Optimisation des biothérapies

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1 Optimisation des biothérapies Luc Mouthon Service de Médecine Interne, hôpital Cochin, Centre de Référence Vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique Assistance publique-hôpitaux de Paris, Paris Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris Uth rs DHU

2 Définition Les biologiques correspondent à l utilisation d une molécule, de cellules voire de tissus, à des fins thérapeutiques Elles sont fondées sur l utilisation de connaissances nouvelles touchant à différents domaines de la biologie et s appuyant sur une expertise moléculaire et cellulaire plus sophistiquée Theillaud JL Presse Med 2009

3 Les premiers biothérapeutes modernes Edward Jenner Louis Pasteur

4 Production d Ac monoclonaux Milstein & Kohler 1975

5 Anticorps monoclonaux L un des outils majeurs des biothérapies est les anticorps monoclonaux et leurs dérivés. Les Ac monoclonaux sont devenus des outils thérapeutiques de premier plan dans des domaines cliniques très divers Le succès de la première génération des Ac monoclonaux a lancé de nouveaux défis comme la conception d Ac aux activités fonctionnelles optimisées et aux effets secondaires mieux contrôlés. Une nouvelle génération d Ac est en train d apparaître Début 2009: 22 Ac monoclonaux sur le marché, plus de 200 évalués dans des essais cliniques. Theillaud JL Presse Med 2009

6 Ac monoclonaux: historique 1986: Muromonab-CD3 Ac de souris anti-cd3, prévention du rejet aigu de greffe rénale 1994: abciximab Ac chimérique anti-gpiib-iiia prévention de la formation du thrombus suite interventions cardio-vasculaires 1997: Premier Ac humanisé Daclizumab dirigé contre la chaine alpha du récepteur de l IL2 (CD25), prévention du rejet aigu d allogreffe rénale. 2002: Premier Ac monoclonal completement humain Adalimumab, anti-tnfa, traitement de la polyarthrite rhumatoïde

7 Nomenclature des Ac monoclonaux Espèce Lettre Suffixe Humain U umab Souris O omab Rat E Hamster E Primate i Chimère Xi ximab Humanisé zu zumab Rituximab Ocrelizumab L Mouthon. Livre de l interne en Médecine Interne. 2007

8 From mouse to human Abs

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10 Mechanisms of action of therapeutic antibodies - Cible les médiateurs de l inflammation o Cytokines o Cellules de l immunité o Cellules tumorales - Cible une molécule particuliere : CD - Entraine une apoptose de la cellule cible - ADCC - Neutralisation spécifique de l antigène/molécule - Inactivation d un récepteur cible par fixation directe - Inactivation d un récepteur cible par création d un récepteur soluble - Vecteur de thérapies ciblées - - Opsonisation - Activation du complément

11 Rituximab: ADCC KIR Fc RIIIA (CD16) Rituximab Fc RIIB (CD32) - Fc R1 (CD64) + + Fc RIIIA (CD16) KAR Rituximab HLA I. C20 Lyse cellulaire ADCC ADCC: Cytotoxicité cellulaire dépendant des Ac Anderson et al. Biochem Soc Trans 1997;25: Clynes et al. Nat Med 2000; 6:443-6.

12 Rituximab: cytolyse dépendant du complément Rituximab CD20 Activation de C1 - C1 inh.. CDC C2/C4 C3 MAC C5 - CD35 (CR1) CD55 (DAF) CD59 Lyse cellulaire Reff et al. Blood 1994; 83 : 435. Smith. Oncogene 2003; 22 : 735.

13 Rituximab: apoptose Rituximab CD20 Cyt c Apaf-1. IL-10 STAT3 Bcl2 IL-10R Caspases 3 APOPTOSE Smith. Oncogene 2003; 22 : 7359.

14 Lymphocyte B: fonction

15 Monoclonal antibodies & risk of infection Bacteria Adalimumab Infliximab Certolizumab pegol Etanercept Abatacept Anakinra Rilonacept Efalizumab Alefacept Alemtuzamab 90Y-ibritumomab Tiuxetan Rituximab Adalimumab Infliximab Certolizumab pegol Etanercept Abatacept Anakinra Efalizumab Gemtuzumab ozogamicin Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Trastuzumab Basiliximab Daclizumab Muromonab Abciximab Natalizumab Palivizumab 131I-tositumomab Mycobacteria Alemtuzamab Daclizumab Rilonacept Alefacept Daclizumab Muromonab Natalizumab Viruses Adalimumab 90Y-ibritumomab tiuxetan Certolizumab pegol Rituximab Infliximab Basiliximab Etanercept Daclizumab Abatacept Muromonab Alefacept Natalizumab Alemtuzamab 131I-tositumomab Gemtuzumab ozogamicin Adalimumab Infliximab Etanercept Abatacept Anakinra Alemtuzamab Parasites Adalimumab Infliximab Etanercept Anakinra Fungi Bevacizumab Basiliximab Daclizumab Muromonab Natalizumab Alemtuzamab Basiliximab Muromonab Natalizumab Courtesy JD Chiche

16 Monoclonal antibodies & risk of infection Increased risk Adalimumab Infliximab Certolizumab pegol Etanercept Abatacept* Anakinra Rilonacept Efalizumab Alemtuzamab 90Y-ibritumomab tiuxetan Rituximab 131I-tositumomab Gemtuzumab ozogamicin Bevacizumab** Cetuximab Panitumumab Trastuzumab** Natalizumab (meta-analysis or postmarketing cases with strong pattern of risk, consistent post hoc phase III RCT analysis) Approximate level of evidence? Moderate risk Alefacept Basiliximab Daclizumab Muromonab (most post hoc phase III RCT analysis & postmarketing studies show risk or trend to risk) Possible risk Abciximab Omalizumab Palivizumab (case reports & trend toward increased infection but inconsistent in big RCTs, reported cases with confounders, or theoretical risk) Courtesy JD Chiche

17 Natalizumab Natalizumab was approved in 2004 by the FDA. It was subsequently withdrawn from the market by its manufacturer after it was linked with three cases of the rare neurological condition progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) when administered in combination with interferon beta-1a. The drug was returned to the US market in 2006 under a special program. By January 2010, 31 cases of PML were attributed to natalizumab. The FDA did not withdraw the drug from the market because its clinical benefits outweigh the risks involved. In the European Union, it has been approved for human use only for the treatment of multiple sclerosis and only then as a monotherapy

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19 Overall results of biologics versus control Singh JA The Cochrane Library 2011, Issue 2

20 Serious adverse events and serious infections Singh JA The Cochrane Library 2011, Issue 2

21 Mechanisms of action of therapeutic antibodies - Cible les médiateurs de l inflammation o Cytokines o Cellules de l immunité o Cellules tumorales - Cible une molécule particuliere : CD - Entraine une apoptose de la cellule cible - ADCC - Neutralisation spécifique de l antigène/molécule - Inactivation d un récepteur cible par fixation directe - Inactivation d un récepteur cible par création d un récepteur soluble - Vecteur de thérapies ciblées - - Opsonisation - Activation du complément

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24 Camelid and Shark heavy chain antibodies

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26 Optimized therapeutic monoclonal antibodies Screening of Fc mutations Change in Fc glycosilation

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29 Recapitulation of IVIg Anti-Inflammatory Activity with a Recombinant IgG Fc Anthony RM, Science 2008

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