliaires KEYNOTE-028 (ESMO 2015 A#525) Canal anal KEYNOTE-028 (ESMO 2015 A#500) CCR KEYNOTE-028 (ESMO 2015 A#502) CCR MSI KEYNOTE-164 ASCO 2014 LBA#100 Screenés Anti-PDL1 + Inclus RO dont RC 37 (41%) 65 (40%) 37 (41%) 32 (74%) 33 (24%) - 23 (Epid. : 77%) 23% N =- / % N =- / 24 (20 CCK, 4 VB) 17% N = -/4 25 (Epid. : 88%) 20% N = 1/5 SD 41% 40% 35 % 44% 23 1 (= tumeur MSI) 25 (MSI) 25 (MSS) 62% (MSI)* 0% (MSS) 92% (MSI) 16% (MSS) SSP - 1,9 mois NA NA NA (MSI) 2,3 (MSS) * 13 analysés ESMO 2015

56 Conclusion : cancers biliaires : situation en 2017 Néo-adjuvant ou adjuvant Aucun standard Localement avancés Aucun standard spécifique Métastatiques 1 re ligne CISGEM : nouveau (et 1 er ) standard GEMOX : option raisonnable 2 e ligne Pas de standard -> CT avec fluoropyrimidine Malka TNCD 2015