Cancers du rectum Place de la chimiothérapie. Pr Christophe Borg UMR1098 INSERM

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1 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Pr Christophe Borg UMR1098 INSERM

2 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Quelles sont vos pratiques?

3 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Introduction Apport de la chimiothérapie en association à la radiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les premiers résultats de la chimiothérapie néoadjuvante

4 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Introduction Apport de la chimiothérapie en association à la radiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les premiers résultats de la chimiothérapie néoadjuvante

5 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Introduction De nombreux progrès réalisés IRM Chirurgie TME Radiothérapie

6 Adénocarcinome du rectum MERCURY Study. Radiology, 2007.

7 Adénocarcinome du rectum: Problématique des récidives locales Majoritairement dans les deux ans après la chirurgie. Facteurs de risque des récidives locales: TNM et >5 mm d envahissement de la graisse mésorectale Localisation bas rectum Expérience chirurgicale/mésorectum complet/résection complète Marge radiaire de moins de 1 mm après résection Traitement complémentaire (radiothérapie ou chimiothérapie) Différenciation tumorale LVI, NVI Stade taux à 5 ans en l absence de traitement complémentaires T1 10% T % T % T4 >50% N % McCall J, et al. Int J Colorectal Dis Bokey EL, et al. BJS 1999; 86:1164. Shirouzu et al., Am J. Surg 1993; 165:233

8 Adénocarcinome du rectum: Diagnostic, intérêt de l IRM

9 Adénocarcinome du rectum: Définition de la résécabilité

10 Adénocarcinome du rectum: Problématique des récidives locales Optimisation de la chirurgie

11 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Introduction?? Ces résultats améliorent ils?? Survie sans métastases Conservation sphincterienne De nombreux progrès réalisés IRM Chirurgie TME Radiothérapie

12 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Introduction Apport de la chimiothérapie en association à la radiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les premiers résultats de la chimiothérapie néoadjuvante

13 Impact de la radiothérapie sur les récidives locales Auteur-Année Nombre de patients Type de Radiothérapie Chimiothérapie Schémas de traitement comparés Récidive Locale à 5 ans Survie Globale à 5 ans Van Gijn Gy/5x5Gy SRT/Chir Chir Sauer Gy/28x1.8Gy Fluorouracil (Fu) Gérard Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RTCT/Chir Chir/RTCT RT/Chir RTCT/Chir 5 % (10 ans) 10 % (10 ans) 6 % 13 % 16.5 % 8.1 % 48 % (10 ans) 49 % (10 ans) 76 % 74 % 67.9 % 67.4 % EORTC Bosset (2014) Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RT/Chir RTCT/Chir RT/Chir/CT RTCT/Chir/CT 22.4 % 11,8 % 14,5 % 11,7% (10 ans) 64.8 % 65.8 % 64.8 % 65.8 % Sebag Montefiore Gy/5x5Gy 45Gy/25x1.8Gy Fluorouracil SRT/Chir Chir/RTCT 4.7 % 11.5 % 70.3 % 67.9 % Ngan Gy/5x5Gy 50.4Gy/28x1.8Gy Fluorouracil SRT /Chir RTCT/Chir 7.5 % 5.7 % 74 % 70 % SRT: Radiothérapie courte, Chir: Chirurgie (TME), RT: Radiothérapie, RTCT: Radio-Chimiothérapie, CT :Chimiothérapie,

14 Radiothérapie courte 5*5 Gy vs RTCT Auteur-Année Nombre de patients Type de Radiothérapie Chimiothérapie Schémas de traitement comparés Récidive Locale à 5 ans Survie Globale à 5 ans Van Gijn Gy/5x5Gy SRT/Chir Chir Sauer Gy/28x1.8Gy Fluorouracil (Fu) Gérard Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RTCT/Chir Chir/RTCT RT/Chir RTCT/Chir 5 % (10 ans) 10 % (10 ans) 6 % 13 % 16.5 % 8.1 % 48 % (10 ans) 49 % (10 ans) 76 % 74 % 67.9 % 67.4 % EORTC Bosset (2014) Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RT/Chir RTCT/Chir RT/Chir/CT RTCT/Chir/CT 22.4 % 11,8 % 14,5 % 11,7% (10 ans) 64.8 % 65.8 % 64.8 % 65.8 % Sebag Montefiore Gy/5x5Gy 45Gy/25x1.8Gy Fluorouracil SRT/Chir Chir/RTCT 4.7 % 11.5 % 70.3 % 67.9 % Ngan Gy/5x5Gy 50.4Gy/28x1.8Gy Fluorouracil SRT /Chir RTCT/Chir 7.5 % 5.7 % 74 % 70 % SRT: Radiothérapie courte, Chir: Chirurgie (TME), RT: Radiothérapie, RTCT: Radio-Chimiothérapie, CT :Chimiothérapie,

