Le récepteur de facteur de croissance HER2 est

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1 Nouvelles thérapeutiques ciblant le récepteur New anti- therapeutic strategies V. Diéras* * Institut Curie, Paris. Le récepteur de facteur de croissance est un facteur pronostique et prédictif important dans les cancers du sein, que ce soit en situation adjuvante ou métastatique. Le gène est amplifié et la protéine surexprimée dans 15 à 20 % des cas. Également connu sous le nom de /neu ou c-erbb2, il est localisé sur le chromosome 17q et appartient à la famille des gènes de récepteurs de facteurs de croissance HER. Il code pour une protéine transmembranaire de 185 kda, récepteur de facteurs de croissance avec activité tyrosine, entraînant la signalisation pour la prolifération et la survie cellulaires. Le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé se fixant sur le récepteur, a démontré son efficacité dans les cancers du sein aux stades précoce et métastatique (1). Cependant, s il représente la clé de voûte des traitements du cancer du sein surexprimant, il existe des résistances. En situation métastatique, elles sont fréquentes : 60 à 70 % en monothérapie, 30 % en association avec la chimiothérapie. À un moment donné, tous les cancers du sein métastatiques présentent une progression sous trastuzumab. En situation adjuvante, après traitement par trastuzumab, des récidives surviennent également. La surexpression de ne suffit pas à assurer une sensibilité au trastuzumab ; d autres voies de signalisation sont impliquées. Différents mécanismes sont évoqués et présentés sur la figure 1 : activation de la voie de signalisation IGF-1, récepteur tronqué, activation HER3, activation de la voie PI3K (2). Il existe donc un besoin réel de développer de nouvelles thérapeutiques ciblées (3). Ce développement repose en grande partie sur les hypothèses biologiques de résistance au trastuzumab (figure 1). Schématiquement, ces nouvelles thérapeutiques comprennent les petites molécules ciblant le site tyrosine du récepteur, de nouveaux anticorps, les inhibiteurs du signal de transduction et les inhibiteurs d HSP90 (figure 2). Les inhibiteurs de tyrosine Ces petites molécules, administrées par voie orale, agissent au niveau du site tyrosine du récepteur. Elles inhibent également, à un degré variable, les tyrosine s des autres récepteurs (HER1, HER4). Les inhibiteurs de tyrosine agissent par compétition avec l adénosine triphosphate (ATP) au niveau de la portion intracellulaire du récepteur. Le rationnel de développement de ces molécules repose sur 2 grands principes : le ciblage du récepteur tronqué et l inhibition de plusieurs récepteurs de la famille HER. Dans 25 % des tumeurs surexprimant, un processus protéolytique aboutit à un récepteur tronqué (p95 ), qui présente une activité tyrosine augmentée. L expression de ce récepteur est corrélée à un mauvais pronostic et à une résistance au trastuzumab (2). L inhibition de plusieurs récepteurs peut contourner le mécanisme de résistance dû à l activation collatérale des autres protéines de la famille HER. Le passage de ces molécules au niveau de la barrière hémato-méningée et leur activité sur les métastases cérébrales, fréquentes dans les cancers du sein surexprimant, sont d autres intérêts potentiels de leur développement. Le lapatinib, un inhibiteur réversible de tyrosine ciblant HER1 et, est actuellement le seul enregistré après progression sous trastuzumab. 556 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre 2010

