Dépistage du cancer du sein par IRM chez les femmes porteuses d une mutation génétique

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1 : Éditions Françaises de Radiologie, Paris, 2008 Édité par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés article original sénologie Dépistage du cancer du sein par IRM chez les femmes porteuses d une mutation génétique E Daguet, C Malhaire, C Hardit, A Athanasiou, C El Khoury, F Thibault, L Ollivier, A Tardivon et le groupe Femmes à Risque de l Institut Curie Abstract MR breast screening in patients with genetic mutation : Purpose. To compare screening breast MRI with conventional screening techniques in high-risk patients with genetic mutation. Materials and methods. Prospective study of 85 patients (mean age of 43 years) with genetic mutation and screening 2 years (mean of 2.7 years, 231 screening examinations). BI-RADS lesions 3-5 were biopsied; isolated BI-RADS 3 lesions on MRI were followed. Results from both techniques were compared. The number of short interval follow-up examinations and biopsy results were reviewed. Results. Eight cancers were diagnosed (3 in situ, 5 invasive carcinomas including an interval cancer, mean size of 14 mm). The sensitivity values for mammography, US and MRI were 12.5%, 50% and 95%, and specificity values were 98.7%, 97.3% and 94.8% respectively. Nineteen short interval follow-up MRI examinations were performed (19%): 14% of patients at initial screening and 5% and 6% at the the second and third screenings. Thirty-two biopsies were performed in 17 patients, including 18 after MRI (PPV of cytology: 30%, and biopsy: 58%). Conclusion. Our results confirm the value of MRI for screening of high-risk patients with genetic mutation. Key words: Breast. Breast cancer. Screening. Breast cancer, MRI. Breast cancer, genetic mutation. Résumé Objectifs. Comparer les performances de l IRM mammaire de dépistage à celles de l imagerie standard chez des femmes à risque génétique. Matériel et méthodes. Cette étude prospective a inclus 85 femmes (âge moyen de 43 ans), avec un suivi annuel d imagerie 2 ans (moyenne de 2,7 ans, 231 dépistages). Les anomalies classées en catégories Bi-Rads 3-5 (ACR) ont été prélevées ; les anomalies IRM isolées de catégorie 3 surveillées. Les performances de chaque technique ont été comparées. Le nombre de suivis rapprochés et les résultats des prélèvements ont été analysés. Résultats. Huit cancers ont été diagnostiqués (3 in situ, 5 invasifs dont un cancer de l intervalle, taille moyen de 14 mm). Les sensibilités de la mammographie, échographie et IRM étaient de 12,5 %, 50 % et 95 %, les spécificités de 98,7 %, 97,3 % et 94,8 % respectivement. Dix-neuf examens IRM de suivi rapproché ont été réalisés (19 %) : 14 % des patientes au 1 er tour, puis 5 et 6 % aux tours suivants. Trente-deux prélèvements ont été effectués chez 17 femmes, dont 18 suite à l IRM (VPP de la cytologie : 30 %, de la biopsie 58 %). Conclusion. Notre étude confirme l intérêt de l IRM mammaire dans le dépistage des femmes à risque génétique. Mots-clés : Sein. Cancers du sein. Dépistage. Cancers du sein, IRM. Cancers du sein, mutation génétique. Service de Radiologie, Institut Curie, 26, rue d Ulm, Paris Cedex 05. Correspondance : A Tardivon anne.tardivon@curie.net Le développement des techniques moléculaires a permis de mettre en évidence deux gènes majeurs de prédisposition du cancer du sein et de l ovaire, les gènes 1 et 2. On considère qu environ 5 % des cas de cancers du sein seraient en rapport avec une prédisposition héréditaire, soit 2000 nouveaux cas par an en France (1). D après la métaanalyse d Antoniou reprenant 22 études, le risque absolu (RA) cumulé de survenue d un cancer du sein est de 65 % en cas de mutation 1, et de 45 % pour 2 (2). Avant l âge de 45 ans, le RA est estimé à 25 % en cas de mutation 1, et de 7 % en cas de mutation 2. D autres gènes connus sont plus rarement incriminés dans le cancer du sein héréditaire. La mutation du gène p53 (syndrome de Li- Fraumeni) confère un risque de développer un cancer du sein, avant 45 ans, 18 fois plus important