15 La radiothérapie doit être délivrée en situation pré-opératoire Auteur-Année Nombre de patients Type de Radiothérapie Chimiothérapie Schémas de traitement comparés Récidive Locale à 5 ans Survie Globale à 5 ans Van Gijn Gy/5x5Gy SRT/Chir Chir Sauer Gy/28x1.8Gy Fluorouracil (Fu) Gérard Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RTCT/Chir Chir/RTCT RT/Chir RTCT/Chir 5 % (10 ans) 10 % (10 ans) 6 % 13 % 16.5 % 8.1 % 48 % (10 ans) 49 % (10 ans) 76 % 74 % 67.9 % 67.4 % EORTC Bosset (2014) Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RT/Chir RTCT/Chir RT/Chir/CT RTCT/Chir/CT 22.4 % 11,8 % 14,5 % 11,7% (10 ans) 64.8 % 65.8 % 64.8 % 65.8 % Sebag Montefiore Gy/5x5Gy 45Gy/25x1.8Gy Fluorouracil SRT/Chir Chir/RTCT 4.7 % 11.5 % 70.3 % 67.9 % Ngan Gy/5x5Gy 50.4Gy/28x1.8Gy Fluorouracil SRT /Chir RTCT/Chir 7.5 % 5.7 % 74 % 70 % SRT: Radiothérapie courte, Chir: Chirurgie (TME), RT: Radiothérapie, RTCT: Radio-Chimiothérapie, CT :Chimiothérapie,

16 Intérêt d une chimiothérapie combinée à la radiothérapie 25*1.8 Gy Auteur-Année Nombre de patients Type de Radiothérapie Chimiothérapie Schémas de traitement comparés Récidive Locale à 5 ans Survie Globale à 5 ans Van Gijn Gy/5x5Gy SRT/Chir Chir Sauer Gy/28x1.8Gy Fluorouracil (Fu) Gérard Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RTCT/Chir Chir/RTCT RT/Chir RTCT/Chir 5 % (10 ans) 10 % (10 ans) 6 % 13 % 16.5 % 8.1 % 48 % (10 ans) 49 % (10 ans) 76 % 74 % 67.9 % 67.4 % EORTC Bosset (2014) Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RT/Chir RTCT/Chir RT/Chir/CT RTCT/Chir/CT 22.4 % 11,8 % 14,5 % 11,7% (10 ans) 64.8 % 65.8 % 64.8 % 65.8 % Sebag Montefiore Gy/5x5Gy 45Gy/25x1.8Gy Fluorouracil SRT/Chir Chir/RTCT 4.7 % 11.5 % 70.3 % 67.9 % Ngan Gy/5x5Gy 50.4Gy/28x1.8Gy Fluorouracil SRT /Chir RTCT/Chir 7.5 % 5.7 % 74 % 70 % SRT: Radiothérapie courte, Chir: Chirurgie (TME), RT: Radiothérapie, RTCT: Radio-Chimiothérapie, CT :Chimiothérapie,

