Diabète de type 1. Physiopathologie et traitements innovants. Pr A. Lajoix

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1 Diabète de type 1 Physiopathologie et traitements innovants Pr A. Lajoix

2 Diabète de type 1 I. Le diabète de type 1 1) Histoire naturelle 2) Prévalence et diagnostic II. Pathogénie du DT1 1) Prédisposition génétique 2) Facteurs environnementaux 3) Dysrégulation immunitaire III. Thérapeutiques innovantes du DT1 1) Immunosuppression spécifique 2) Immunosuppression non spécifique 3) Thérapie cellulaire

3 I. Le diabète de type 1 1) Histoire naturelle Diabète: état d hyperglycémie chronique résultant d un défaut de sécrétion d insuline, d anomalies d action de l insuline sur les tissus cibles ou les deux glycémie à jeun: 1,26 g/l (OMS, 1999) Diabète de type 1 (10%, DID) - début: sujet jeune - cause: dérèglement du système immunitaire destruction autoimmune des cellules β pancréatiques produisant l insuline Diabète de type 2 (90%, DNID) - début: âge mur - cause: dysfonctionnement du pancréas: défaut de sécrétion d insuline résistance des tissus cibles à l insuline

4 Pancréas Cellules β: insuline (70-80%) Cellules α: glucagon (10-20%) Cellules δ: somatostatine (5%) Cellules PP: polypeptide pancréatique

5 Diabète de type 1: mécanismes physiopathologiques Terrain génétique prédisposant Facteur déclenchant Activation du système immunitaire contre les cellules productrices d insuline du pancréas Rupture de tolérance Destruction des cellules productrices d insuline Hyperglycémie chronique Maladie autoimmune

6 Capital insulaire Diabète de type 1: histoire naturelle 100 % Prédisposition génétique Facteur déclenchant Attaque silencieuse du système immunitaire Glycémie 30 % 15 % Diabète Diagnostic Semaines

7 2) Prévalence et diagnostic Diabète de type 1: maladie relativement rare 20 millions cas dans le monde nouveaux cas / an 0,3% population française Nombre de cas / habitants chez 0-14 ans

8 Diabète de type 1: touche les sujets jeunes

9 Diabète de type 1: risques de survenue Population générale 0,4 % Jumeau monozygote 50 % Jumeau dizygote 10 % Enfant - de père diabétique - de mère diabétique 4 à 8 % 2 à 4 % Garçons >> filles

10 Diabète de type 1: diagnostic Signes cliniques: - hyperglycémie à jeun - glycémie > 2 g/l dans la journée - amaigrissement, polyphagie, asthénie - polydipsie, polyurie Présence d'auto-anticorps (96 % des cas de diabète de type 1 chez l'enfant) - anti-îlot (ICA) - anti-insuline (IAA) - anti-décarboxylase de l'acide glutamique (GAD) - anti-tyrosine phosphatase membranaire (IA2) nature autoimmune Transfert de la maladie par injection de lymphocytes B, T et CPA issus de souris malades à une souris immuno-déprimée

11 Diabète de type 1: diagnostic Pouvoir prédictif des AutoAc humains chez des sujets prédiabétiques

12 Diabète de type 1 I. Le diabète de type 1 1) Histoire naturelle 2) Prévalence et diagnostic II. Pathogénie du DT1 1) Prédisposition génétique 2) Facteurs environnementaux 3) Dysrégulation immunitaire III. Thérapeutiques innovantes du DT1 1) Immunosuppression spécifique 2) Immunosuppression non spécifique 3) Thérapie cellulaire

13 II. Pathogénie du DT1

14 1) Prédisposition génétique Locus génétiques associés avec le DT1

15 Gènes du complexe majeur d histocompatibilité (CMH) Gènes de classe II: 40 % du risque familial - HLA-DR3 et DR-4 - HLA-DQ2 et DQ8 90 % des diabétiques de type 1 - HLA-DR4 > DR3 homozygote Gènes de classe I: - HLA-A2 et A24 Gènes protecteurs: - HLA-DQ6: DQA1*0102, DQB1* HLA-DQ9: DQA1*0201, DQB1* % population générale, < 1% chez DT1

16 Autres gènes VNTR (variable number of tandem repeats) dans la partie 5 du gène de l insuline: - à rôle variable: augmentation du risque ou protection - 10 % du risque familial - si expression augmentée dans le thymus: meilleure protection contre les maladies autoimmunes (éducation des lymphocytes) Gène de la protéine tyrosine phosphatase PTPN22: - diminution de la signalisation du TCR et donc de la sélection négative dans le thymus Gènes de l IL2 et du récepteur de l IL2 (CD25): - diminution de l IL2 conduit un dysfonctionnement des Treg de l îlot (chez souris) Gènes de CTLA4

