Agents anti-tnfa. Le traitement de ces spondylarthropathies,

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1 Dossier biothérapies Agents anti-tnfa et traitement des spondylarthropathies Daniel Wendling 1, Pascal Claudepierre 2, Eric Toussirot 1, Gérald Streit 1, Clément Prati 1, Paul Ornetti 1 1 Service de rhumatologie, CHU Minjoz, Besançon <dwendling@chu-besancon.fr> 2 Service de rhumatologie, CHU Mondor, Créteil Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 28/01/2017. Le TNFa est une cytokine proinflammatoire majeure impliquée dans l inflammation systémique et articulaire. Produite par les monocytes, les macrophages et les lymphocymt Tirés à part : D. Wendling Les agents anti-tnfa ont démontré une efficacité clinique sans égal jusqu alors dans la spondylarthrite, ayant conduit à l obtention d une AMM dans cette indication. La tolérance et les précautions d utilisation sont identiques à celles des autres indications de ces agents biologiques. L efficacité se manifeste sur tous les aspects cliniques de la maladie, les paramètres de l inflammation biologique et IRM. Cependant, l effet structural radiologique n est pas formellement démontré à ce jour. Certains facteurs prédictifs de bonne réponse sont identifiés, en particulier une CRP élevée à l inclusion. Certaines questions concernant l utilisation en pratique restent ouvertes et justifient des études complémentaires. Mots clés : spondylarthrite ankylosante, agent anti-tnfa, thérapeutique Le concept de spondylarthropathie regroupe différentes entités reconnaissant des facteurs communs, radiocliniques (atteinte axiale rachidienne et sacro-iliaque, atteinte périphérique asymétrique, enthésopathie inflammatoire), physiopathologiques (rôle des agents infectieux), immunogénétiques (liaison à HLA B27), et la possibilité de manifestations extraarticulaires communes (ophtalmique, digestive, cardiaque). On reconnaît dans ce groupe, à côté de la spondylarthrite ankylosante (SA) qui en représente le chef de file, les arthrites réactionnelles (dont le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter), le rhumatisme axial associé aux entérocolopathies inflammatoires, les formes axiales de rhumatisme psoriasique et les spondylarthropathies indifférenciées. Il s agit de maladies fréquentes, dont la prévalence en France est estimée à 0,32 %, responsables de conséquences socio-économiques significatives. Le traitement de ces spondylarthropathies, et en particulier de la SA, est longtemps resté limité à l utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et à la kinésithérapie. L efficacité des traitements de fond conventionnels (méthotrexate, salazopyrine) n a été suggérée que pour l atteinte articulaire périphérique, mais n est pas démontrée pour l atteinte axiale [1]. L arrivée des agents anti-tnfa ouvre une nouvelle ère thérapeutique et offre des perspectives de contrôle de la maladie. Rationnel d utilisation des anti-tnfa dans les spondylarthropathies doi: /met

2 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 28/01/2017. tes T, elle est à l origine de l activation lymphocytaire et du relargage d autres cytokines à action inflammatoire telles que l IL1 et l IL6 et la production de prostaglandines et de métalloprotéases. Des taux sériques élevés de TNFa ont été observés chez des patients atteints de SA par rapport à des lombalgies mécaniques, et sur des biopsies de sacroiliaque de patients atteints de SA, il a été trouvé une augmentation d expression de l ARN messager du TNFa au sein d infiltrats mononucléés [1]. L existence fréquente d une inflammation iléocolique au cours des spondylarthropathies, histologiquement proche de la maladie de Crohn, apporte un argument supplémentaire à l utilisation d agents anti-tnf, les anticorps anti-tnf étant efficaces dans le traitement de certaines formes d entérocolopathies inflammatoires. Les différents anti-tnfa utilisés Actuellement, trois agents anti-tnf sont utilisables en pratique dans le traitement des spondylarthropathies (tableau 1). L infliximab (Remicade ) est un anticorps monoclonal chimérique (murin-humain) anti-tnfa, administré par voie intraveineuse (5 mg/kg/perfusion aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 6 à 8 semaines). L etanercept (Enbrel ) est une protéine de fusion de 2 molécules de récepteur P75 du TNFa avec un fragment Fc d IgG, administré par voie sous-cutanée (25 mg, 2 fois par semaine). L adalimumab (Humira ) est un anticorps monoclonal anti-tnfa de séquence humaine, administré par voie sous-cutanée (40 mg tous les 15 jours). Les résultats Résultats cliniques : les études pivot Différentes études ouvertes ont permis de montrer la faisabilité d un traitement ciblé contre le TNFa au cours des spondylarthropathies. Ces études [1], de faible effectif (10 à 50 patients) et de courte durée initiale (12 semaines le plus souvent, avec parfois un suivi à un an) sont globalement concordantes : elles mettent en évidence une amélioration sous traitement des paramètres cliniques (indice d activité BASDAI, réponse ASAS, qualité de vie), biologiques (en particulier CRP) ou d inflammation focale (IRM Gado) chez la majorité des patients évalués. L amélioration est rapide, dès les premières semaines de traitement, avec une possibilité de rechute à l arrêt de la thérapeutique chez la majorité des patients, dans des délais variables, 14 semaines en moyenne. L efficacité s exprime sur les différentes atteintes rhumatologiques : périphérique, axiale, particulièrement intéressante du fait de l absence d alternative thérapeutique, et l atteinte enthésitique, et sur les différentes formes cliniques de la maladie (récente ou ancienne, spondylarthrite ou spondylarthropathie en général). Ces travaux ont été complétés par des études contrôlées résumées dans le tableau 2. Ces dernières ont établi, sur des effectifs plus importants et des durées plus longues, l efficacité clinique et biologique suggérée par les études ouvertes, et ont permis les obtentions d autorisation d utilisation dans cette indication. Du fait de leur apparition sur le marché, nous disposons logiquement de plus de données avec l infliximab et l etanercept qu avec l adalimumab. Le suivi des études initiales a confirmé le maintien de l efficacité avec la poursuite du traitement, à 3 ans pour l infliximab [10] et à 2 ans pour l etanercept [11]. Cependant, l effet n est le plus souvent que suspensif : à l arrêt du traitement les symptômes réapparaissent dans la majorité des cas, mais avec un délai variable de 6 à 16 semaines, selon l agent anti-tnf et selon les études [12]. Lors de la rechute, la reprise de l agent anti-tnf s accompagne habituellement de la même réponse qu initialement [13]. Autres résultats À côté de la réponse clinique évaluée par des critères standardisés (réduction d au moins 50 % de l indice d activité BASDAI, critères de réponse ASAS), l efficacité des anti-tnf dans la spondylarthrite se manifeste également par une amélioration significative de la qualité de vie [14]. Tableau 1. Caractéristiques principales des agents anti-tnf-a Etanercept Infliximab Adalimumab Classe Récepteur soluble p75 du TNFa Anticorps anti-tnfa Anticorps anti-tnfa Type d agent Protéine de fusion recombinante Anticorps monoclonal chimérique Anticorps monoclonal de séquence humaine Neutralisation TNFa soluble Oui Oui Oui Neutralisation TNFa membranaire Oui Oui Oui Neutralisation TNFb Oui Non Non Lyse cellulaire Non Oui Oui Origine humaine Totale Partielle Totale Demi-vie (jours) Immunisation (%) < 5 13 <

3 Dossier biothérapies Tableau 2. Études contrôlées des anti-tnf au cours des spondylarthropathies Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 28/01/2017. Auteur Réf. Affection Nb Traitement Durée Résultats principaux V den Bosch [2] SpA 40 Infliximab 5 mg/kg S0, 2, 6 Braun [3] SA 70 Infliximab 5 mg/kg S0, 2, 6 Gorman [4] SA 40 Etanercept Brandt [5] SA 30 Etanercept Davis [6] SA 277 Etanercept Calin [7] SA 84 Etanercept V der Heijde (ASSERT) V der Heijde (ATLAS) [8] SA 357 Infliximab 5 mg/kg S0, 2, 6, 12, 18 [9] SA 315 Adalimumab 40 mg 2 X/mois SpA : spondylarthropathie ; SA : spondylarthrite ankylosante. Sur le plan immunologique, divers travaux [1] ont montré des phénomènes de modulation de production de cytokines par les cellules mononucléées, avec des résultats différents selon le type d anti-tnf, illustrant un mode d action différent entre anticorps et récepteur soluble. Les études histologiques synoviales ont mis en évidence sous l effet du traitement une diminution de l épaisseur de la synoviale, de sa vascularisation et de l expression des molécules d adhésion par les cellules endothéliales, une diminution des neutrophiles, des macrophages et des lymphocytes B [15]. Sur le plan de l imagerie, les résultats concernent surtout l IRM, plus sensible au changement et permettant de mieux évaluer l activité inflammatoire des lésions que la radiologie standard [16]. Une amélioration des lésions et scores IRM au rachis et aux sacro-iliaques a été mise en évidence avec l infliximab et l etanercept : réduction des scores de 54 à 69 % contre une aggravation de 13 à 21 % dans les groupes placebo [17-19], et avec l adalimumab à 52 semaines dans une étude ouverte [20]. À deux ans, sur trente patients traités par etanercept, il est observé en intention de traitement une amélioration de 50 % du BASDAI dans 54 % des cas, avec en IRM 75 % d amélioration des lésions rachidiennes actives, mais avec la persistance de lésions inflammatoires mineures chez 64 % des patients [21]. Des conclusions similaires sont effectuées après deux ans de traitement par infliximab chez 20 patients [22]. 