17 Intérêt d une chimiothérapie combinée à la radiothérapie 25*1.8 Gy Auteur-Année Nombre de patients Type de Radiothérapie Chimiothérapie Schémas de traitement comparés Récidive Locale à 5 ans Survie Globale à 5 ans Van Gijn Gy/5x5Gy SRT/Chir Chir Sauer Gy/28x1.8Gy Fluorouracil (Fu) Gérard Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RTCT/Chir Chir/RTCT RT/Chir RTCT/Chir 5 % (10 ans) 10 % (10 ans) 6 % 13 % 16.5 % 8.1 % 48 % (10 ans) 49 % (10 ans) 76 % 74 % 67.9 % 67.4 % EORTC Bosset (2014) Gy/25x1.8Gy Fluorouracil RT/Chir RTCT/Chir RT/Chir/CT RTCT/Chir/CT 22.4 % 11,8 % 14,5 % 11,7% (10 ans) 64.8 % 65.8 % 64.8 % 65.8 % Sebag Montefiore Gy/5x5Gy 45Gy/25x1.8Gy Fluorouracil SRT/Chir Chir/RTCT 4.7 % 11.5 % 70.3 % 67.9 % Ngan Gy/5x5Gy 50.4Gy/28x1.8Gy Fluorouracil SRT /Chir RTCT/Chir 7.5 % 5.7 % 74 % 70 % SRT: Radiothérapie courte, Chir: Chirurgie (TME), RT: Radiothérapie, RTCT: Radio-Chimiothérapie, CT :Chimiothérapie,

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20 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Apport de la chimiothérapie en association à la radiothérapie?? Ces résultats améliorent ils?? Survie sans métastases Conservation sphincterienne Associer une chimiothérapie à une radiothérapie longue (28*1,8 Gy) Diminue les récidives locales Dans certains centres Dans des tumeurs à résection incertaines

21 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Apport de la chimiothérapie en association à la radiothérapie 12% de risque de récidives locales et plus de 33% de risque de métastases!!!! Peut on intensifier la chimio pendant les rayons? STAR01 ACCORD12 AIO 04 PETTAC 6

22 747 patients; 50,4 Gy (28*1,8 Gy) + 225mg/m2/j 5FU ± 60mg/m2/sem oxaliplatine

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24 598 patients; 50,4 Gy (28*1,8 Gy) + CAPOX vs 45Gy + CAP ypt0no 14% 19%

25 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Apport de la chimiothérapie en association à la radiothérapie 12% de risque de récidives locales et plus de 33% de risque de métastases!!!! Peut on intensifier la chimio pendant les rayons? L oxaliplatine n est pas radiosensibilisant dans les cancers du rectum (en dépit de son efficacité en situation métastatique)

26 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Introduction Apport de la chimiothérapie en association à la radiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les premiers résultats de la chimiothérapie néoadjuvante

27 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Connaissez vous des médicaments qui guerissent nos patients?

28 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? La chimiothérapie adjuvante est un traitement incontournable des cancers du colon

29 Corrélation entre le stade et la survie Stade Evolutif Survie à 5 ans Fréquence au Diagnostic Stade I Tumeur de petite taille Pas d'envahissem ent ganglionnaire Pas de métastase 90-97% 15% Guérison Stade II Tumeur de + grande taille +/- étendue localement Pas d'envahissem ent ganglionnaire Pas de métastase 63-78% 20-30% Stade III Envahissem ent ganglionnaire Pas de métastase 40-60% 30-40% Stade IV Métastase <10% 20-25% Survie Sant M, Aareleid T, Berrino F, Bielska LM, Carli PM, Faivre J et al. EUROCARE-3: survival of cancer patients diagnosed results and commentary. Ann Oncol 2003;14 Suppl 5:V61-V118.

30 Evolution de la prise en charge adjuvante OS 5 ans Dukes A: 61-81% Dukes B: 25-64% Dukes C: 6-28% < 1957 Chirurgie seule FU

31 Evolution de la prise en charge adjuvante OS 5 ans Dukes A: 61-81% Dukes B: 25-64% Dukes C: 6-28% < Chirurgie seule n=1166 5FU FUFOL, Mayo Clinic, LV5FU2

32 Evolution de la prise en charge adjuvante OS 5 ans Dukes A: 61-81% Dukes B: 25-64% Dukes C: 6-28% < Chirurgie seule 5FU FUFOL, Mayo Clinic, LV5FU2 LV5FU2

33 1296 Patients Stade III: bras Observation Levamisole 1 an 5FU Levamisole 1 an 41% de réduction du risque relatif de rechute 33% de réduction du risque relatif de décès

34 SSR à 3,5 ans = 63 vs 47% OS à 3,5 ans = 71 vs 55% 1995 final report, 6,5 ans suivi: SSM 3ans=64% - SG 5ans=63%

35 Evolution de la prise en charge adjuvante OS 5 ans Dukes A: 61-81% Dukes B: 25-64% Dukes C: 6-28% < Chirurgie seule 5FU FUFOL, LV5FU2 Mayo Clinic, LV5FU2 LV5FU2

