CANCERS à PETITES CELLULES : TRAITEMENT de PREMIÈRE LIGNE (en dehors de la radiothérapie)

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1 CANCERS à PETITES CELLULES : TRAITEMENT (en dehors de la radiothé Bernard LEBEAU Service de Pneumologie Hôpital Saint-Antoine Paris Université Pierre et Marie Curie, Paris VI Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/2006

2 (en dehors de la radiothé SCLC : FACTORS of LONG TERM SURVIVAL SCLC : FACTORS of LONG TERM SURVIVAL 155 long terms survivors of SCLC (beyond( 30 months) (Jacoulet P et al, Ann Oncol 1997;8 : 1009) Extent of disease : Limited 87 % Diffuse 13 % Treatment : Chemotherapy 99.3 % Chest radiotherapy 62.6% Cranial radiotherapy 51% Surgery 17.5% Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/2006 2

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7 (en dehors de la radiothé CPC : FACTEURS PRONOSTIQUES Importance pronostique d une réponse complète : 1280 patients (Lebeau B et al, Presse Med 1995; 24 : 217) Analyse multivariée selon le modèle de Cox Après la 2 ème cure (1062 patients) Après la 6 ème cure (768 patients) Réponse chimiothérapie p< Réponse chimiothérapie p< Phosphatases alcalines p = Karnofsky p = Extension p = Métastases cérébrales p = 0.03 Phosphatases alcalines p = Extension p = Réponse initiale p = 0.01 Karnofsky p = 0.01 Métastases cérébrales p = 0.02 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/2006 7

8 (en dehors de la radiothé QUAND ET QUELLE CHIMIOTHERAPIE DANS LES CPC? Nombre de produits? Nature des produits? Posologie? Périodicité? Associations? Durée? Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/2006 8

9 (en dehors de la radiothé Limited SCLC : DEFENCE of PLATINUM WITH PLATINUM (best arm) WITHOUT PLATINUM (best arm) Trial (starting) Median survival (months) 2 year survival (%) Trial (starting) Median survival (months) 2 year survival (%) Arriagada (1980) Murray (1985) Jeremic (1988) Perry (1981) Lebeau (1988) Gregor (1989) Turrisi (1989) Takada (1991) Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/2006 9

10 (en dehors de la radiothé CIS-PLATINE + ETOPOSIDE (EP) > CYCLOPHOSPHAMIDE + EPIRUBICINE + VINCRISTINE (CEV) 1) Méthodologie = Phase III randomisation 218 patients EP 218 patients CEV stratification 214 «localisés», 222 disséminés 5 cycles EP CEV IV J1 CIS-PLATINE ETOPOSIDE 75 mg/m² 100 mg/m² 200 mg/m² IV IV PO J1 J1 J2 à J4 CYCLOPHOSPHAMIDE EPIRUBICINE VINCRISTINE 1000 mg/m² 50 mg/m² 2 mg radiothérapie rapie thoracique concomittante avec le 3ème 3 cycle pour tous les «localisés» irradiation céphalique c prophylactique pour toutes les réponses r complètes Sundström et al, J Clin Oncol 2002 ; 20 : 4665 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

11 (en dehors de la radiothé CIS-PLATINE + ETOPOSIDE (EP) > CYCLOPHOSPHAMIDE + EPIRUBICINE + VINCRISTINE (CEV) 2) RésultatsR EP CEV Taux global de survie à2 ans 14 % 6 % à5 ans 5 % p = % Formes localisées Médianes de survie 14,5 mois p = ,7 mois Taux de survie à2 ans 25 % 8 % à5 ans 10 % p = % Formes disséminées Aucune différence significaive Sundström et al, J Clin Oncol 2002 ; 20 : 4665 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

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13 (en dehors de la radiothé CIS-PLATINE + ETOPOSIDE (EP) > EP + CYCLOPHOSPHAMIDE + EPIRUBICINE + (PCEE) 1) Méthodologie = Phase III randomisation 109 patients EP 117 patients PCEE tous disséminés, ps < 2, âge < 75 ans 6 cycles pas d insuffisance rénale ou cardiaque EP PCEE CIS-PLATINE ETOPOSIDE 100 mg/m² 100 mg/m² IV IV J2 J1 à J3 Idem + CYCLOPHOSPHAMIDE EPIDOXORUBICINE 400 mg/m² 40mg/m² J1 à J3 J1 radiothérapie rapie thoracique «de clôture» pour résidu r thoracique pour les réponses r partielles irradiation céphalique c prophylactique pour toutes les réponses r complètes Pujol et al, JNCI 2001, 93 : 300 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

14 (en dehors de la radiothé CIS-PLATINE + ETOPOSIDE (EP) > EP + CYCLOPHOSPHAMIDE + EPIRUBICINE + (PCEE) 2) Résultats EP PCEE Réponses objectives = 61 % p= = 76 % Médianes de survie 9,3 mois p= (log-rank) 10,5 mois Taux de survie à un an 29 % RR = 0.70 ( ) (modèle de Cox) 40 % Décès toxiques 5,5 % p= % Pujol et al, JNCI 2001, 93 : 300 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

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27 (en dehors de la radiothé MODE D ACTION DES ANTICOAGULANTS 1. Antithrombotique 2. Synergique avec la chimiothérapie (Edwards, Amer J Med : 1990) 3. Antiangiogénèse (Belting, Nature Med : 2004) 4. Antimétastatique (Bobek, Biomed Pharmacoth : 2004) 5. Effet antithrombine (Wright, J Exp Med 1994) Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