que celui de la population générale. La mutation du gène PTEN (maladie ou syndrome de Cowden caractérisé par des hamartomes multiples et une polypose intestinale) expose principalement au cancer de la thyroïde et du sein (3, 4). L existence d histoires familiales de cancers du sein et/ou ovaire sans mutation retrouvée fait suspecter l implication d autres gènes encore inconnus. La prise en charge de ces patientes porteuses d une prédisposition génétique au développement d un cancer du sein repose soit sur la chirurgie prophylactique, soit sur un dépistage adapté à leur risque. Si la mastectomie bilatérale prophylactique réduit l incidence des cancers du sein de 90 % chez les femmes 1 ou 2, le caractère mutilant d une telle intervention la rend difficilement acceptable pour les femmes (5-7). L autre option est celle du dépistage qui consiste en un examen clinique des seins tous les 6 mois, une mammographie et une échographie mammaire annuelles. Cette surveillance débute dès l âge de 30 ans, ou plus tôt selon l âge de survenue d un cancer du sein chez les apparentées (5 ans avant l âge de survenue le plus précoce) (1). La sensibilité de la mammographie, examen de référence dans le dépistage du cancer du sein, diminue en cas de seins denses, situation plus fréquemment rencontrée chez les femmes jeunes (8). De plus, il semble que les femmes porteuses d une mutation 1 aient une densité mammaire plus élevée (9). L échographie, utile dans ces situations où la mammographie peut être mise en défaut, souffre de son caractère opérateur-dépendant. Les cancers du sein survenant chez les femmes mutées 1 sont fréquemment de haut grade histo-pro-

2 784 Dépistage du cancer du sein par IRM chez les femmes E Daguet et al. nostique et de caractérisation échographique plus difficile (cancers de forme ronde sans atténuation des ultrasons) (10). Malgré une surveillance radiologique régulière, environ 50 % des cancers sont diagnostiqués entre 2 examens de dépistage par mammographie dans cette population (cancers de l intervalle) (11). L imagerie par résonance magnétique (IRM) est la technique d imagerie la plus sensible dans la détection de cancers infiltrants et ses performances sont indépendantes de la densité mammaire (12-14). Dans ce contexte particulier, l IRM a été évaluée prospectivement en comparaison avec l examen clinique et l imagerie standard. Plusieurs études publiées ont montré son intérêt dans le dépistage du cancer du sein dans des populations à haut risque, avec des sensibilités rapportées comprises entre 71 et 100 % et des spécificités comprises entre 79 et 97,5 % contre respectivement 33 à 59 % et 93 à 95 % pour la mammographie (15-25). Ces études ont rapporté des taux de biopsies générées par l IRM de 6 à 16 %, avec des valeurs prédictives positives (VPP) de malignité allant de 17 à 89 %. Nous rapportons dans cet article notre expérience dans le dépistage par IRM du cancer du sein chez des femmes porteuses d une mutation génétique. L objectif principal était d évaluer et de comparer les performances de l IRM à celles de l imagerie standard en termes de sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative (VPP, VPN) de malignité. Les objectifs secondaires étaient de déterminer le taux d examens complémentaires demandés en suivi rapproché, et d évaluer le taux de biopsies générées par l IRM. Matériel et méthodes Population Cette étude prospective a reçu l accord du comité d éthique local et du CCP- PRB ; toutes les patientes ont signé un consentement écrit. Le recrutement était assuré par le service d onco-génétique après mise en évidence d une mutation génétique 1, 2 ou p53. Ont été prises en compte dans cette étude des femmes mutées, indemnes ou non de cancer du sein, et ayant bénéficié d un dépistage annuel par imagerie standard et IRM pendant au moins 2 ans. Quatrevingt-six femmes ont été incluses entre décembre 2000 et février L une d elles a développé un cancer lors de sa troisième année de surveillance, dépisté par IRM, biopsié sous échographie ciblée, puis opéré sans que ne soit réalisé de mammographie ; elle a donc été