36 Place de l oxaliplatine: Mosaic, actualisation GUERISON

37 Chimiothérapie adjuvante: premier bilan Kaplan-Meier plots of overall survival (OS) in treatment arm versus control arm for (A) all patients, (B) stage II patients, and (C) stage III patients Attention au délai de la chimiothérapie adjuvante: 4 à 8 semaines

38 Evolution de la prise en charge adjuvante OS 5 ans Dukes A: 61-81% Dukes B: 25-64% Dukes C: 6-28% MOSAIC < Chirurgie seule 5FU FUFOL, Mayo Clinic, LV5FU2 LV5FU2 LV5FU2 FOLFOX

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41 IRFC-oncologie digestive Instabilité des microsatellites Mieux définir les différentes entités nosologiques pour l individualisation du risque MSI-H : 22 % des stades II Facteur de bon pronostique

42 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? La chimiothérapie adjuvante éradique les micrométastases Des cancers coliques (45-50% bénéfice relatif)

43 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Et dans les cancers du rectum

44 Méta-analyse sur données individuelles japonaise pour l évaluation du Tegafur-UFT en adjuvant Etudes comparant chirurgie seule à Chirurgie puis CT adjuvante par Tegafur

45 Méta-analyse sur données individuelles japonaise pour l évaluation du Tegafur-UFT en adjuvant Diminution de 32% du risque relatif de récidives locales par la CT adjuvante

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47 Méta-analyse sur données individuelles pour l évaluation de la CT adjuvante après radiochimiothérapie et chirurgie

48 Odds for disease free survival Les cancers du rectum sont biologiquement différents des cancers du colon La chimiothérapie est inefficace dans les vrais cancers du rectum Les cancers du rectum survenant au delà de 10 cm sont proches des cancers du colon

49 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les cancers du rectum sont ils biologiquement différents? La chimiothérapie est elle bioactive dans les cancers du rectum? Limites de la prescription de CT adjuvante dans les cancers du rectum Influence du délai à l introduction de la chimiothérapie Existe t il une place pour la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum?

50 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les cancers du rectum sont ils biologiquement différents? La chimiothérapie est elle bioactive dans les cancers du rectum? Limites de la prescription de CT adjuvante dans les cancers du rectum Influence du délai à l introduction de la chimiothérapie Existe t il une place pour la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum?

51 IRFC-oncologie digestive Au delà de Kras 224 patients

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53 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Exepté une fréquence faible des MSI (4-5%), il n y a pas aujourd hui de différence génomique entre un cancer du colon et du rectum

54 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les cancers du rectum sont ils biologiquement différents? La chimiothérapie est elle bioactive dans les cancers du rectum? Limites de la prescription de CT adjuvante dans les cancers du rectum Influence du délai à l introduction de la chimiothérapie Existe t il une place pour la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum?

55 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Aucune analyse multivariée ne montre une moindre sensibilité des cancers du rectum métastatiques aux traitements médicaux vs cancers du colon!

56 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Risque relatif de décès: 0 82 (95% CI ; p=0 008). Bénéfice absolu à 5 ans: 3 6% (95% CI ).

57 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie

58 Qu en est il si le traitement est délivré après la chirurgie comme les cancers coliques?

59 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les cancers du rectum sont ils biologiquement différents? La chimiothérapie est elle bioactive dans les cancers du rectum? Limites de la prescription de CT adjuvante dans les cancers du rectum Influence du délai à l introduction de la chimiothérapie Existe t il une place pour la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum?

60 42% des patients ont une CT adjuvante 58% des patients avec intention de traiter reçoivent la totalité de la CT adjuvante

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62 fluorouracil 350 mg/m2/j et folinic acid (leucovorin) 20 mg/m2/j pour 5 jours consécutifs. 1 cycle/mois, 4 cycles 74% débutent les bolus de 5FU 43,5% ont une exposition complète

63 Limites de la méta-analyse 5FU 42% de Stades II Les patients éligibles en ITT: 50% ne reçoivent pas la dose recommandée de CT >10% ypt0n0m0

64 Adénocarcinome du rectum: Pronostic Rodel JCO 2005, 385 patients

65 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les cancers du rectum sont ils biologiquement différents? La chimiothérapie est elle bioactive dans les cancers du rectum? Limites de la prescription de CT adjuvante dans les cancers du rectum Influence du délai à l introduction de la chimiothérapie Existe t il une place pour la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum?