12 sem. Amélioration évaluation globale patient et médecin de l activité de la maladie 12 sem. Amélioration BASDAI > 50 % : 53 % Placebo : 8 % BASFI, BASMI, SF sem. Réponse ASAS : 80 % Placebo : 30 % 24 sem. Amélioration BASDAI > 50 % : 57 % Placebo : 6 % Amélioration : douleur, fonction, CRP, mobilité 24 sem. Réponse ASAS : 57 % Placebo : 22 % 12 sem. Réponse ASAS : 60 % Placebo : 23 % Réduction BASDAI, BASFI, CRP 24 sem. Réponse ASAS : 61 % Placebo : 19 % Amélioration BASDAI, BASFI, BASMI, SF sem. Réponse ASAS : 50 % Placebo : 18 % Rémission partielle : 22 % Placebo : 5 % Amélioration BASDAI, BASFI, BASMI En radiographie conventionnelle, les modifications sont plus difficiles à mettre en évidence. Cependant, la comparaison de l évolution des scores radiologiques [23] au rachis de patients traités pendant deux ans par anti-tnf (etanercept, infliximab) et de patients issus d une cohorte historique (OASIS), non traités par anti-tnf, n a pas révélé de différence significative entre les groupes (Van Der Heijde, EULAR 2006 et 2007). Sur le plan osseux, il a été observé une augmentation de la densité minérale osseuse après 6 mois de traitement par anti-tnf (avec une différence significative avec le groupe placebo pour l extrémité supérieure du fémur), avec une diminution des marqueurs sériques de résorption osseuse [24-26]. Il a été observé de même un effet bénéfique sur les marqueurs de dégradation du cartilage articulaire [27]. Tolérance et maintien thérapeutique La tolérance des anti-tnf au cours de la spondylarthrite apparaît identique aux autres utilisations de ces agents biologiques. Il convient donc d appliquer les mêmes règles : respect des contre-indications, bilan préalable, surveillance. Le suivi d une cohorte de 107 patients atteints de spondylarthropathie et traités par infliximab (191 patients/année de traitement) a révélé huit infections sévères dont deux tuberculoses et trois abcès rétropharyngés [28]. 338

4 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 28/01/2017. Globalement le maintien thérapeutique des anti-tnf dans les spondylarthropathies est bon : l étude du registre espagnol (2 430 patients/année) trouve, dans la pratique, un taux de maintien de 88, 82, 74 % des anti-tnf dans les spondylarthropathies à respectivement 1, 2 ou 3 ans ; ce taux étant meilleur que dans la PR [29]. Les indications Définir les meilleures indications, prenant en compte les bénéfices attendus et les inconvénients potentiels, reste un enjeu de ces nouvelles thérapeutiques [30]. Les libellés d AMM nous donnent des indications globales, mais insuffisantes dans la pratique. Pour l infliximab, il s agit de SA avec des signes axiaux sévères, des marqueurs sérologiques de l activité inflammatoire élevés, et n ayant pas répondu de manière adéquate au traitement conventionnel. Pour l etanercept et l adalimumab, il s agit de SA sévère et active de l adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel. Parallèlement, divers groupes d experts ont élaboré et diffusé des recommandations permettant de guider le praticien de façon plus précise. Le CRI, section spécialisée de la Société française de rhumatologie a ainsi proposé des recommandations pour l utilisation des anti-tnf dans la SA [31]. Elles ne diffèrent pas de façon fondamentale des recommandations du groupe ASAS [32]. La maladie doit être active depuis au moins 4 semaines à 2 visites d intervalle ; l activité de la maladie est définie selon la forme clinique prédominante (axiale ou périphérique). Les patients doivent satisfaire aux critères de classification de New York modifiés (cependant, des patients en dehors de ces critères mais avec une atteinte inflammatoire clinique des sacro-iliaques ou du rachis objectivée par une imagerie pourront être considérés). Pour une forme à prédominance axiale sont requis simultanément : i) un indice d activité de la maladie (BASDAI) à au moins 4 (sur 10), ii) un jugement global de l activité par le médecin supérieur à 4, iii) un échec à au moins 3 antiinflammatoires non stéroïdiens à dose maximale recommandée ou tolérée pendant une période de 3 mois. Pour une forme à prédominance périphérique sont requis simultanément : i) un nombre d articulation douloureuses et un nombre d articulations gonflées au moins égal à 3, ii) un jugement global de l activité par le médecin supérieur à 4, iii) l échec à au moins un traitement de fond (méthotrexate, léflunomide, salazopyrine) à dose optimale pendant au moins 4 mois, et si indiquées, l échec à au moins deux injections locales de corticoïdes retard. La réponse thérapeutique est évaluée à 12 semaines (réduction du BASDAI de 50 % au moins ou de 2 unités sur 10). L absence de réponse fait arrêter le