exclue de la cohorte. Au final, 85 femmes (1 = 44, 2 = 40, p53 = 1), âgées de 27 à 65 ans (moy : 43 ans), avec un suivi annuel par IRM d au moins 2 ans (4 ans de dépistage = 10, 3 ans = 42, 2 ans = 33, moyenne de 2,7 ans) constituaient l effectif de cette étude (total de 231 dépistages). Quarante-six patientes (54,1 %) étaient indemnes de cancer du sein ou de l ovaire, 34 (40 %) avaient un antécédent de cancer du sein, 3 (3,5 %) un antécédent de cancer du sein et de l ovaire, et 2 (2,4 %) un antécédent de cancer de l ovaire. Vingt et une femmes (24,7 %) avaient subi une ovariectomie prophylactique (dont 11 avant inclusion dans l étude). Six patientes sont sorties de l étude (5 après deux années de dépistage et une après trois années) : la patiente porteuse du syndrome de Li-Fraumeni est décédée d une pathologie non mammaire ; une patiente a opté pour une mastectomie bilatérale prophylactique après trois années de suivi (pas de cancer détecté en histologie), et 4 femmes (4,7 %) ont arrêté d elles-mêmes leur dépistage par IRM. Méthodes Mammographie Les mammographies (technique analogique, n = 231) comportaient au minimum deux incidences par sein (face et oblique externe) et des clichés complémentaires en cas d anomalie détectée. Toutes les mammographies ont bénéficié d une double lecture indépendante par deux radiologues expérimentés (lecture en consensus en cas de discordance) et classées selon les catégories BI-RADS de L American College of Radiology (ACR) (26). Échographie Les échographies (n = 226) étaient réalisées à l aide d un appareil LOGIC 400 (GEMS, Buc, France) équipé d une sonde de 7,5 MHz. Dans 5 cas (2 %), l échographie n a pas été effectuée du fait d une faible densité mammaire (type 1 selon le lexique BI-RADS de l ACR). La classification BI-RADS de l ACR a été utilisée pour classer les anomalies détectées (27). IRM L examen IRM (n = 231, machine SYM- PHONIA de 1,5 Tesla, Siemens, Erlangen, Allemagne) a été réalisé le même jour que l imagerie standard pour 167 dépistages (72,3 %), ou dans un délai moyen de 12 jours et au maximum de 6 mois. Le protocole d imagerie déjà décrit dans une note technique (28) était le suivant : antenne sein dédiée bilatérale, séries axiales en pondération T1 (écho de spin) et T2 avec saturation de graisse avant injection de produit de contraste, étude dynamique en écho de gradient 3D (TR = 10 ms, TE = 4,7 ms, angle de bascule de 25, matrice 512 x 410, coupes jointives de 3 mm d épaisseur, 1 excitation, excitation sélective de l eau, bande passante = 420, temps d acquisition = 45 s) après injection de produit de contraste en bolus (DOTAREM, Guerbet, Aulnay- Sous-Bois, dose injectée de 0,1 mmol/kg, injection automatique avec un débit de 2 ml/s suivie d une injection de 20 ml de sérum physiologique). Le début de l injection coïncidait avec le début de l acquisition des images. La séquence dynamique était répétée sans délai sur une durée de 8 minutes après injection. En fin d examen, une séquence de haute résolution spatiale était réalisée (plan frontal, écho de gradient 3D, épaisseur de coupes de 1,2 mm jointives). Tout rehaussement anormal était décrit selon le lexique BI- RADS de l ACR (29). L analyse quantitative (augmentation relative du signal en pourcentage, courbe intensité de signal en fonction du temps) était générée à l aide du logiciel Functool 2 (GEMS, Buc, France) à partir d une région d intérêt positionnée sur le rehaussement maximal de la prise de contraste (taille lésionnelle de 5 mm au minimum). La classification BI-RADS de l ACR a été utilisée pour classer les anomalies détectées (29). L examen IRM était interprété avec la connaissance des données de l imagerie standard lorsqu elles étaient disponibles, et inversement (examen IRM réalisé avant le bilan standard). Prise en charge des examens anormaux En cas d anomalie de catégorie BI-RADS 3, 4 ou 5 en mammographie et/ou en échographie, des prélèvements étaient effectués (cytoponction et/ou microbiopsie sous guidage échographique, macrobiopsies par aspiration sous stéréotaxie Table Fisher, système Mammotome 11- Gauge, Breast Care).