66 Place de la chimiothérapie adjuvante dans les stades II Au-delà de 6 semaines, l efficacité de la chimiothérapie adjuvante (la réduction du risque relatif de récidive), est significativement altérée: de 27% à 17% Contrôles qualités Discussions préalables à la chirurgie en RCP Réseau régional

67 Influence du délai à l introduction de la chimiothérapie Hershman D et al Cancer 2006 Le traitement des micrométastases n est efficace que si il est entrepris tôt (analogie cancer du sein et hématologie!).

68 Limites de la prescription de CT adjuvante dans les cancers du rectum Ne peuvent pas recevoir la CTadj MSI ypt0n0 La CTadj ne s avère pas faisable Stades II

69 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie La chimiothérapie adjuvante: Game Over??? Ces résultats améliorent ils?? Survie sans métastases Conservation sphincterienne

70 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les cancers du rectum sont ils biologiquement différents? La chimiothérapie est elle bioactive dans les cancers du rectum? Limites de la prescription de CT adjuvante dans les cancers du rectum Influence du délai à l introduction de la chimiothérapie Existe t il une place pour la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du rectum?

71 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (1) Meilleur bras de CAO/ARO/AIO-94 Schéma de l étude ADK rectum < 12 cm marge anale ct3/t4 et/ou N+ cmo (n = 1 236) R RT 50,4 Gy + 5-FU mg/m 2 J Basé sur étude de phase I/II RT 50,4 Gy + 5-FU/OX Oxaliplatine : 50 mg/m 2 J1, 8, 22, 29 5-FU : 250 mg/m 2 J Note : arrêt du ttt la 3 e semaine de RT C H I R U R G I E 5-FU 500 mg/m 2 J1-5/4 sem. 4 cycles (4 mois) mfolfox6 Oxaliplatine : 100 mg/m 2 J1/2 sem. Acide folinique : 400 mg/m 2 J1 5-FU : mg/m 2 J1-2 8 cycles (4 mois)

72 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (2) 100 % Survie sans maladie : analyse en ITT (critère principal) 77 % et 78 % selon les bras la chimiothérapie adjuvante postopératoire HR = 0,79 ; IC 95 : 0,64-0,98 p = 0,03 SSM à 3 ans : 71 versus 76 % SSM à 5 ans : 64 versus 69 % 5-FU 5-FU + oxa Années Patients à risque prc : 13 % versus 17 % ; p = 0,038 SG : NS (recul : 50 mois)

73 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (3) PETACC 6 : schéma de l étude Cancer du rectum localement avancé T3/T4 et/ou N+ < 12 cm marge anale ECOG 2 (n = 1 094) R Bras contrôle Capécitabine 825 mg/m 2 x 2/j RT 45 Gy, 1,8 Gy J1-33 Option : RT 5,4 Gy J36-38 Bras expérimental Idem + oxaliplatine 50 mg/m 2 J1-J8-J15-J22-J29 Chirurgie Bras contrôle Capécitabine mg/m 2 x 2/j J1-J14/ tous les 21 j 6 cycles Bras expérimental Capécitabine mg/m 2 x 2/j Oxaliplatine 130 mg/m 2 i.v. J1 6 cycles Suivi Suivi Congrès américain d oncologie D après Schmoll H, abstr. 3501, actualisé

74 Oxaliplatine pré- ou postopératoire (4) 100 % Survie sans maladie : première analyse (ITT) Suivi 31 mois (2,6-5,6 ans) 80 65% ont reçu le CAPOX et 57% la dose complète HR = 1,04 (0,81-1,33) p = 0,78 Capécitabine + RT Capécitabine + oxaliplatine + RT 20 SSM à 3 ans Capécitabine : 75 % Capécitabine + oxaliplatine : 74 % Années Congrès américain d oncologie D après Schmoll H, abstr. 3501, actualisé

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76 Exclusion des R1/R2 Administration de la CT adj dans les 6 semaines après la chirurgie 96% des patients ont reçu le nombre de cycles prévu Adaptation de doses> si Folfox

