Omalizumab Traitement de l asthme sévère allergique, non contrôlé. DESC Allergologie et Immunologie Clinique

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1 Omalizumab Traitement de l asthme sévère allergique, non contrôlé DESC Allergologie et Immunologie Clinique Lyon le 11/05/2012 Gilles Devouassoux Service de Pneumologie, Hôpital de la Croix-Rousse Hospices Civils de Lyon Faculté de Médecine Lyon Sud Charles Mérieux & INSERM U851

2 Rappels Structure de l IgE humaine F(ab') 2 Fc V H Cε1 C L Cε2 Cε3 Cε4 V L Site de liaison à FcεRI et FcεRII

3 Rappels Récepteurs de forte et de faible affinité des IgE Hétérotétramérique Hétérotrimérique FcεRI FcεRII (CD23) a Fixation IgE monomérique CD23 soluble Domaine lectine like Sites protéolytiques de clivage β Transduction des signaux d activation ITAMs γ2 YXXLX 6-8 YXXL

4 Rappels Fixation de l IgE sur FcεRI Paratope (fixation antigène) IgE V H V L Cε1 C L IgE FcεRI Cε2 Cε3 Cε4 FcεRI α 2 α 1 Survie cellulaire Activation cellulaire up-regulation α β γ2 Holgate. QJM 1998 Borkowski et al. J Immunol 2001

5 IgE Rappels Fixation de l IgE sur son récepteur de faible affinité (FcεRII/CD23) CD23s Absence de liaison à IgE CD21 FcεRII (CD23) FcεRII (CD23) IgE m Activation cellulaire Lymphocyte B Eosinophile Macrophage Augmentation de la synthèse des IgE Bonnefoy. Nature 1992

6 Caractéristiques de l Ac anti-ige et arguments immunologiques Ac murin Ac humanisé 5.4% de résidus murins IgE Ac anti-ige APC Ag IgM Cε3 IgG IgG anti-ige Ly T Ly B Ly B IgE Mastocyte Eosinophile Symptôme s

7 Caractéristiques de l Ac anti-ige et arguments immunologiques 1. Impact sur l expression de FcεRI IgE Densité en récepteur (par basophile) 10 6 médiane p= FcεRI Mastocyte basophile Downregulation de FcεRI contrôle s omalizumab médiane Pré-traitement J+90 MacGlashan et al. J Immunopl 1997

8 Caractéristiques de l Ac anti-ige et arguments immunologiques 2. Impact sur l IgE CD23s Concentration d IgE sérique (ng/ml) mg SC, 1 fois par mois, x 48 semaines Asthmatiques modérés à sévère J+1 omalizumab IgE m CD21 B Cell Pas d augmentation de la synthèse d IgE jours 336

9 Caractéristiques de l Ac et arguments immunologiques Impact sur la réactivité cutanée Libération d histamine Réactivité tests cutanés (% de modification) Libération d histamine (% de modification) 50 0 p< p<0.01 omalizumab placebo 16 semaines de traitement s traitement 3 mois après arrêt Noga O, et al. Int Arch Allergy Immunol 2003

10 Caractéristiques de l Ac et arguments physiologiques Impact sur la réactivité et les résistances bronchiques omalizumab placebo RB (% de modification) p<0.01 PC 20 (% de modification) p< s traitement 3 mois après arrêt s traitement 3 mois après arrêt Noga O, et al. Int Arch Allergy Immunol 2003

11 Inflammation et omalizumab Analyse IHC de biopsies bronchiques Avant omalizumab Après omalizumab Avant omalizumab Après omalizumab AB : Eosinophiles CD : IgE de surface EF : Récepteurs FcεRI GH : IL-4 (Djukanović, AJRCCM 2004)

12 Amélioration du contrôle de l asthme, Indication de Xolair en traitement additionnel, chez les adultes et les enfants (à partir de 6 ans) atteints d'asthme allergique persistant sévère, ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro à un aéroallergène perannuel, et qui, malgré un traitement quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un β2-agoniste inhalé à longue durée d'action présentent : une réduction de la fonction respiratoire (VEMS <80% de la valeur théorique), des symptômes diurnes ou des réveils nocturnes fréquents et des exacerbations sévères, multiples et documentées de l asthme. Le traitement par Xolair ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont la dépendance aux IgE a été établie sur des critères probants.