3 E Daguet et al. Dépistage du cancer du sein par IRM chez les femmes 785 En cas d anomalie détectée par l IRM seule (lésions de catégorie 3, 4 ou 5), une échographie ciblée était programmée (cas où l examen IRM était effectué après le bilan d imagerie standard). Si cette échographie ciblée montrait une lésion, des prélèvements étaient effectués. Si cette dernière était normale, une surveillance IRM à 4-6 mois était organisée pour les lésions IRM classées en catégorie 3, et des biopsies pour les lésions classées en catégories 4 et 5 (soit biopsie chirurgicale après repérage sous guidage IRM, soit macrobiopsies sous aspiration guidées par IRM système VACORA, 10-Gauge, Laboratoire BARD). Analyse statistique Les sensibilités, spécificités, VPP et VPN de la mammographie, de l échographie et de l IRM ont été calculées à l aide du logiciel DAG_Sta (30). Les examens d imagerie classés en catégories 4 et 5 étaient considérés comme positifs, ceux classés en catégories 1, 2 ou 3 comme négatifs. Les carcinomes canalaires in situ (CCIS) ont été considérés comme des lésions malignes et les lésions histologiques frontières (hyperplasie canalaire atypique, néoplasie lobulaire in situ) comme bénignes. Une lésion classée en catégories 4 et 5 avec une biopsie négative et un suivi IRM rapproché à 6 mois négatif était considérée comme un faux positif de l IRM. Compte tenu du fait que ces examens étaient réalisés sur les mêmes patientes, les différences de sensibilité et de spécificité ont été étudiées à l aide du test de Mac Nemar avec seuil de significativité fixé à p < 0,05. Résultats Cancers Huit cancers ont été détectés chez 8 patientes (9 %) : 3 CCIS (haut grade = 1, grade intermédiaire = 2) et 5 cancers invasifs dont un cancer de l intervalle correspondant à une récidive pariétale 9 ans après mastectomie (3 de type canalaire, 2 de type lobulaire, grade II = 3, grade III = 2, récepteurs hormonaux positifs = 4) (tableau I). Deux cancers étaient multifocaux à l histologie, restant limités au même quadrant mammaire. Quatre cancers (50 %) ont été dépistés chez des patientes indemnes de cancer du sein, un chez une patiente aux antécédents de cancer du sein controlatéral 9 ans auparavant, et 3 sont survenus dans des seins déjà traités Tableau I Caractéristiques des cancers détectés. Âge / n tour de dépistage 33ans/ n 1 33 ans / n 1 41 ans / n 2 43 ans / n 3 38 ans / n 2 32 ans / n 1 64 ans / n 3 44 ans / n 2 Type de Mutation ATCD cancer du sein Examen clinique Mammographie Catégorie BI-Rads densité mammaire P53 N Normal Bi-Rads 2 Densité de type 2 1 N Normal Bi-Rads 1 Densité de type O Normal Bi-Rads 1 Densité de type 1 N Normal Bi-Rads 4 Masse Densité de type 2 N O Nodule palpé Nodule palpé Bi-Rads 2 Densité de type 3 Bi-Rads 2 Densité de type 3 O Normal Bi-Rads 2 Densité de type 3 O Nodules pariétaux Cancer de l intervalle Echographie Catégorie BI-Rads Bi-Rads 2 Kyste avec cytoponction bénigne IRM Catégorie BI- Rads Type d anomalie non-masse distribution focale 10 mm Bi-Rads 1 non-masse distribution focale 8 mm Bi-Rads 1 non-masse distribution canalaire 10 mm Bi-Rads 4 Masse Bi-Rads 5 Deux Masses Bi-Rads 4 Masse Bi-Rads 4 Masse Cancer de l intervalle masse 7,5 x 7 mm 2 masses 16 x 9 mm Masses distribution segmentaire 48 mm masse de 9 x 13 mm Cancer de l intervalle Tumeur Type, Taille et Grade CCIS, 5 mm Grade intermédiaire sans nécrose CCIS, 5 mm Haut grade avec nécrose CCIS, 3 mm Grade intermédiaire Sans nécrose CCI, 8 mm Grade III CLI 24 mm plurifocal, Grade II CCI, 40 mm plurifocal Grade II CLI, 11 mm Grade II CCI, mm bi-focal Grade III (CCI : carcinome canalaire invasif, CCIS : carcinome canalaire in situ, CLI : carcinome lobulaire invasif, N : non, : non applicable, O : oui, RH : récepteurs hormonaux). Statut Axillaire RH N0 N0 + 2N +/