17 2) Facteurs environnementaux Jumeaux monozygotes : seulement 50% concordance Influence de l environnement Aliments Nitrosamines (viandes fumées ou salées) Introduction précoce du lait de vache Consommation précoce d aliments solides contenant du gluten Bébés Lait vache Ac anti-protéines du lait R croisées avec l insuline humaine Composés chimiques Alloxane Streptozotocine Pyriminil (raticide) Participeraient à la pathogenèse du T1D Stress

18 Virus Coxsackie Rougeole Rubéole Varicelle-zona Cytomégalovirus Meilleurs candidats Signature virale: 33 patients/34: surexpression de l IFN- et du CMH classe I sur les cellules β résiduelles ( 5 chez des sujets contrôles) IFN- dans les îlots humains de patient DT1 Contrôle DT1

19 Infections virales: mécanismes mis en jeu Cytotoxicité directe sur les cellules b? R croisée avec des autoag des cellules b? Altération de la fonction des cellules b? * Démasquage des cellules b vis à vis du SI? *

20 Altération de la fonction des cellules b Cellules β infectées par un Enterovirus (Coxsackie B4): - perte de fonction des cellules b - altération de la sécrétion d insuline en réponse au glucose

21 MHC class I Démasquage des cellules b par surexpression du CMH classe I suite à infection virale et induction d IFN Ilots lysés par CD8 CTL C57Bl/6, no diabetes RIP-GP, diabetes d14 Ilots intacts Day post LCMV infection

22 3) Dysrégulation immunitaire Tolérance centrale Sélection négative incomplète Lymphocytes T autoréactifs périphériques Tolérance périphérique Autoanticorps: marqueurs ou effecteurs Lymphocytes T autoréactifs intra-îlots Lymphocytes T régulateurs

23 Autoantigènes antoanticorps (Prépro)insuline: l antigène primaire chez la souris NOD et l homme? - deux gènes chez la souris et un gène chez l homme - délétion ins1 prévient le DT1, délétion ins2 (thymus) accélère la maladie - épitope primaire B(9-23) GAD65 (Glutamic acid decarboxylase of 65kDa): - antigène tolérogène plutôt pathogène - souris KO GAD65 développent DT1 avec même incidence que souris sauvages IA2 (Pancreatic islet tyrosine phosphatase islet-cell antigen 2)

24 Antigen spreading

25 Infiltrat de lymphocytes = insulite Chez la souris CD4 CD8 F4/80 Chez l homme L insulite humaine est très modérée et affecte seulement un faible % d ilots Infiltrat T autour de l ilot non pathogène car Treg

26 Diabète de type 1 I. Le diabète de type 1 1) Histoire naturelle 2) Prévalence et diagnostic II. Pathogénie du DT1 1) Prédisposition génétique 2) Facteurs environnementaux 3) Dysrégulation immunitaire III. Thérapeutiques innovantes du DT1 1) Immunosuppression spécifique 2) Immunosuppression non spécifique 3) Thérapie cellulaire

27 % masse des ilots III. Thérapeutiques innovantes du DT1 100 Susceptibilité génétique Elément déclencheur Perte cellules b silencieuse Survenue du diabète Phase tardive du diabète 50 Masse de cellules β résiduelles dans le DT1 récent Signes cliniques 0 Temps (mois/années)

28 III. Thérapeutiques innovantes du DT1 1) Immunosuppression spécifique

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30 2) Immunosuppression non spécifique

31 Anticorps anti-cd20 Rituximab : Prévention DID chez souris NOD prédiabétiques Quelques réversions chez NOD stade diabète déclaré Préservation transitoire chez diabétiques récents MAIS Immunodépression Anticorps anti-cd3 Teplizumab Otelixizumab

32 Anticorps anti-cd3

33 Anticorps anti-cd3 Chez souris NOD: traitement avec anti-cd3 de courte durée induit rémission permanente du diabète

34 Progression of the disease Chez homme: traitement avec anti-cd3 retarde le DT1: - prévention de la dégradation de la fonction β cellulaire - meilleure contrôle glycémique avec dose réduite d insuline - patients avec diabète récemment diagnostiqué et enfants No treatment In humans Herold KC et al. Diabetes 2007 Anti-CD3 injections In mice Time

35 A court terme: régulation des lymphocytes T autoréactifs Modulation antigénique Anergie Apoptose

36 A long terme: expansion des Treg

37 3) Thérapie cellulaire Greffe allogénique d ilots de Langerhans

38 Cellules souches Cellules souches embryonnaires humaines hesc Cellules β fonctionnelles 7 étapes de différenciation avec combinaison hormones/ vitamines/facteurs de croissance sécrétion d insuline en réponse au glucose réversion du diabète après transplantation à des souris Rezania et al., Nature Biotechnology, 2014

39 Cellules souches Induced pluripotent stem (IPS) cells Kunisada et al., Stem cell research, 2011

40 Reprogrammation cellulaire Vetere, Nature Review Drug Discovery, 2014

41 Immunothérapie du DT1

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