LYMPHOME DE HODGKIN STADES LOCALISES

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1 LYMPHOME DE HODGKIN STADES LOCALISES Facteurs pronos=ques Prise en charge de première ligne DES d Hématologie Clinique 26 septembre 2014 Luc- Ma'hieu FORNECKER Service d Oncologie et d Hématologie Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

2 IntroducIon o Les formes localisée (stades I- II sus- diaphragmaiques) représentent 60% des cas de lymphome de Hodgkin o Les a'eintes médiasinales sont le plus souvent associées aux formes scléro- nodulaires o Les stratégies thérapeuiques actuelles perme'ent d obtenir des taux de guérison élevés (>90%) o Groupe hétérogène de paients rendant nécessaire la straificaion des traitements sur la base de facteurs pronosiques

3 Facteurs pronosiques Facteurs de risque LYSA/EORTC Âge 50 ans VS 50mm (absence de symptômes B) ou 30mm (présence de symptômes B) RaIo médiasino- thoracique Nombre d aires ganglionnaires 4 Formes favorables : absence de facteur de risque Formes défavorables : 1 facteur de risque Noordijk E. et al, JCO 2006;24(19):

4 Facteurs pronosiques Facteurs de risque LYSA/EORTC Âge 50 ans VS 50mm (absence de symptômes B) ou 30mm (présence de symptômes B) RaIo médiasino- thoracique 0.35 Nombre d aires ganglionnaires 4 A- A /B- B 0.35 Bulky Formes favorables : absence de facteur de risque Formes défavorables : 1 facteur de risque Se mesure sur une radiographie standard du thorax Noordijk E. et al, JCO 2006;24(19):

5 Facteurs pronosiques Facteurs de risque LYSA/EORTC Âge 50 ans VS 50mm (absence de symptômes B) ou 30mm (présence de symptômes B) RaIo médiasino- thoracique 0.35 Nombre d aires ganglionnaires 4 Facteurs de risque GHSG A'einte extra- nodale VS 50mm (absence de symptômes B) ou 30mm (présence de symptômes B) RaIo médiasino- thoracique 0.33 Nombre d aires ganglionnaires 3 Formes favorables : absence de facteur de risque Formes défavorables : 1 facteur de risque Formes favorables : IA, IB, IIA, IIB sans facteur de risque Formes intermédiaires : IA, IB et IIA avec 1 facteur IIB avec 1 facteur sans bulk médiasinal ou a'einte extra- nodale Formes défavorables IIB avec bulk médiasinal ou a'einte extra- nodale intégrées aux formes disséminés

6 Traitement : principes généraux o Traitement combiné associant chimiothérapie et radiothérapie EORTC/GELA H7- F A : EBVPx6 + IFRT B : EFRT Freedom From Treatment Failure GHSD HD7 A : ABVDx2 + EFRT 30Gy B : EFRT 30Gy Noordijk E. et al, JCO 2006;24(19): Engert A. et al, JCO 2007;25(23):

7 Traitement : principes généraux o Chimiothérapie de référence : ABVD Doxorubicine 25mg/m 2 J1 et J15 Bléomycine 10mg/m 2 J1 et J15 Vinblas=ne 6mg/m 2 J1 et J15 Dacarbazine 375mg/m 2 J1 et J15 Failure- free survival Canellos GP E. et al, NEJM 1992;327(21):

8 Traitement : un peu d histoire MOPP : Mechloréthamine Oncovin Procarbazine Prednisone La mechloréthamine a été le premier produit de chimiothérapie synthéisé à parir de 1942 Agent alkylant de la famille des moutardes à l azote (dérive du gaz moutarde (Ypérite) uilisé pendant les deux guerres mondiales)