4 786 Dépistage du cancer du sein par IRM chez les femmes E Daguet et al. (5, 8 et 9 ans après traitement). À l examen clinique, 5 cancers étaient asymptomatiques (63 %), 3 étaient palpables (2 cancers découverts lors de l examen clinique planifié en même temps que le dépistage par imagerie, le troisième correspondant au cancer de l intervalle déjà décrit). Performances des méthodes de dépistage Sept des 8 cancers du sein (88 %) ont été diagnostiqués en imagerie : 3 au premier tour de dépistage, 2 au second et 2 au troisième tour. Les sensibilités, spécificités, valeurs prédictives positives et valeurs prédictives négatives de chaque modalité d imagerie sont rapportées dans le tableau II. Il existait une différence significative entre la sensibilité de l IRM et celle de la mammographie (p = 0,031). Parmi les 7 cancers diagnostiqués en imagerie, un seul (14 %) était détecté par la mammographie (fig. 1), 4 (57 %) l étaient par échographie, et tous (100 %) étaient visibles en IRM. Aucun cancer n a été diagnostiqué par mammographie seule, en particulier les 3 CCIS. En échographie, seuls les 4 cancers invasifs étaient détectés. Trois cancers (43 %, 3 CCIS) n ont été diagnostiqués que par l IRM (fig. 2). Suivi rapproché Suite à une IRM de dépistage classée en catégorie 3, 33 contrôles rapprochés ont été réalisés chez 23 femmes (27 %), 14 examens d échographie de deuxième intention (examen ciblé) et 19 examens IRM (dont 6 couplés à une échographie). Les 14 échographies ciblées ont été réalisées chez 14 patientes (17 %, âge moyen de 43,4 ans), en l absence de toute pathologie maligne : 10 au premier tour de dépistage (12 % des dépistages), un au second (1 %) et 3 au troisième tour (6 %). Les 19 examens IRM de suivi rapproché (anomalie IRM classée en catégorie 3) ont été réalisés chez 16 patientes (19 %, âge moyen de 40,7 ans) : 12 au premier tour de dépistage (14 % des dépistages), 4 au second (5 %), et 3 au troisième tour (6 %). Tous ces contrôles rapprochés ont permis de reclasser les anomalies en catégorie 2 bénigne. Suite à une mammographie et une échographie de dépistage classées en catégorie 3, une échographie de contrôle rapproché a été réalisée chez une patiente (43 ans, 1 %), la lésion étant reclassée en catégorie 2 bénigne. Gestes interventionnels Trente-deux prélèvements (cytoponctions et biopsies) ont été effectués : 15 au premier tour (18 % des dépistages), 7 au second (8 %), 8 au troisième (16 %) et 2 au quatrième (20 %). Vingt-deux prélèvements (69 %) ont été motivés par 18 anomalies IRM classées en catégorie 4 ou 5 chez 17 femmes : 10 au premier tour (12 % des dépistages), 5 au second (6 %), 6 au troisième tour (12 %) et 1 au quatrième (10 %). Parmi les 18 anomalies IRM ayant conduit à la réalisation de ces prélèvements, 4 étaient aussi visibles en échographie et une à la fois en échographie et en IRM. Trois macrobiopsies stéréotaxiques ont été réalisées chez 2 femmes suite à des anomalies mammographiques (1 foyer de calcifications classé en catégorie 3 et 2 classés en catégorie 4). À l histologie, il s agissait dans les 3 cas de lésions de mastose fibro- kystique associée à des calcifications bénignes (3 faux positifs). Dix cytoponctions guidées par échographie (4 % de tous les examens de dépistage) ont été réalisées suite à une IRM classée en catégories 4 ou 5 : 6 au premier tour (1 vrai positif et 1 faux négatif), une au second tour (1 faux positif), 2 au troisième tour (2 vrais positifs), une au quatrième tour (négative) ; soit une VPP de 30 %. Douze biopsies (5 % de tous les examens de dépistage) ont été demandées suite à une IRM classée en catégories 4 ou 5 : 4 au premier tour (5 %), 4 au second (5 %), 4 au troisième (8 %). Il s agissait de 4 microbiopsies sous guidage échographique (dont 3 associées à des cytoponctions), 6 macrobiopsies sous aspiration guidées par IRM, et 2 biopsies chirurgicales. Sept biopsies étaient positives et 5 négatives (fig. 3), soit une VPP de 58 %. Les deux biopsies chirurgicales ont été réalisées lors du premier tour de dépistage. La première a été effectuée devant une discordance radio-cytologique pour une lésion IRM classée en catégorie 4 (prise de contraste nodulaire de 8 mm, avec un rehaussement progressif) et une cytoponction négative ; un CCIS de 5 mm a été retrouvé lors de la chirurgie constituant le cas de faux négatif de la cytoponction. La deuxième biopsie chirurgicale a été réalisée d emblée devant une lésion IRM classée en catégorie 4 ; il s agissait d une cicatrice radiaire de 9 mm