Il existe un rationnel préclinique pour utiliser une

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1 et cancer de l ovaire Antiangiogenic therapy in ovarian cancer P. Pautier*, T. de la Motte Rouge*, C. Lhommé* * Département de médecine, institut Gustave-Roussy, Villejuif. Il existe un rationnel préclinique pour utiliser une stratégie antiangiogénique dans les cancers de l ovaire. Une surexpression des VEGFR (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) intervient au niveau des cellules tumorales ovariennes mais une très forte expression est rare (7 % des tumeurs sur la série de Duncan) et s inscrit comme un facteur indépendant de mauvais pronostic (1, 2). Dans les ascites tumorales, il y a, par ailleurs, un fort taux de VEGF, plus important que ceux retrouvés dans les ascites cirrhotiques ou dans les ascites tumorales d origine colique ou gastrique (tableau I) [3], et le VEGF-A joue un rôle important dans la progression tumorale ainsi que sur la perméabilité vasculaire qui intervient dans la constitution des ascites. L activation des voies de signalisation sous contrôle VEGF/VEGFR entraîne la prolifération tumorale et augmente le potentiel invasif de la tumeur (2). À l opposé, l inhibition du VEGF-A dans des modèles précliniques de cancer de l ovaire a une activité antitumorale et entraîne la disparition des ascites. Ces actions semblent être synergiques avec celles des cytotoxiques conventionnels (3). Dans les modèles animaux de cancer de l ovaire, l inhibition de VEGF altère de façon très importante la vascularisation tumorale, inhibe la formation d ascite et réduit la croissance tumorale (4). Tableau I. Taux de VEGF dans les ascites. Taux de protéines VEGF (pg/ml) Ascites cirrhotiques 121 ± 50 Ascites cancer du côlon ± 695 Ascites cancer de l'estomac ± 960 Ascites cancer de l ovaire ± 990 Les essais avec ces molécules ont tardé à être mis en œuvre dans le cancer de l ovaire, plus rare, mais des études en première ligne de traitement viennent de se terminer et il est déjà possible d envisager un changement de pratiques en matière de thérapie ciblée des cancers de l ovaire dans les mois qui viennent, à la lumière des premiers résultats. Plusieurs stratégies thérapeutiques ont été développées pour inhiber l angiogenèse dans le cancer de l ovaire : Par action directe en utilisant des molécules liant le VEGF-A : avec un anticorps monoclonal anti-vegf, le bévacizumab ; avec un récepteur soluble du VEGF, l aflibercept. En ciblant les récepteurs VEGFR : il s agit alors de petites molécules inhibant la partie tyrosine kinase du VEGFR. Ces molécules ne sont pas uniquement spécifiques des VEGFR mais inhibent également d autres récepteurs de tyrosine kinase potentiellement impliqués dans l oncogenèse et/ ou dans l angiogenèse. Leurs profils d efficacité et de toxicité sont donc légèrement différents de ceux des molécules ciblant le VEGF. Plus récemment, en ciblant l angiopoïétine. Stratégies ciblant le VEGF Bévacizumab C est l antiangiogénique pour lequel nous avons le plus de données d efficacité et de toxicité chez des patientes présentant un cancer de l ovaire. 520 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre 2010