9 Stades localisés favorables o ABVD 3 cycles + radiothérapie 30Gy EORTC/GELA H8- F Ferme C. et al, NEJM 2007;357:

10 Stades localisés favorables o Peut- on réduire le nombre de cycles de chimiothérapie et la dose de radiothérapie? ABVDx4 + 30Gy IFRT ABVDx2 + 20Gy IFRT GHSG HD10 Groupe 1 : ABVDx4 + 30Gy IFRT Groupe 2 : ABVDx4 + 20Gy IFRT Groupe 3 : ABVDx2 + 30Gy IFRT Groupe 4 : ABVDx2 + 20Gy IFRT Engert A. et al, NEJM 2010;363:640-52

11 Stades localisés défavorables o ABVD 4 cycles + radiothérapie 30Gy EORTC/GELA H8- U GHSG HD11 ABVDx4 + 30Gy IFRT ABVDx4 + 20Gy IFRT BEACOPP standard x4 + 30Gy IFRT BEACOPP standard x4 + 20Gy IFRT A: ABVDx4 + IFRT 30Gy B: ABVDx4 + IFRT 20Gy C: BEACOPPx4 + IFRT 30Gy D: BEACOPPx4 + IFRT 20Gy Ferme C. et al, NEJM 2007;357: Eich H. et al, JCO 2010;28:

12 Stades localisés défavorables o Place de la dose intensité iniiale GHSG HD14 BEACOPP esc A: ABVDx4 + IFRT 30Gy B: BEACOPP esc x2 ABVDx2 + IFRT 30Gy Cyclophosphamide 1250mg/m 2 J1 Doxorubicine 35mg/m 2 J1 Etoposide 200mg/m 2 J1 à J3 Procarbazine 100mg/m 2 J1 à J7 Prednisone 40mg/m 2 J1 à J14 Vincris=ne 1.4mg/m 2 (max 2mg) J8 Bléomycine 10mg/m 2 J8 Von Tresckow B. et al, JCO 2012;30:907-13

13 La radiothérapie Dose et champ d irradia=on Extented- Field RadiaIon Therapy (EFRT) Subtotal Nodal IrradiaIon (STNI) mantelet Involved- Field (IFRT) Contrôle tumoral Involved- Node (INRT) Toxicités à long terme Toxicités à long terme ü Seconds cancers ü Pathologies thyroïdiennes ü Maladies cardiovasculaires

14 La radiothérapie o Peut- on se passer de la radiothérapie? HD paients stades IA / IIA non bulky RandomisaIon entre chimiothérapie exclusive par ABVD (4 à 6 cures) ou STNI (STNI seule si forme favorable, avec ABVD si forme défavorable) Inclusions entre janvier 1994 et avril 2002 ObjecIf principal : survie globale. Suivi médian de 12 ans OS à 12 ans : 94% vs 87% ü 12 décès dans le bras ABVD (6 non liés au lymphome dont 4 cancers secondaires) ü 24 décès dans le bras radiothérapie (20 non liés au lymphome dont 10 cancers secondaires) ü Mais modalité de radiothérapie qui n est plus le standard actuel Meyer RM. et al, NEJM 2012;366:

15 La radiothérapie o Peut- on se passer de la radiothérapie? Méta- analyse Herbst C. et al, Cochrane Database Syst Rev, 2011

16 La radiothérapie o Peut- on se passer de la radiothérapie? Méta- analyse Herbst C. et al, Cochrane Database Syst Rev, 2011

17 Radiothérapie «Involved- Node» (INRT) GHSG HD17 IFRT Stades localisés intermédiaires INRT suivi Girinsky T. et al, Radiotherapy and Oncology 2006;79:270-77

18 Place de la TEP o Nécessaire au diagnosic pour établir le stade o En fin de traitement pour évaluer la réponse o Mais quelle place pour la TEP intermédiaire? Rôle pronosique? AdaptaIon du traitement? o HarmonisaIon des critères d interprétaion Critères de Juweid Juweid M. et al, JCO 2007;25: FixaIon significaive si ADP 2cm SUV > pool vasculaire médias=nal Echelle de Deauville (5- point scale) Meignan M. et al, Leuk Lymphoma 2010;51: Absence de fixaion 2 FixaIon médiasin 3 FixaIon > médiasin mais foie 4 FixaIon > foie 5 FixaIon ne'ement > foie Ou appariion de nouveaux foyers