associée à des lésions d hyperplasie canalaire simple. Tableau II Performances des 3 techniques d imagerie durant les 3 premiers tours de dépistage. Sensibilité (%) Spécificité (%) VPP (%) VPN (%) Mammographie Échographie IRM Ensemble du suivi [IC 95 %] 1 e tour 2 e tour 3 e tour Ensemble du suivi [IC 95 %] 1 e tour 2 e tour 3 e tour Ensemble du suivi [IC 95 %] 1 e tour 2 e tour 3 e tour 12,5 [0,3-52.7] 98,7 [0,3-52,7] 25 [0,6-80,6] 96,9 [93,8-98,8] 0 (0/3) 0 (0/3)50 (1/2) 98 (80/82) 100 (82/82) 100 (49/49) 0 (0/2) - (0/0) 100 (1/1) 96 (80/83) 96 (82/85) 98 (49/50) 50 [15,7-84,3] 97,3 [94,1-98,9] 40 [12,2-73,8] 98,2 [95,3-99,5] 33 (1/3) 33 (1/3) 100 (2/2) 99 (80/81) 98 (78/80) 96 (45/47) 50 (1/2) 33 (1/3) 50 (2/4) 98 (80/82) 98 (78/80) 100 (45/45) 87,5 [47,4-99,7] 94,8 [91,4-97,5] 38,9 [17,3-64,3] 99,5 [97,4-100] 100 (3/3) 67 (2/3) 100 (2/2) 94 (77/82) 98 (80/82) 94 (46/49) 38 (3/8) 50 (2/4) 40 (2/5) 100 (77/77) 99 (80/81) 100 (46/46) (IC : intervalle de confiance, VPP : valeur prédictive positive, VPN : valeur prédictive négative, VP : vrai positif, FP : faux positif, VN : vrai négatif, FN : faux négatif).

5 E Daguet et al. Dépistage du cancer du sein par IRM chez les femmes Discussion 787 ab c d e Fig. 1 : Cancer du sein détecté par les 3 modalités d imagerie (patiente de 43 ans, porteuse d une mutation BCRA1, indemne de cancer du sein). a Mammographie gauche (incidence de face avec compression localisée) : apparition d une masse de forme ovale, de contour circonscrit, siégeant à l union de tous les quadrants (flèche). Lésion classée en catégorie BIRAD 4. b Échographie du sein gauche : masse, hypoéchogène, d orientation parallèle au plan cutané, de contour microlobulé, sans atténuation (flèche). Lésion classée en catégorie BIRAD 4. c, d IRM : coupe axiale en pondération T1 avant injection et image soustraite 3 minutes après injection de produit de contraste (séquence dynamique) : masse de forme ronde avec rehaussement hétérogène (flèche). Lésion classée en catégorie BI-RADS 4. e Histologie : Cancer canalaire infiltrant de 8 mm grade III, N0, RH-. Dans cette étude prospective comparant les performances des différentes techniques d imagerie dans le dépistage du cancer du sein chez des femmes porteuses d une mutation génétique, nous avons observé que l IRM avait les meilleures sensibilités VPP et VPN en comparaison avec l imagerie standard, que ce soit dans la détection de cancers in situ ou invasifs. Dans notre série, la sensibilité de l IRM (87,5 %) était significativement supérieure à celle de la mammographie. Sa valeur correspond aux données déjà publiées allant de 71 à 100 % (15-25). Le faible nombre d événements n a pas permis de mettre en évidence d autres différences significatives, notamment entre l échographie et l IRM. La spécificité de l IRM était de 94,8 %, restant inférieure à celle de la mammographie (99 %), mais se situant dans les valeurs hautes des spécificités publiées dans la littérature, comprises entre 81 et 95 %. La supériorité de l IRM sur l imagerie standard persistait au-delà de la première année de dépistage où l IRM a été introduite. Cette observation était déjà rapportée par Kriege, et al. (31). Il ne semble donc pas s agir du dépistage de cancers occultes en mammographie évoluant depuis plusieurs années, qui seraient tous visibles en IRM et découverts au cours du premier tour de dépistage. Dans notre série, la sensibilité de la mammographie est de 13 %, très inférieure aux valeurs rapportées dans la littérature (25 à 40 %) (15-25). Plusieurs explications sont possibles : une population exclusive de femmes mutées, une forte densité mammaire (densité de type 3 selon la classification de l ACR) dans 75 % des cancers invasifs, une technique mammographique conventionnelle, et un nombre restreint de patientes et donc d événements par rapport aux autres études publiées. Kuhl, et al. observaient une diminution de la sensibilité de la mammographie dans leur sous-groupe avec mutation génétique (25 % dans le sous-groupe avec mutations génétiques versus 32,6 % pour l ensemble de leur série) (21). Dans l étude MARIBS, la différence de sensibilité entre la mammographie et l IRM était la plus importante chez les femmes porteuses d une mutation 1 (23 % versus 92 % pour l IRM) (22). Par contre, nous avons observé une sensibilité globale de 50 % pour l échographie, alors que les données de la littérature rapportent des valeurs infé-