traitement. Les questions actuelles À côté de ces informations très riches données par la littérature, certaines questions se posent dans l utilisation pratique des anti-tnf au cours de la spondylarthrite. Faut-il traiter en monothérapie ou adjoindre un immunomodulateur? À quel rythme faire les administrations, en particulier les perfusions d infliximab? Une étude multicentrique française prospective a inclus 247 spondylarthrites actives suivies un an sous traitement par infliximab administré soit systématiquement toutes les 6 semaines, soit uniquement à la demande, et avec, dans le bras «à la demande», une randomisation avec ou sans méthotrexate [33, 34]. Cette étude apporte des éléments de réponse utiles dans la pratique : le traitement régulier toutes les 6 semaines est plus efficace que le retraitement à la demande ; l adjonction de méthotrexate n apporte pas de bénéfice thérapeutique à l infliximab. Que faire en cas d échec thérapeutique (non-réponse, échappement, intolérance)? Les données de la littérature suggèrent que l on peut procéder, à l instar de la polyarthrite rhumatoïde, à une rotation ou «switch» d anti-tnf avec des résultats similaires [35, 36]. Que faire en cas de rémission? Compte tenu du caractère essentiellement suspensif du traitement, une rechute risque de survenir dans la majorité des cas quelques semaines après l arrêt. Il semble donc préférable d envisager une diminution du traitement, soit par espacement des administrations, soit par réduction des posologies [37]. Connaît-on des facteurs pronostiques de la réponse aux anti-tnf dans la spondylarthrite? Une telle connaissance permettrait d affiner la sélection des patients à traiter. Pour Braun et al. [38] les patients HLA B 27 positifs, et les patients avec un syndrome inflammatoire biologique (évalué par une CRP supérieure à 10 mg/l) sont plus volontiers répondeurs à l infliximab : 74 % des patients avec une amélioration de 50 % du BASDAI ont une CRP élevée. Un travail allemand a groupé les effectifs des études avec l infliximab et l etanercept [39], permettant d individualiser 4 covariables prédictives d une réponse aux anti- TNF : la durée de la maladie (la probabilité d atteindre une réduction de 50 % du BASDAI diminuant pour chaque année supplémentaire de durée de la maladie), une CRP initiale élevée est corrélée à une bonne réponse aux anti-tnf ; il en est de même pour le BASDAI, alors qu un BASFI initial élevé est associé à une plus faible probabilité de réponse. Les auteurs canadiens [40] ont individualisé comme marqueurs de réponse à l infliximab à 52 semaines des taux élevés de CRP et de TNFa à l inclusion. Sur le plan radiologique, l équipe allemande a noté que les non-répondeurs à l infliximab avaient des dégâts radiologiques plus marqués (évalués par le score SASSS modifié) [41]. 339

5 Dossier biothérapies Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 28/01/2017. Récemment, Davis [42] a signalé que les valeurs élevées de CRP et de scores de douleurs rachidiennes et des valeurs basses de BASFI à l inclusion étaient prédictives d une meilleure réponse ASAS 20 sous traitement par etanercept, mais que la valeur prédictive était trop faible pour la décision thérapeutique à l échelon individuel. Certains éléments semblent néanmoins se dégager (inflammation biologique, activité de la maladie élevée, retentissement fonctionnel moins important) à l échelon de groupes de malades, mais ne sont pas suffisants pour un patient donné, une réponse sur le plan axial pouvant être observée en l absence d inflammation biologique [43]. Enfin, sur le plan médico-économique, les modèles d extrapolation d évaluation de coût/utilité restent discutés et d interprétation difficile en l absence de données suffisantes sur le long terme [44]. Conclusion Les agents anti-tnfa ont démontré un effet bénéfique sur les signes et les symptômes de la spondylarthrite ankylosante, mais également sur les paramètres de qualité de vie, sur les éléments biologiques et d imagerie de l inflammation, avec peut-être un effet de ralentissement de la progression des dégâts radiologiques. Ils représentent une avancée thérapeutique majeure, en particulier pour les manifestations axiales. La tolérance et les règles d emploi sont superposables à celles des autres indications de ces agents biologiques. Références 1. Wendling D, Toussirot E. Anti-TNF-alpha therapy in ankylosing spondylitis. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: Van Den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, et al. Randomized doubleblind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (Infliximab) versus placebo in active spondylarthropathy. Arthritis Rheum 2002 ; 46(3) : Braun J, Brandt J, Listing J, et al. 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