2 Résumé Le trastuzumab, anticorps ciblant, représente une avancée majeure dans le traitement des cancers du sein surexprimant, que ce soit au stade précoce ou en situation métastatique. Cependant, il existe des résistances, et de nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires pour améliorer le pronostic. Cette revue présente les nouvelles thérapeutiques émergeantes, incluant essentiellement les inhibiteurs de tyrosine, les nouveaux anticorps et les inhibiteurs de la transmission du signal. Cytoplasme Mutations de PI3K (délétion ou mutation) Activation d AKT Noyau Tyrosine IRS1 cdk2 Apoptose PI3 AKT IGF1 signalling Cycline Prolifération Figure 1. Mécanismes de résistance au trastuzumab. Cytoplasme Tyrosine Inhibiteurs de PI3K Inhibiteurs de mtor et AKT IRS1 PI3 AKT IGF1 signalling cdk2 Cycline Nératinib Interaction IGF1-R/ Anti-IGF1-R mtor p110 p85 p Famille HER ERBB2 p110 p85 p GRP SOSRAS Famille HER erbb2 Inhibiteurs de HSP90 tronquée RAF MEK 1/2 GRP SOS RAS RAF MAP HER1-HER1 HER1- HER3+++ Surexpression du ligand dégradation Angiogenèse MEK 1/2 MAP dégradation Dégradation de Mots-clés Cancer du sein métastatique Thérapeutiques ciblées Anticorps monoclonaux Neratinib Highlights, monoclonal antibody targeting, marked a breakthrough in the treatment of positive breast cancer patients with a large effect in early and advanced stages of the disease. However, resistances occur and new therapeutic strategies are needed in order to improve the outcome. This review presents emerging therapeutic approaches including mainly tyrosine inhibitors, novel monoclonal antibodies, and signal transduction inhibitors. Keywords Metastatic breast cancer Targeted therapies Monoclonal antibodies Neratinib Noyau Apoptose Inhibiteurs de HDAC Prolifération Angiogenèse Figure 2. Nouveaux ciblages thérapeutiques anti-. La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre

3 Nouvelles thérapeutiques ciblant le récepteur /trastuzumab Figure 3. Sites de liaison des anticorps sur le récepteur. Domaine tyrosine ErbB2 neu Extracellulaire Intracellulaire la toxicité limitant la dose était la diarrhée. Dans une large étude de phase II (9), une RO a été observée chez 51 % des patientes qui n avaient pas reçu de trastuzumab antérieurement et chez 26 % des patientes prétraitées par trastuzumab (3). Les nouveaux anticorps Dans les études précliniques, le lapatinib ne présente pas de résistance croisée avec le trastuzumab. Dans les essais de phase I, des réponses ont été observées chez des patientes lourdement prétraitées. Les essais de phase II ont montré que le lapatinib présentait une activité et une tolérance acceptables. Les principaux effets secondaires sont des rashs et des diarrhées. Dans l étude pivotale d enregistrement, chez des patientes présentant une progression après un traitement par anthracyclines, taxanes et trastuzumab, l association capécitabine et lapatinib est supérieure à la capécitabine seule en termes de réponse objective (RO) [27 à 48 %] et de temps jusqu à progression (5,6 à 8,2 mois) [4]. Un autre essai de phase III compare, dans la même situation, le lapatinib associé ou non à du trastuzumab : la poursuite du trastuzumab non seulement s accompagne d une augmentation de la survie sans progression mais se traduit également par une augmentation significative de la survie globale, ce qui montre l intérêt potentiel d un blocage complet du récepteur (5). Dans un essai de phase III comparant paclitaxel avec ou sans lapatinib, l apport du lapatinib apparaît dans la population de patientes présentant une tumeur du sein surexprimant (6). Des associations avec d autres cytotoxiques sont par ailleurs évaluées dans des essais de phase I/II, importants à réaliser du fait d une interaction pharmacocinétique. Le lapatinib diffuse au niveau cérébral : ainsi, dans un essai de phase II, une activité dans les métastases cérébrales a été objectivée (7). En situation adjuvante, le lapatinib est en évaluation dans 2 grands essais cliniques (TEACH [Tykerb Evaluation After Chemotherapy] et ALTTO [Adjuvant and/or Treatment Optimisation]). L essai néo-adjuvant NEO-ALTTO devrait permettre de préciser les facteurs prédictifs de réponse au lapatinib et au trastuzumab. Neratinib (HKI-272) Le neratinib est un inhibiteur irréversible pan-her (HER1, et HER4). Dans les études de phase I (8), Le pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé se fixant sur un épitope différent de celui du trastuzumab, empêchant la dimérisation des récepteurs (figure 3) [10]. Ainsi, il bloque la faculté du récepteur de former des hétérodimères avec les autres membres de la famille HER, empêchant la transmission du signal. Les études précliniques ont montré une synergie entre le