6 788 Dépistage du cancer du sein par IRM chez les femmes E Daguet et al. Fig. 2 : a b c abc Cancer uniquement détecté par IRM (Patiente de 41 ans, porteuse d une mutation 2, antécédent de cancer du sein droit) IRM : coupe axiale (sein gauche) en pondération T1 (séquence dynamique, écho de gradient 3D avec excitation sélective de l eau). Même plan de coupe, 3 minutes après injection de produit de contraste en bolus : rehaussement sans masse de distribution segmentaire de type micronodulaire (flèches). Lésion classée en catégorie BI-RADS 5. Histologie (macrobiopsies guidées par IRM) : Cancer canalaire in situ de grade intermédiaire sans nécrose. ab Fig. 3 : a b Faux positif de l IRM (femme de 46 ans, mutation 1, indemne de cancer du sein). La mammographie et l échographie étaient normales. IRM : coupe axiale (sein gauche) en pondération T1 (séquence dynamique, écho de gradient 3D avec excitation sélective de l eau 3 minutes après injection de produit de contraste: rehaussement non masse de distribution linéaire à l union des quadrants externes (flèches). Lésion classée en catégorie BI-RADS 4. Histologie (macrobiopsies guidées par IRM) : tissu mammaire normal. L IRM, un an après, ne retrouvait plus de prise contraste anormale. rieures, à l exception de l étude multicentrique italienne rapportant une sensibilité de l échographie de 64,7 % (24). Cette sensibilité augmentait encore si l on ne considérait que les cancers invasifs (75 %). Cette meilleure performance de l échographie pourrait être liée à l expérience des opérateurs, au caractère mono-centrique de notre étude, et au faible nombre d événements observés. Lors des tours successifs de dépistage, le taux d examens de contrôle IRM rapproché était maximal la première année de dépistage (14 %) puis diminuait au deuxième tour, passant à 5-6 %, et restait stable au tour suivant. Cette constatation est également retrouvée dans d autres séries. Dans l étude de Warner et al., le taux était de 26 % la première année puis diminuait de moitié au tour suivant (10-13 %) (20). Dans l étude MARIBS, le taux de rappel était de 10,7 % et dans l étude de Lehman et al de 24 % au premier tour de dépistage (22, 25). Ce taux initial reste raisonnable d autant plus que l IRM est réalisée chez des femmes jeunes avec un risque plus élevé de faux positifs liés au cycle menstruel. La diminution de 50 % dès le second tour s explique probablement par l expérience acquise par les radiologues et la possibilité de comparer différents examens IRM chez la même patiente. Dans notre série, toutes les anomalies IRM classées en catégorie 3 ont été reclassées en catégorie 2 après cytoponction ou suivi rapproché par IRM. Le taux d échographies ciblées de 42 % (14/33) suite à l IRM pourrait être diminué par une programmation différente des examens d imagerie avec un examen IRM de première intention suivi de l imagerie standard (échographie d emblée ciblée sur les données de l IRM). Notre taux de biopsies de 5 % sur l ensemble des examens de dépistage se situe dans la partie basse de l échelle des taux rapportés dans la littérature (2,9 à 15,8 %), et la VPP de ces biopsies (58 %) se situe dans la moyenne des données publiées (17 à 89 %). L évolution de ce taux de biopsies au cours des tours de dépistage est en revan-