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80 Cancers du rectum Place de la chimiothérapie Introduction Apport de la chimiothérapie en association à la radiothérapie Chimiothérapie en situation adjuvante: Game over? Les premiers résultats de la chimiothérapie néoadjuvante

81 Adénocarcinome du rectum: T4N2M1 (ganglionnaire iliaque primitif)

82 Adénocarcinome du rectum: T4N2M1 (ganglionnaire iliaque primitif)

83 Adénocarcinome du rectum: T4N2M1 (ganglionnaire iliaque primitif): évaluation Pré-Chimiothérapie Post-Chimiothérapie Pré-Chimiothérapie Pré-Chimiothérapie Post-Chimiothérapie

84 Adénocarcinome du rectum: T4N2M1, intérêt d une prise en charge concertée Pré-Chimiothérapie Post-Chimiothérapie

85 Phase II, 105 patients avec LARC (>T3 avec infiltration>5mm) Xelox 4 cycles puis RTCT (54Gy et capecitabine) 97 patients opérés 8 toxicités cardiaques, 4 décès toxiques 20% ypt0n0

86 Efficacité et tolérance de deux stratégies néoadjuvantes dans le traitement du cancer rectal résécable localement avancé : Résultats intermédiaires d une étude de phase II randomisée non-comparative C. Borg 1, G. Mantion², T. André 3, F. Boudghene 3, F. Piard 4, F. Mornex 5, P. Maingon 4, A. Adenis 6, S. Kraemer 7, F. Soppelsa 7, J.-F. Bosset 1 IRFC Besançon 1 ; CHU Besançon 2 ; Paris 3 ; Dijon 4 ; Lyon 5 ; Lille 6 ; Boulogne Billancourt 7

87 Contexte Traitement actuel du cancer localement avancé opérable du rectum (LARC) Basé sur une radiothérapie courte (5*5 Gy) Ou sur une radiochimiothérapie (45/50 Gy et 5FU ou xeloda ) puis Chirurgie avec excision mésorectale complète (TME) 1-4. La problématique actuelle : les récidives métastatiques Les études cliniques récentes de radiothérapie n améliorent pas la survie globale 25-35% des patients ne peuvent réaliser complètement une chimiothérapie adjuvante Polina Khrizman: 17% des patients ne débutent pas la chimiothérapie adjuvante indiquée (journal of clinical oncology 2013) Etude INOVA Evaluation de deux stratégies néoadjuvantes, dont une avec chimiothérapie d induction. Chez des patients montrant à l IRM un cancer localement avancé opérable du rectum, à risque élevé de récidive. 1. Willett CG. J Clin Oncol Koukourakis MI. Clin Cancer Res Nogué M. Oncologist Sauer R N Engl J Med

88 Patients et Méthodes Etude de phase II, multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez des patients présentant un cancer localement avancé, opérable du rectum (LARC): revue centralisée des réponses histologiques et EIG ciblés Maladie mesurable déterminée par IRM (critères RECIST) Pour les tumeurs du tiers inférieur, dont le bord inférieur était situé à moins de 5 cm de la marge anale T3N 0,1,2. Pour les tumeurs du moyen rectum, dont le bord inférieur était situé entre 5 et 10 cm de la marge anale Tumeur T3N0 avec extension dans la graisse périrectale > à 5 mm Tumeur T3N1,2

89 Schéma de l étude R A N D O M I S A T I O N Bras A Bras B CT d Induction FOLFOX4 + Bevacizumab 6 cycles = 12 semaines 28 à 31 semaines 3-4 semaines RT : 45 Gy 5-FU + Bevacizumab 7 semaines RT : 45 Gy 5-FU + Bevacizumab 6-8 semaines 6-8 semaines Chirurgie TME Traitement adjuvant laissé à l appréciation de l investigateur 5 ans Suivi 13 à 15 semaines

90 Description du traitement Bras A : Traitement d Induction - Bevacizumab + Folfox-4 (6 cycles) Bevacizumab 5 mg/kg IV 90 min Oxaliplatine 85 mg/m 2 IV 2 h Leucovorine 200 mg/m 2 IV 2 h 5-FU 400mg/m 2 bolus IV 5-FU 600 mg/m 2 IV 22 h AF 200 mg/m 2 IV 2 h 5-FU 400 mg/m 2 bolus IV 5-FU 600 mg/m 2 IV 22 h J1 J2 Bras A et B: Bevacizumab + Radio-chimiothérapie Bevacizumab 5 mg /kg 2 semaines 1 semaine Radiothérapie conformationnelle 1,8 Gy x 25 = 45 Gy ; 5 j/semaine 5-FU 225 mg/m²/j IV continue / 24 heures ; 5 j / semaine