19 Place de la TEP intermédiaire o Rôle pronosique Zinzani P. et al, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012;39:4-12

20 Place de la TEP intermédiaire o Stratégie TEP guidée : peut- on se passer de la radiothérapie? EORTC/FIL/LYSA H10 UK NCRI RAPID (IA- IIA non bulky) ABVDx3 TEP Lecture centralisée NégaIf si score 1 ou 2 TEP + ABVDx1 IFRT TEP Arrêt IFRT Analyse intermédiaire : risque de rechute précoce augmenté dans les bras expérimentaux sans radiothérapie. Arrêt pour fu=lité des bras TEP2- Raemaekers J. et al, JCO 2014;32: TEP- surveillance N=209 TEP- IFRT N=211 TEP+ N=145 Progressions Décès PFS à 3 ans (%) OS à 3 ans (%) Radford J. et al, ASH 2012, #547

21 Place de la TEP intermédiaire o Stratégie TEP guidée : peut- on se passer de la radiothérapie? EORTC/FIL/LYSA H10 UK NCRI RAPID (IA- IIA non bulky) ABVDx3 TEP Lecture centralisée NégaIf si score 1 ou 2 TEP + ABVDx1 IFRT TEP Arrêt IFRT Analyse intermédiaire : risque de rechute précoce augmenté dans les bras expérimentaux sans radiothérapie. Arrêt pour fu=lité des bras TEP2- Raemaekers J. et al, JCO 2014;32: TEP- surveillance N=209 TEP- IFRT N=211 Radford J. et al, ASH 2012, #547 TEP+ N=145 Progressions Décès PFS à 3 ans (%) OS à 3 ans (%)

22 EvaluaIon de la réponse : recommandaions du LYSA o Doit se faire avant la radiothérapie, après les 3 ou 4 cycles d ABVD o PaIent réfractaire primaire si : Progression de la maladie sous traitement (ou dans les 3 mois après la fin du traitement) Persistance de masses résiduelle Ø TEP + (score 4 ou 5 sur l échelle de Deauville) Ø ET adénopathie significaive au scanner o Si doute : documenta=on histologique Van Den Neste E. et al, Haematologica 2013;98:

23 Formes localisées sous- diaphragmaiques o Plus rares que les formes localisées sus- diaphragmaiques ( 10% des formes localisées) o Âge plus avancé et proporion moins importante des formes scléro- nodulaires (proporion plus importante de formes riches en lymphocytes) o Peu d études dédiées à ces présentaions. PronosIc souvent considéré comme inférieur aux formes sus- diaphragmaiques, surtout pour les stades IIB o Stratégies thérapeuiques moins consensuelles. Les traitements combinés (ABVD + radiothérapie) sont applicables. Stades IIB à considérer comme des stades avancés? Vassilakopoulos T. et al, Haematologica 2006;91:32-39

24 Conclusion o Le traitement des lymphomes de Hodgkin de stades localisés repose sur un traitement combiné par ABVD (3 à 4 cures) et radiothérapie de type IFRT/INRT o Objec=fs : Formes favorables : diminuer la toxicité à long terme Formes défavorables : obtenir un meilleur contrôle de la maladie o Rôle pronosique de la TEP intermédiaire o Les stratégies guidée par la TEP intermédiaire doivent être validées dans le cadre d essais cliniques

25 PerspecIves Brentuximab vedo=n Adcetris Katz J. et al, Clin Cancer Res 2011;17:

26 PerspecIves Essais futurs EORTC/FIL/LYSA BREACH Stades localisés défavorables LYSA BRAPP ABVD x 2 R ABVD 4 cures + INRT 30 Gy AVD- A 4 cures + INRT 30 Gy TEP posiive Screening BEACOPP esc x 2 IFRT 30 Gy ObjecIf principal : Augmenter le taux de TEP - à 2 cures de 75% à 85% (TEP à 2 cures non décisionnelle) CR / PR / SD Inclusion Brentuximab vedoin x 8 PD: off study