7 E Daguet et al. Dépistage du cancer du sein par IRM chez les femmes 789 che difficile à interpréter compte tenu du faible nombre de prélèvements. Il varie entre 5 et 8 % des examens de dépistage, sans que l on puisse définir de tendance évolutive significative. Cette stabilité dans le temps peut s expliquer par la stabilité du nombre de cancers détectés à chaque tour de dépistage. L IRM mammaire n est pas considérée comme un outil de dépistage dans la population générale compte tenu de son coût et de sa spécificité modérée. Cependant, dans une population à très haut risque de cancer du sein, le coût d un tel dépistage semble raisonnable compte tenu de la très forte prévalence des cancers améliorant de fait la spécificité et la VPP de l examen (32, 33). Le dépistage par IRM dans cette population semble permettre un diagnostic plus précoce des cancers du sein. Sur les 7 cancers détectés par IRM dans notre série, 3 étaient in situ, la taille moyenne (invasifs et in situ) de 14 mm, avec un envahissement axillaire de 12 %. Notre taux de cancer de l intervalle de 13 % (1/8) est comparable à celui rapporté dans les autres séries de la littérature, compris entre 2 et 17 % des cancers, contre respectivement 35 à 44 % et 43 à 60 % dans les séries de femmes génétiquement à risque suivies par mammographie seule (15-23, 34, 35). Il est toutefois indispensable de préciser que l impact de la précocité du diagnostic sur le taux de survie de ces femmes n a encore jamais été évalué. Concernant les CCIS, les trois que nous avons diagnostiqués n ont été visualisés qu en IRM, rejoignant ainsi les observations de Kuhl et al. qui observaient une meilleure sensibilité de l IRM par rapport à la mammographie dans ces formes histologiques (90 contre 30 %) (21, 36). Actuellement, le dépistage par IRM est limité principalement par la disponibilité des machines et le coût de l examen. De plus, il est nécessaire de disposer d un plateau technique permettant l exploration et le diagnostic de toute anomalie détectée par l imagerie, dont la possibilité de réaliser des biopsies sous guidage IRM. Dans cette population, se pose également le problème de la compliance à un dépistage annuel par IRM. Dans notre étude, 4,7 % des femmes ont abandonné le dépistage par IRM. Ce taux est similaire à ceux rapportés dans les essais MRISC et MARIBS, 4,7 % et 4,8 % respectivement, au cours de 4 années de suivi, principalement en raison d une claustrophobie (19, 22). Il est important de souligner la nécessité de la prise en charge multidisciplinaire de ces femmes, tout particulièrement en terme de communication. Dans toutes les études publiées, le protocole d imagerie était le même puisque le but était de comparer les différentes techniques de dépistage. De ce fait, beaucoup de questions restent posées : faut-il continuer à effectuer une mammographie en cas de forte densité mammaire? Faut-il conserver un rythme annuel de dépistage? Faut-il intercaler des examens d imagerie à 6 et 12 mois pour diminuer le risque de cancer de l intervalle? Jusqu à quel âge poursuivre le dépistage par IRM? Certains auteurs ont proposé une surveillance par IRM et échographie chez les femmes de moins de 30 ans, voire à partir du second tour de dépistage avant l âge de 40 ans si la première mammographie montrait des seins de forte densité (15). Le rationnel de cette attitude était d éviter une irradiation mammaire chez des femmes très jeunes avec un problème potentiel sous-jacent d hypersensibilité aux rayonnements ionisants, ce risque n étant pas prouvé pour la mammographie (37, 38). Cependant, cette attitude initiale a été abandonnée, certains CCIS n étant diagnostiqués que par la mammographie (calcifications) (19). De même, Kuhl et al proposent une échographie à chaque examen clinique des seins soit tous les 6 mois ; ceci leur a permis de détecter un cancer entre 2 tours de dépistage (21). Conclusion Notre expérience est concordante avec les données de la littérature, confirmant l intérêt du dépistage annuel par IRM du cancer du sein chez les femmes génétiquement à risque. Cet examen se révèle indispensable pour permettre un dépistage plus précoce des cancers du sein, avec un effet non encore évalué, mais a priori bénéfique, sur le taux de survie à long terme. Ce dépistage est désormais recommandé par plusieurs sociétés savantes (39-41). Une prise en charge radiologique et multidisciplinaire de qualité est indispensable dans ce contexte clinique particulier. Références 1. Eisinger F, Bressac B, Castaigne D et al. Identification and management of hereditary predisposition to cancer of the breast and the ovary (update 2004). Bull Cancer 2004;91: Antoniou A, Pharoah PD, Narod S et al. 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