2 Résumé»» Il existe un rationnel préclinique important pour l utilisation des antiangiogéniques dans le cancer de l ovaire.»» Des études de phase II ont montré l efficacité clinique (assèchement des épanchements péritonéaux et pleuraux) et un taux de contrôle de la maladie intéressant dans les carcinomes ovariens et péritonéaux. Les seules publications concernent le bévacizumab.»» Les deux études randomisées en première ligne montrent une augmentation de la survie sans progression de 1,7 mois dans l étude ICON 7 et de 3,8 mois dans l étude GOG 0218 avec le bévacizumab utilisé en association avec la chimiothérapie et en consolidation. Mots-clés Cancer de l ovaire Cancer du péritoine Cancer de la trompe Malgré des taux de réponse et des durées de survie sans progression (SSP) intéressants observés dans des études de phase II (5-7), le pourcentage élevé de perforations digestives (11 %) survenues surtout chez les malades ayant une carcinose péritonéale importante a mis un frein au développement initial dans le cancer de l ovaire (7). En reprenant l ensemble des données des études de phase II et des séries historiques, ce taux de perforation est finalement de 5,4 % (16 patientes sur 298), soit légèrement supérieur à ce qui est observé pour les tumeurs digestives (8). Deux études de phase II ont démontré l action du bévacizumab en monothérapie (tableau II) et la possibilité de le combiner à l association carboplatine-paclitaxel en première ligne (tableau III) [9-10]. Tableau II. Bévacizumab et cancer de l ovaire (phase II). Lignes antérieures (%) S.A. Cannistra et al. (7) (n = 44) Deux grandes études de phase III en première ligne après chirurgie ont été réalisées : les protocoles GOG 218 (à 3 bras) et ICON 7 (International Collaborative Ovarian Neoplasm) [à 2 bras] ont évalué l impact du bévacizumab en i.v. lors de la chimiothérapie initiale en i.v. puis en maintenance (11). Les premiers résultats du GOG 218 ont été présentés en session plénière à l ASCO 2010 et ceux de l ICON 7 ont été présentés en octobre lors du congrès de l ESMO. L essai GOG 218 est un essai randomisé comparant paclitaxel-carboplatine (CT) à placebo pendant 6 cycles puis placebo en maintenance (bras 1) à CT + bévacizumab 15 mg/kg pendant 6 cycles puis placebo (bras 2) ou bévacizumab pendant 16 cycles en maintenance (bras 3). A.A. Garcia et al. (6) (n = 70) R.A. Burger et al. (5) (n = 62) Highlights» There is an important preclinic rational about the use of antiangiogenic therapy in ovarian cancer.» Phase II studies have shown clinical efficiency (drainage of peritoneal and pleural outpouring?) and an interesting control rate of the disease in ovarian and peritoneal carcinomas.» The only existing publications (papers, articles) refer to bevacizumab.» The two first-line randomized studies shows an increase of progression free survival of 1,7 months in the ICON 7 study and 3,8 months in the GOG 0218 study with bevacizumab used together with chemotherapy and consolidation. Schéma (dose) 15 mg/kg/3 sem. 10 mg/kg/2 sem. + Endoxan oral 50 mg/j en continu 15 mg/kg/3 sem. Taux de réponse (%) Réponse complète Réponse partielle Perforations digestives (%) Thromboses artérielles (%) Décès liés au bévacizumab (%) Tableau III. Principales études prospectives de phase II ayant évalué le bévacizumab en première ligne dans les cancers de l ovaire. Traitement Phase Situation Patientes (n) Perforations digestives, n (%) Taux de réponse (%) Bévacizumab + carboplatine + paclitaxel (9) Bévacizumab + carboplatine + paclitaxel (10) Bévacizumab + oxaliplatine + docétaxel (21) II 1 re ligne II 1 re ligne 58 2 (4 %) 75 II 1 re ligne (1 %) 62 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre

3 et cancer de l ovaire Tableau IV. Bévacizumab en première ligne (phase III). Essai GOG 0218 ICON 7 Patientes (n) Schéma de l étude Patient population Population Double aveugle versus placebo Première ligne 3 bras : Bras 1 : CT + placebo Bras 2 : CT + bévacizumab (5 cycles) Bras 3 : CT + bévacizumab (maintenance) Bévacizumab pendant 16 mois Dose de bévacizumab : 5 mg/kg/sem. ASC de carboplatine fixée Après chirurgie exérèse suboptimale III/IV Stage III après chirurgie exérèse optimale Tumeur épithéliale de l ovaire, de la trompe ou carcinome péritonéal primitif Stratification PS (0-1 versus 2) Stades (III versus IV) Objectif principal CT : carboplatine + paclitaxel. Survie sans progression Ouverte Première ligne 2 bras : Bras A : CT Bras B : CT + bévacizumab Bévacizumab pendant 12 mois Dose de bévacizumab : 2,5 mg/kg/sem. ASC de carboplatine variable Après chirurgie éxérèse Stades I ou IIA (grade 3 ou à cellules claires) IIB-IV (tous grades et types histologiques) Tumeur épithéliale de l ovaire, de la trompe ou carcinome péritonéal primitif Stade FIGO versus > 4 sem. après chirurgie Groupes GCIG Survie sans progression L essai ICON 7 est un essai randomisé comparant le standard CT pendant 6 cycles à CT + bévacizumab 7,5 mg/kg pendant 6 cycles puis bévacizumab en maintenance pendant 12 cycles. Dans les 2 études, l objectif principal était l augmentation de la SSP. Il y a par ailleurs quelques légères différences entre les 2 essais (hormis le bras 2 qui n existe que dans GOG 218) [tableau IV]. Dans l essai ICON 7 : il n y a pas de placebo ; la dose de bévacizumab est moitié moindre ; il y a seulement 12 cycles de maintenance ; les critères de progression excluent une augmentation isolée du CA125 qui était un critère de progression dans le GOG 218 ; la population incluse est de meilleur pronostic avec inclusion des petits stades avec facteurs de mauvais pronostic (environ 10 % de tumeurs de stade I-IIA grade 3 ou à cellules claires) ; 74 % des patientes de stade avancé de l ICON 7 versus 35 % dans l essai du GOG ont eu une chirurgie optimale. Les premiers résultats de GOG 218 pour un suivi médian encore court (17,4 mois) ont retrouvé une augmentation significative de la SSP de 3,8 mois entre le bras de référence et le bras avec bévacizumab associé à la chimiothérapie puis en maintenance : 10,3 versus 14,1 mois (RR = 0,717 ; p < 0,0001). Notons que la SSP du bras de référence est particulièrement médiocre mais beaucoup de patientes avaient un résidu tumoral à l inclusion (la population de cet essai était donc particulièrement de mauvais pronostic). L analyse en sous-groupes tenant compte des facteurs de randomisation (Performance Status [PS], âge, stade et résidu tumoraux) a retrouvé un bénéfice similaire statistiquement significatif entre les groupes 1 et 3, dans toutes ces sous-populations (RR variant de 0,618 à 0,763). Une analyse de la SSP a été réalisée sans tenir compte du Cancer Antigen (CA) 125 : la SSP passe de 12,0 dans le bras 1 à 18,0 mois dans le bras 3 (RR = 0,645 ; p < 0,0001), mais avec 25 % d événements en moins (bras 1 : 20 % ; bras 3 : 29 %). Au moment de l analyse des données, la médiane de survie globale (SG) variait de 38,7 à 39,7 mois, et la survie à 1 an variait de 90,4 à 91,3 % sans aucune différence de survie entre les 3 bras mais les données de SG ne sont pas encore matures. Dans l étude ICON 7, la progression est définie par une progression radiologique, clinique ou symptomatique et non par une augmentation du CA125. Le pari statistique était d augmenter la SSP de 18 à 23 mois avec un HR de 0,78. Le traitement était globalement bien toléré avec une toxicité habituellement associée au bévacizumab. Au total, patientes ont été incluses dans 263 sites. Avec un suivi médian de 19,4 mois, il y a comme dans l étude du GOG une augmentation significative de la SSP dans le bras bévacizumab. Cette augmentation n est que de 1,7 mois (médiane de 19 mois avec bévacizumab versus 17,3 mois sans). Le risque de progression est réduit