28 (en dehors de la radiothé HISTORIQUE DES ESSAIS THÉRAPEUTIQUES Date Auteur Traitement Localisation Nb de patients Etude Résultat 1865 TROUSSEAU tous cancers - clinique ELIAS Héparine IV NCPC 28 randomisée!! + (7/14) 1977 ROHNEDDER Héparine IV NCPC 16 phase II - (3/16) 1983 KOHANNA Héparine SC colon périopératoire préventive ZACHARSKI Warfarine CPC 50 randomisée CHAHINIAN Warfarine CPC 328 randomisée LEBEAU Héparine SC CPC 277 randomisée MAURER Warfarine CPC loc 369 randomisée ALTINBAS HBPM SC CPC 84 randomisée KAKKAR HBPM SC tous K «avancés» 385 randomisée KLERK HBPM SC tous K «avancés» 302 randomisée LEE HBPM vs Coumadine tous K «avancés» 602 randomisée + Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

29 (en dehors de la radiothé ESSAIS THÉRAPEUTIQUES : ZACHARSKI et al 50 CPC localisés et disséminés Warfarine + chimiothérapie CMV Chimiothérapie CMV seule PATIENTS ÉVALUÉS RÉPONSES COMPLÈTES 8 % 4 % RÉPONSES PARTIELLES 24 % 24 % MÉDIANES DE SURVIE 50 sem p = sem Cancer 1984 ; 53 : 2046 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

30 (en dehors de la radiothé ESSAIS THÉRAPEUTIQUES : CHAHINIAN et al, CALGB 328 CPC tous disséminés WARFARINE + chimio MACC Chimiothérapie MACC seule Chimiothérapie alternée MACC / MEPH PATIENTS ÉVALUÉS RÉPONSES COMPLÈTES 17 % 8 % 10 % p = 0.02 RÉPONSES PARTIELLES 50 % 43 % 38 % MÉDIANES DE SURVIE 9,3 mois p = ,9 mois 7,9 mois J Clin Oncol 1989 ; 7 : 993 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

31 (en dehors de la radiothé ESSAIS THÉRAPEUTIQUES : LEBEAU et al, 01 PC CPC local et disséminés ASPIRINE + chimio CCAVP16 Chimiothérapie CCAVP16 seule PATIENTS ÉVALUÉS RÉPONSES COMPLÈTES 44 % 35 % RÉPONSES PARTIELLES 43 % 53 % MÉDIANES DE SURVIE 282 jours p = jours TAUX DE SURVIE à 2 ans 9 % 10 % Cancer 1993 ; 71 : 1741 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

32 (en dehors de la radiothé ESSAIS THÉRAPEUTIQUES : LEBEAU et al, 01 PC CPC local. et disséminés CALCIPARINE + chimiothérapie Chimiothérapie seule PATIENTS ÉVALUÉS RÉPONSES COMPLÈTES 33 % p = % RÉPONSES PARTIELLES 34% 52 % MÉDIANES DE SURVIE 317 jours 261 jours TAUX DE SURVIE à 1 an 40 % p = % TAUX DE SURVIE à 3 ans 9 % 6 % En vie à plus de 5 ans 7 2 Cancer 1994 ; 74 : 38 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

33 (en dehors de la radiothé ESSAIS THÉRAPEUTIQUES : LEBEAU et al, 01 PC CPC localisés et disséminés Calciparine + chimiothérapie vs chimiothérapie seule p = 0.01 Courbe de survie de la population globale Courbe de survie des formes localisées Cancer 1994 ; 74 : 38 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

34 (en dehors de la radiothé ESSAIS THÉRAPEUTIQUES : ALTINBAS et al 84 CPC localisés et disséminés HBPM + chimiothérapie CEV Chimiothérapie CEV seule RÉPONSES OBJECTIVES 69,2 % p= ,5 % formes limitées p= formes disséminées p= MÉDIANES DE SURVIE 13 mois p= mois TOXICITÉ ni saignement ni thrombopénie J Thromb Haemost 2004 ; 2 : 1266 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

35 (en dehors de la radiothé ESSAIS THÉRAPEUTIQUES : KAKKAR et al, FAMOUS 385 cancers «avancés» HBPM pendant 1 an + Tt libre placebo + traitement TAUX DE SURVIE globale 1 an 2 ans 3 ans 46 % 27 % 21 % p = % 18 % 12 % patients en vie à 17 mois et de bon pronostic 2 ans 3 ans 78 % 55 % p = % 36 % accidents thrombo-emboliques 2,4 % 3,3 % taux de saignements 4,7 % 2,7 % J Clin Oncol 2004 ; 22 : 1944 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/

36 (en dehors de la radiothé ESSAIS THÉRAPEUTIQUES DANS CANCERS À PETITES CELLULES SURVIE à 3 ans référence Radiothérapie thoracique des formes localisées Radiothérapie céphalique préventive des réponses complètes + 5,4 % (8,9 14,3) Métaanalyse PIGNON et al N Eng J Med 1992 ; 327 : ,4 % (15,3 20,7) Métaanalyse AUPÉRIN et al N Eng J Med 1999 ; 341 : 476 Héparinothérapie systématique + 3 % (6 9 %) + 8 % (6 14 %) LEBEAU et al : formes localisées et disséminées LEBEAU et al : formes localisées avec chimiothérapie séquentielle Cancer 1994 ; 74 : 38 Warfarine + chimio-radiothérapie + 12 % (25 37 %) MAURER et al : formes localisées J Clin Oncol 1997 ; 15 : 3378 Bernard LEBEAU, Cours du G.O.L.F Montpellier, Limoges 09/