91 Objectifs de l étude Objectif Principal Efficacité de deux stratégies thérapeutiques préopératoires avec bevacizumab chez des patients atteints d un cancer localement avancé opérable du rectum, nouvellement diagnostiqué. Objectifs Secondaires Tolérance et observance des deux stratégies thérapeutiques préopératoires avec bevacizumab chez des patients atteints d un cancer localement avancé opérable du rectum, nouvellement diagnostiqué.

92 Critères de l étude Critère Principal Taux de stérilisation de l échantillon tumoral (ypt0-n0) (critère anatomopathologique) Critères Secondaires Tolérance : taux de complications postopératoires à 1 mois et incidence des événements indésirables d intérêt spécifique à bevacizumab Observance Taux de réduction du stade tumoral (downstaging - yp T0-pT2) Taux de récidive (locale et distale) Survie sans maladie et survie globale

93 Caractéristiques des patients Entre 2007 et 2010, 91 patients ont été recrutés dans 15 centres, en France. Caractéristiques des patients à l inclusion (ITT, n=91) Caractéristiques Bras A N=46 Bras B N=45 Âge médian, années [min-max] 61 [40-74] 60 [ ] Homme/Femme, % 67/33 67/33 Indice de performance ECOG, n (%) 0 1 Bras A : avec induction Bras B : sans induction 40 (87) 6 (13) 38 (84) 7 (16)

94 Caractéristiques, n (%) Localisation de la tumeur Bas rectum (0-5 cm) Moyen rectum (5-10 cm) Stade TNM T3N0M0 T3N1M0 T3N2M0 Type Histologique Adénocarcinome Lieberkhühnien Carcinome colloïde Bras A N=46 18 (39) 28 (61) 10 (22) 31 (67) 5 (11) Bras B N=45 18 (40) 27 (60) 8 (18) 28 (62) 9 (20) 46 (100) 0 44 (98) 1 (2) Tumeur Résécable 46 (100) 45 (100) Atteinte ganglionnaire (IRM) N- N+ 12 (26) 34 (74) 8 (18) 37 (82) Altérations vasculaires /embolies (IRM) Manquant Oui Non Non connu * IRM: Imagerie à Résonance Magnétique Caractéristiques de la maladie Caractéristiques de la maladie à l inclusion (ITT, n=91) 0 11 (24) 28 (61) 7 (15) 1 11 (25) 20 (45) 13 (30)

95 Traitement et Observance 91% des patients (n=42) du bras A et 98% (n=44) du bras B ont été opérés. Résection macroscopiquement complète chez 91% des patients (Bras A et B). Observance au traitement (ITT, n=91) Bras A N=46 Bras B N=45 Traitement complété, n (%) Induction (6 cycles) 43 (94) - CT-RT 41 (89) 45 (100) Chirurgie Durée médiane de l hospitalisation, jours [min-max] 42 (91) (dans l étude) 4 (9) (hors étude**) 15 [5-61] 44 (98)* 15 [0-84] * 1 patient n a pas eu de résection tumorale mais une colostomie iléale gauche due à une carcinose péritonéale ** Non respect du protocole ou résultats anatomopathologiques manquants

96 Efficacité Objectif principal Relectures locales et centralisées (classification 2002, 6 ème édition). Efficacité chez les patients opérés comparée à l hypothèse de stérilisation de 10%. Taux de stérilisation similaires pour les relectures locales et centralisées. Taux de stérilisation (ypt0-n0) (ITT, n=91) Stérilisation de la tumeur Proportion de patients avec stérilisation, n (%) IC Clopper Pearson à 95% Proportion Standard (%) Test binomial p Bras A (n=46) Revue locale (N=42) 10 (23,8) [12,1 ; 39,5] 10,0 0,015 Revue centralisée (N=39*) 9 (23,1) [11,1 ; 39,3] 10,0 0,026 Bras B (n=45) Revue locale (N=44) 5 (11,4) [3,8 ; 24,6] 10,0 0,906 Revue centralisée (N=43*) 5 (11,6) [3,9 ; 25,1] 10,0 0,865 * Bras A: 3 patients sans radiochimiothérapie - Bras B: un patient tumeur rectale T3 N0 et extension graisse périrectale = 0 mm