de 19 %. Avec une définition réglementaire, en ne tenant compte que du dernier scanner pour l évaluation d une éventuelle progression (sans la progression clinique), la médiane de SSP est de 16 mois contre 18,3 mois et le risque de progression est réduit de 21 % avec le bévacizumab. La différence entre les 2 courbes est de 15 % à 12 mois et vers 20 mois les courbes se croisent, posant la question de la durée optimale du traitement de maintenance. Lorsque l on fait une étude en sous-groupe et que l on s intéresse plus particulièrement aux patientes de stade III avec exérèse suboptimale et de stade IV opérées, correspondant plus à la population de l étude américaine, la différence de 522 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre 2010

4 SSP est de 5,4 mois passant d une médiane de 10,5 à 15,9 mois mais elle reste significative dans le reste de la population bien que moins importante. Il y a donc 2 études de phase III randomisées montrant une augmentation de la SSP en première ligne de traitement du cancer de l ovaire avec l adjonction de bévacizumab. Le VEGF est vraiment une cible dans le cancer de l ovaire et le bévacizumab est efficace avec une toxicité acceptable. Mais l amélioration de la SSP ne s accompagne pas encore d une amélioration de la SG. Comme l a précisé le discutant d ICON 7, le résultat semble meilleur pour les maladies plus volumineuses et en situation de récidive, mais l intégration optimale du bévacizumab dans la prise en charge initiale reste à préciser. D autres axes de recherche sont en cours avec le bévacizumab : en association avec la chimiothérapie intrapéritonéale (IP) selon le schéma d Armstrong, avec (12) ou sans paclitaxel IP à J8 (13) : la faisabilité de cette approche a été démontrée, mais une prudence particulière est recommandée concernant les complications digestives ; en association avec d autres thérapeutiques ciblées : l association bévacizumab-sorafénib et l association bévacizumab-erlotinib ont été étudiées en phase I avec des résultats intéressants, bien qu une toxicité vasculaire et digestive ait été observée. Aflibercept (VEGF Trap) L aflibercept mime un récepteur soluble du VEGF et possède une très forte affinité pour le VEGF. Il entraîne ainsi une diminution très importante du taux de VEGF circulant. Les premiers résultats de l utilisation de l aflibercept pour des patientes atteintes d un cancer de l ovaire étaient intéressants chez les 162 patientes dont la tumeur résistait au platine, en troisième ligne (14). Il a été rapporté 8 % de taux de réponses radiologiques, avec une diminution de moins de 50 % du CA 125 chez 13 % des patientes et une disparition complète de l ascite chez 29 % des patientes présentant une ascite. Les résultats définitifs n ont pas été publiés. Le traitement était bien toléré, avec une toxicité classique pour cette classe thérapeutique : hypertension artérielle, protéinurie, perforation intestinale (1,8 %) ; thromboses (< 2 %). Pour l instant, le développement dans le cancer de l ovaire n est pas poursuivi. Inhibiteur de tyrosine kinase des VEGFR Les molécules qui sont actuellement évaluées en phase III sont très similaires entre elles, avec un profil antiangiogénique ciblant les VEGFR et le PDGFR (Platelet-Derived Growth Factor Receptor] [cediranib, pazopanib, BIBF-1120]. Les antiangiogéniques de première génération (sorafénib, sunitinib) semblent présenter une activité moins intéressante. Les TR observés en monothérapie avec les antiangiogéniques inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles sont proches de ceux observés avec le bévacizumab (10 à 15 %), avec des taux de