trastuzumab et le pertuzumab qui peut contourner le mécanisme de résistance du trastuzumab. Dans les études de phase I (11), le pertuzumab est bien toléré, et une activité antitumorale a été objectivée. Les effets secondaires les plus fréquents sont représentés par les diarrhées, l asthénie, les nausées-vomissements et les rashs. Les résultats d une étude de phase II suggèrent que l association trastuzumab et pertuzumab entraîne un bénéfice clinique après progression sous trastuzumab (12). Un essai de phase III (étude CLEOPATRA [CLinical Evaluation Of And TRAstuzumab]) comparant docétaxel-trastuzumab-pertuzumab à docétaxeltrastuzumab-placebo en première ligne métastatique est en cours. -DM1 L une des stratégies pour contourner la résistance au trastuzumab est d augmenter l activité de l anticorps. Le trastuzumab-mcc-dm1() associe cette molécule à un agent cytotoxique, la maytansine, qui est libérée dans le cytoplasme et permet ainsi une approche cytotoxique plus ciblée, avec moins d effets secondaires (13). La maytansine est un inhibiteur puissant de l assemblage des microtubules, mais son développement avait été interrompu en raison d une toxicité importante dans les études cliniques. Le MCC est un composé qui stabilise le lien avec le trastuzumab dans la circulation générale et qui permet la libération au niveau intracellulaire, maintenant ainsi une efficacité et diminuant la toxicité. Dans les études de phase I évaluant 2 schémas d administration (administration hebdomadaire et toutes les 3 semaines), des RO et 558 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre 2010

4 Annual San Antonio 33 rd Breast Cancer Symposium SABCS des stabilisations ont été observées (3). La toxicité limitant l augmentation de dose était une thrombopénie de grade supérieur à 2. Il n a pas été observé de toxicité cardiaque. Dans 2 larges études de phase II, le a été administré à la dose de 3,6 mg/kg toutes les 3 semaines chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique surexprimant et progressant après traitement par trastuzumab. Les taux de RO étaient de 32 et de 40 % (3). La thrombopénie et l hypokaliémie ont été les principales toxicités de grades 3 et 4. Les études de phase III en première ligne ou au-delà de la première ligne sont en cours (études MARIANNE et EMILIA). Ertumaxomab La résistance au trastuzumab peut également être contournée en formulant des anticorps ayant un double mécanisme d action. L ertumaxomab est un anticorps monoclonal, bispécifique fixant à la fois et CD3. Les liaisons forment un complexe de cellules T, de cellules + et de macrophages ou cellules dendritiques conduisant à la phagocytose des cellules tumorales. Dans l étude de phase I (3, 14), une RO a été notée et les principaux effets secondaires étaient la fièvre, les frissons, les céphalées et les nausées-vomissements. Les toxicités de grades 3 et 4 comprenaient une lymphopénie et une cytolyse (14). Des études de phase II sont en cours. San Antonio, 9-12 décembre 2010 Journal en ligne En direct les temps forts du congrès Coordinateur : Pr Jean-François Morère, Bobigny Les inhibiteurs de la transmission du signal Inhibiteurs de mtor La perte d activité de (Phosphatase and TENsin homolog) a été associée à la résistance au trastuzumab (15). Les s mtor (mammalian Target Of Rapamycin) régulent et sont des médiateurs importants de la signalisation PI3K-AKT (figure 1). Ce circuit, une fois activé, conduit à la prolifération cellulaire et est régulé de façon négative par. La rapamycine a été le premier inhibiteur de mtor, mais d autres analogues (temsirolimus, évérolimus et ridaforolimus) ont été développés pour augmenter sa stabilité et sa solubilité. En monothérapie, son activité est faible. En revanche, en association avec la chimiothérapie (paclitaxel ou vinorelbine) et le trastuzumab, des RO ont été observées (3). Des études de phase III sont en cours (dont les études BOLERO). 3310EONC25 - Novembre S I T E R É S E RVÉ AU X P R O F E S S I O N N E L S D E L A S A N T É Avec le soutien institutionnel de Consultation sur : Attention : ceci est un compte-rendu de congrès dont l objectif est de fournir des informations sur l état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ces informations sont sous la seule responsabilité des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l objectivité de cette publication. La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre

5 Nouvelles thérapeutiques ciblant le récepteur Inhibiteurs de PI3 L activation de la voie PI3 (PI3K) est importante dans la signalisation (16). Des mutations de PI3K ont été associées à une résistance au trastuzumab. De nombreux inhibiteurs de PI3K sont actuellement en développement précoce. Les autres approches Ciblage de la voie IGF-IR L activation de la voie de l IGF-IR (Insulin-like Growth Factor-1 Receptor) a été le premier mécanisme décrit de résistance au trastuzumab (17). Comme pour les récepteurs de la famille HER, le ciblage peut s effectuer par des anticorps ou par des molécules inhibant le site tyrosine. De nombreux anticorps sont en voie de développement. Factor Receptor). L inhibition de HSP 90 induit une dégradation du protéosome et une inhibition tumorale (18). Ce mécanisme peut être utilisé pour contrecarrer la résistance au trastuzumab. Le développement du premier inhibiteur, la geldanamycine, a été interrompu en raison d une toxicité hépatique. Dans les études précliniques, la tanespimycine était moins toxique et induisait une diminution d expression de la protéine et de la croissance cellulaire. Dans les études de phases I et II, chez des patientes présentant un cancer du sein surexprimant et recevant du trastuzumab hebdomadaire associé à la tanespimycine, des réponses ont été observées (19). Les principaux effets secondaires étaient des céphalées, de l asthénie, des diarrhées et une cytolyse hépatique. Des inhibiteurs de HSP 90 de seconde génération, dont l alvespimycine sont en cours de développement et d évaluation (20). Agents antiangiogéniques Il existe une corrélation entre la surexpression et l expression du VEGF, conduisant à l évaluation de l inhibition simultanée de ces deux circuits. L association d agents antiangiogéniques (anticorps comme le bévacizumab ou inhibiteur de tyrosine comme le pazopanib) aux agents ciblant a démontré une efficacité potentielle en cours de confirmation dans les essais randomisés (3). Inhibiteurs de HSP90 HSP 90 (Heat Shock Protein 90) est une protéine chaperone qui stabilise des protéines telles que, AKT, EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) et PDGFR (Platelet-Derived Growth Références bibliographiques 1. Pegram MD, Konecny G, Slamon DJ. The molecular and cellular biology of /neu gene amplification/overexpression and the clinical development of herceptin (trastuzumab) therapy for breast cancer. Cancer Treat Res 2000;103: Spector NL, Blackwell KL. Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009;27(34): Jones KL, Buzdar AU. Evolving novel anti- strategies. Lancet Oncol 2009;10(12): Geyer LE, Forster J, Lindquist D et al. plus capecitabine for -positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355(26): Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM et al. 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En situation métastatique, il prolonge la survie sans progression et la survie globale, mais une évolutivité survient chez la majorité des patientes. Les mécanismes de résistance sont variés, de nombreux agents sont en cours d évaluation dans cette situation et certains semblent très prometteurs. À l avenir, il est très vraisemblable qu il faudra envisager l association de plusieurs thérapeutiques ciblées afin de prévenir la résistance. Le challenge sera alors de définir les associations et leurs séquences optimales, fondées sur des données biologiques. Dans cette optique, les essais cliniques en situation préopératoire ou néo-adjuvante représentent le meilleur modèle. that express low levels of human epidermal growth factor receptor 2. Cancer Res 2009;69(10): Nagata Y, Lan KH, Zhou X et al. activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 2004;6(2): Berns K, Horlings HM, Hennessy BT et al. 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