97 Objectifs secondaires Efficacité Taux de réduction du stade tumoral chez les patients ayant eu une résection suivant le protocole. Taux de réduction du stade tumoral (ITT, n=91) 100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 27 (65,9%) Bras A: 65,9% [IC 95% : 51,3-80,4] Bras B: 54,5% [IC 95% : 39,8-69,3] 60,0% 24 (54,5%) 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Arm Bras A (N=41/46) (N= 41/46) Bras Arm B (N= (N=44/45) 44/45)

98 Tolérance Évènements indésirables (jusqu à 8 semaines postopératoires) Patients avec évènements indésirables, n (% ) Tous les évènements indésirables Bras A (N=46) Bras B (N=45) Tous grades 46 (100) 44 (98) Grade 3/4 27 (59) 16 (36) Graves 18 (39) 15 (33) Décès pour toxicité 0 0 Evènements indésirables d intérêt spécifique à bevacizumab Tous grades 39 (85) 27 (60) Grade 3/4 9 (20) 10 (22) Graves 9 (20) 9 (20)

99 Tolérance Patients avec évènements indésirables de grade 3/4 d intérêt spécifique à bevacizumab 25% 20% 20% 22% 15% 13% 10% 7% 7% Bras A (N=46) 5% 4% 4% 4% 4% 4% 4% Bras B (N=45) 2% 0% 0% 0% 0% 0%

100 Conclusion Résultats intermédiaires chez les patients présentant un LARC : Bevacizumab en néoadjuvant associé à une CT-RT conventionnelle n a pas significativement augmenté le taux de stérilisation par rapport à la valeur de référence de 10%. Stratégie néoadjuvante avec bevacizumab plus CT en induction, suivie de bevacizumab associé à une CT-RT conventionnelle semble prometteuse et mérite de plus amples investigations. Tolérance à 8 semaines postopératoires comparable dans les deux bras.

101 Study Patients Induction chemotherapy Chemotherapy (CT-RT) Radiotherapy pcr % [95%CI] Chua et al. CT CT-RT Surgery Fernandez- Martos et al. Induction CT CT-RT Surgery Nogué et al. CT CT-RT Surgery N=105 T3 (48%) T4 (19%) N2 (37%) N=56 T 3 lower third (32%) T4 (13%) T3N+ (55%) N= 47 T3N0 (11%) T3N1 (47%) T3N2 (30%) Duration: 12 weeks Four 3-week cycles capecitabine/oxaliplatin capecitabine 2000mg/m²/d, days 1-14 oxaliplatin 130mg/m², day 1 Duration: 12 weeks Four 3-week cycles capecitabine/oxaliplatin capecitabine 2000 mg/m²/day on days 1-14 oxaliplatin 130 mg on day 1 Duration: 12 weeks Four 3-week cycles Bevacizumab+Xelox Duration: 6-week capecitabine 1650 mg/m²/d without interruption Duration: capecitabine 1650 mg/d, 5 days a week during 5 weeks oxaliplatin 50 mg/m² on days 1, 8, 15, 22 and 29 Duration: capecitabine 1650 mg/m²/d during radiotherapy. bevacizumab 5 mg/kg on day 1 of weeks 1, 3 and 5, Duration: 6 weeks Total dose: 54 Gy; 25 daily fractions of 1.8 Gy Duration: 5.6 weeks Total dose: 50.4 Gy Duration: 5.6 weeks Total dose: % [13%; 29%] ypt0-n0 14% [6.4%; 26.2%] ypt0-n0 36% [22.3%; 51.3%]

102

103 25Gy +Folfox 50,4Gy RTCT +oxa Complications sévères: 9% vs 7% ypt0n0: 21% vs 9% Bujko K et al

104 Bujko K et al

105 Introduction = conclusion Cancers du rectum Place de la chimiothérapie?? Ces résultats améliorent ils?? Survie sans métastases Conservation sphincterienne De nombreux progrès réalisés IRM Chirurgie TME Radiothérapie Inclusion dans Prodige 23

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