stabilisation de la maladie entre 20 et 30 %. Ces molécules sont des médicaments oraux et sont une source de toxicités dose-dépendantes (asthénie, toxicités cutanées) avec, semble-t-il, moins de risque de perforations digestives. Elles sont développées en association avec la chimiothérapie et/ou en maintenance (tableau V). Cediranib (AZD2171) C est un composé antiangiogénique inhibiteur de tyrosine kinase ciblant les VEGFR, le PDGFR et c-kit. Les résultats de 2 études de phase II, publiés sous forme d abstracts, sont encourageants (15). Actuellement, une étude de phase III (ICON 6) est en cours (tableau V). Pazopanib (GW786034) Il inhibe la tyrosine kinase des VEGFR, du PDGFR et de c-kit. Une seule étude de phase II comportant 17 patientes a été publiée (16). La réponse était évaluée sur le CA 125 qui devait avoir diminué de plus de 50 % pour que la patiente soit considérée comme répondeuse. Les résultats étaient assez prometteurs, avec 46 % de TR. À la suite de ces résultats, une étude de phase III (OVAR 16), menée auprès de 900 patientes et évaluant pazopanib versus placebo en maintenance pendant 52 semaines après au moins 5 cycles de CT, a été réalisée (tableau V) et fermée aux inclusions. BIBF-1120 C est un inhibiteur de tyrosine kinase antiangiogénique multicible (VEGFR, PDGFR, FGFR [Fibroblast Growth Factor Receptor]). Il a été testé en monothérapie versus placebo dans une étude de phase II en maintenance chez des patientes ayant répondu au traitement de leur rechute. Les résultats rapportés à Abonnezvous en ligne! Bulletin d abonnement disponible page La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre

5 et cancer de l ovaire Tableau V. Études de phase III en cours ou récemment closes aux inclusions, évaluant les antiangiogéniques dans les cancers de l ovaire. Nom Antiangiogénique Voie Bras standard Bras testés Maintenance (bras testés) Première ligne GOG 218 (3 bras) Bév. i.v. CBBD + CP + placebo CP + bév. CP + bév. Placebo Bév. ICON 7 Bév. i.v. CBBD + CP CP + bév. Bév. BAY Sorafénib p.o. CBBD + taxane, puis placebo Plat. + taxane Sorafénib AGO/OVAR 16 Pazopanib p.o. CBBD + CP, puis placebo CBBD + CP Pazopanib OVAR/12 BIBF-1120 p.o. CBBD + CP + placebo puis placebo CP + BIBF BIBF GOG 252 (3 bras) Bév. i.v. CP + bév. CBBD i.p. + CP i.v. + bév. i.v. CP i.v. J1 + CDDP i.p. J2 + CP i.p. J8 + bév. i.v. J1 Bév. (3 bras, 15 cycles) GOG 262 Bév. i.v. CBBD + CP + bév. CBBD + CP hebdo + bév. i.v. Bév. (2 bras) UCL-07/095 (Mucineux) (4 bras) Bév. i.v. CBBD + CP ± bév. Oxaliplatine + capécitabine ± bév. Bév. (2 bras, 6 cycles) Rechute plat. sensibles GOG Bév. i.v. CBBD + CP CBBD + CP + bév. Bév. OCEANS Bév. i.v. CBBD + CP + placebo CBBD + CP + bév. ICON 6 (3 bras) Cediranib p.o. Plat. ± CP Plat. ± CP + cediranib Plat. ± CP + cediranib Placebo Cediranib Rechute plat. réfr. / résist AURELIA Bév. i.v. Chimiothérapie Chimio + Bév. Bév. 1 Phase II randomisée. 2 Deux populations randomisées : avec ou sans chirurgie initiale. Bév. : bévacizumab ; CBBD : carboplatine ; CP : paclitaxel ; gemci : gemcitabine ; plat. : platine ; réfr. : réfractaire ; GOG : Gynecologic Oncologic Group ; ICON : International Collaborative Ovarian Neoplasm ; AGO : Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie ; OCEANS : Ovarian Cancer Evaluation of Avastin and Safety. l ASCO 2009 (17) montrent une activité potentielle, étant donné la différence significative observée sur la SSP à 36 semaines : 14,3 % (extrêmes : 3,7-24,9) pour le BIBF-1120 versus 5,0 % (extrêmes : 0-11,8) pour le placebo ; RR = 0,68 (extrêmes : 0,44-1,07) [18]. Une SSP particulièrement faible dans le bras placebo est observée. L