13 Prise en charge thérapeutique asthme sévère Palier 5 et 3 options CO Anti-IgE Recherche clinique

14 Dossier d extension de la table de dosage Table de dosage déposée: Treatment every 4 weeks Treatment every 2 weeks Green line Purple line Orange line Current Adult DT New Cells Pediatric DT Expanded DT

15 Des réductions significatives des taux d exacerbations sur l ensemble des études Annual exacerbation rate treatment difference Percent reduction P value INNOVATE study % ETOPA study % <0.001 SOLAR study % Busse study % <0.001 Solèr study % <0.001 Holgate study % ALTO safety study % Pooled % < Humbert M, et al. Allergy 2005; 2. Ayres JG, et al. Allergy 2004; 3. Vignola AM, et al. Allergy Busse W, et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 5. Solèr M, et al. Eur Respir J Holgate ST, et al. Clin Exp Allergy 2004; 7. Bousquet J, et al. Allergy 2005

16 L omalizumab réduit significativement les exacerbations indépendamment de l utilisation des CO CO = corticoïdes oraux 4 CO 34.9%, p=0.001 Taux d exacerbations annualisé 4 Non-CO 29.4%, p< Omalizumab (n=271) Control (n=173) 0 Omalizumab (n=1,454) Control (n=899) Wenzel S, et al. Chest 2007

17 L évaluation globale des médecins montre une plus grande proportion de patients répondeurs sous omalizumab Amélioration remarquable ou contrôle complet (% patients) *** 60.2 *** 53.1 *** 66.2 *** **p<0.01; ***p<0.001 Physician s overall assessment 68.5 ** Omalizumab Control 0 INNOVATE 1 SOLAR 2 Busse 3 Solèr 4 Holgate 5 1. Humbert M, et al. Allergy 2005; 2. Vignola AM, et al. Allergy Busse W, et al. J Allergy Clin Immunol 2001; 4. Solèr M, et al. Eur Respir J Holgate ST, et al. Clin Exp Allergy 2004

18 L omalizumab améliore significativement la qualité de vie globale AQLQ score *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs control Change from baseline (least squares mean) *** 1.19 *** 1.39 ** 1, *** 1.02 *** 1.01 *** Omalizumab Control ,49 0,26 0,61 0, * 0,18 0,61 0 INNOVATE ETOPA SOLAR Busse Solèr Holgate Pooled study Chipps B, et al. Curr Med Res Opin 2006

19 Résultats «vie réelle» Données poolées France, UK, Allemagne

20 L omalizumab réduit la dose de CO de 39% Données poolées France, UK et Allemagne Dose de CO (equivalent prednisolone),mg Δ 39.2% 25 n= , Avant omalizumab Après omalizumab (>16 semaines) Novartis, data on file

21 55% des patients ont réduit ou arrêté les CO de fond: données poolées France, UK et Allemagne Effets determinés chez les patients recevant de l omalizumab au delà de 16 semaines (n=199) Méta-analyse des résultats de vie réelle France, UK et Allemagne Patients (%) , , , Réduction des CO Arrêt Pas de réduction/d arrêt Dose de CO Novartis, data on file

22 Tolérance 7500 patients traités par omalizumab pendant plus de 6 mois Données clinique de plus de 7500 patients, le plupart traités pour plus de 6 mois Évènements indésirables similaires entre l omalizumab et le placebo Les données cliniques ne suggèrent pas de lien de cause à effet entre l omalizumab et le cancer Pas de preuve d une augmentation du risque de réactions d hypersensibilité au médicament ou de maladie immune Données post-lancement Cas d anaphylaxie reportés rares 124 cas identifiés sur une population de personnes aux US (proportion de cas rapportés 0.2%) 1 1. Limb S, et al. J Allergy Clin immunol 2007

23 Point sur les données de tolérance de Xolair Etude

24 Point sur les données de tolérance de Xolair

25 Point sur les données de tolérance de Xolair

26 Point sur les données de tolérance de Xolair

27 Point sur les données de tolérance de Xolair

28 Point sur les données de tolérance de Xolair

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