efficacité et le profil de tolérance du BIBF-1120 sont acceptables. Un essai de phase III a débuté en première ligne (tableau V). Sunitinib C est un inhibiteur de tyrosine kinase des VEGFR. Il a fait l objet de peu de publications dans les cancers de l ovaire. Le schéma continu semble plus adapté que le schéma intermittent, dans les cancers en rechute avec ascite. En effet, chez des patientes initialement porteuses d une ascite et ayant présenté des réponses tumorales, des rebonds d ascite ont été observés lors des schémas intermittents 50 mg, 4 semaines sur 6 (19). L utilisation à la dose de 37,5 mg en continu devrait permettre d éviter ces problèmes mais aucune étude n a démontré cette éventualité. Sorafénib Utilisé seul, il semble présenter peu d activité dans cette pathologie (20). Cependant, il faut noter que, pour l hépatocarcinome, un TR similaire a été observé et que le sorafénib prolonge la survie de manière significative. Une étude de phase III est en cours pour évaluer la toxicité et l efficacité du sorafénib (versus placebo) chez les patientes en réponse clinique et biologique complète après chimiothérapie par CT (tableau V). Cette phase est actuellement fermée aux inclusions et les résultats sont en attente. 524 La Lettre du Cancérologue Vol. XIX - n 9 - novembre 2010

6 Stratégies ciblant les angiopoïétines L AMG386 (13) est un peptide de fusion ayant une activité antiangiogénique. Il s agit de la première molécule de sa classe. Il neutralise les angiopoïétines (Ang-1 et Ang-2) en inhibant leur interaction avec le récepteur Tie-2. Il ne cible donc pas le VEGF ni le VEGFR. De ce fait, les profils de toxicité sont différents. Les événements classiquement liés aux anti-vegf (hypertension et protéinurie) n ont pas été observés avec l AMG386. Les résultats d une étude de phase III de paclitaxel avec ou sans AMG 386 sont intéressants (12). Des essais de phase III en première ligne sont en cours d élaboration. et tumeurs rares de l ovaire Une étude rétrospective évaluant le bévacizumab pour 8 patientes (sur 4 ans de recrutement) présentant une tumeur des cordons sexuels en rechute (granulosa adulte ou juvénile) a été publiée en 2009 (12), avec un taux de réponse tout à fait intéressant de 38 % et un bénéfice clinique de 63 % chez des patientes traitées antérieurement par 3 à 4 lignes de chimiothérapie. L étude ouvre ainsi la voie des thérapeutiques ciblées pour ces tumeurs rares. Une étude en monothérapie est en cours. Conclusion Dans l essai GOG 128, il a été observé un bénéfice dans le bras associant CT + bévacizumab puis bévacizumab seul en maintenance, en survie sans récidive et ce, au prix d une toxicité acceptable. Les résultats du protocole ICON 7 (2 bras) ont été présentés en octobre En fonction de l ensemble des données, il est possible que le standard en première ligne devienne l association CT-bévacizumab puis bévacizumab en maintenance. Cependant, malgré ce progrès, les résultats sont encore modestes et de nombreux points restent à évaluer : des protocoles sont déjà en cours pour tenter de leur apporter des réponses. D autres antiangiogéniques sont actuellement en cours d évaluation en première ligne dans des essais de phase III, soit en association avec la chimio thérapie puis en maintenance (BIBF-1120, pazopanib), soit en maintenance seule (sorafénib). Références bibliographiques 1. Duncan TJ, Al-Attar A, Rolland P et al. Vascular endothelial growth factor expression in ovarian cancer: a model for targeted use of novel therapies? Clin Cancer Res 2008; 14(10): Rudlowski C, Pickart AK, Fuhljahn C et al. 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