Radiothérapie après mastectomie. Dr S.GUILLERM et Pr HENNEQUIN Hôpital Saint-Louis, Paris

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1 Radiothérapie après mastectomie Dr S.GUILLERM et Pr HENNEQUIN Hôpital Saint-Louis, Paris

2 Questions pour la RTE post mastectomie 1. Pour quelles patientes? 2. Quels volumes ganglionnaires? 3. Quelle dose? 4. Quel fractionnement?

3 Récidives locales après mastectomie N- N+ Fischer, % 25% Valagussa, % 27% Rosenman, % 27%

4 Comparaisons mastectomie ± RT Patientes N+ % de récidives locales Sans RT (n) Avec RT (n) Cambridge, % (1140) 11% (1103) IGR, % (73) 14% (87) Stockholm, % (321) 8% (639) Oslo, % (91) 10% (95)

5 Récidives locales après mastectomie 3N 4 N+ Haagensen, % 26% Rao, 1985 Patey+ CMF/L-PAM/TMX Stefanik, 1986 Patey + CMF 5.6% 23.5% 9% 36% Griem, 1987 Patey + CMF Fowble, 1988 Patey + CMF 5% 20% 7% 15%

6 Etude observationelle SEER pts, T1-T2, N RTE (15%) Pas de bénéfice en survie à la RTE dans la population globale Facteurs prédictifs de mortalité Smith, JCO, 23:1409, 2005 OS Survie spécifique RT post-op <.0001 <.0001 T. tumeur <.0001 <.0001 Nbre GG + <.0001 <.0001 Nbre GG prélevés <.0001 <.0001

7 Etude observationelle SEER Facteurs prédictifs de mortalité Smith, JCO, 23:1409, 2005 Facteurs pronostiques de la survie: Analyse univariée + Age, grade, RH OS Survie spécifique RT post-op <.0001 <.0001 T. tumeur <.0001 <.0001 Nbre GG + <.0001 <.0001 Nbre GG prélevés <.0001 <.0001

8 Etude observationelle SEER Facteurs prédictifs de mortalité Smith, JCO, 23:1409, 2005 Facteurs pronostiques de la survie: Analyse multivariée + Age, grade, RH OS Survie spécifique RT post-op NS NS T. tumeur <.0001 <.0001 Nbre GG + <.0001 <.0001

9 Etude observationelle SEER

10 Récidives locales après mastec + chimio et/ou hormonot chez les N+ 5,352 pts IBCS data base, Wallgren, JCO, 2003 Pré-ménop.; N+: 2335 pts Facteurs : > 3N+; embols vasc ; grade RLR: 0 facteur: 14% 1 facteur: 19% 2 facteurs: 27% 3 facteurs: 35% Post-ménop.; N+: 1742 pts Facteur Nbre de N+; Taille T; grade RLR: 0 facteur: 14% 1 facteur: 18% 2 facteurs: 24% 3 facteurs: 34%

11 Facteurs pronostiques de récidive locale Ø Statut ganglionnaire (+++) Ø Taille tumorale, grade, embols Ø Atteinte du fascia du pectoral Ø Résection tumorale incomplète Ø Atteinte cutanée étendue Ø Cancers inflammatoires

12 Influence du type biologique Sur la récidive locale Voduc, JCO, 28: , 2010

13 Localisations des récidives loco-régionales après mastectomie et chimiothérapie sans RT N pts % RLR Paroi Localisation des récidives (%) Susclav Axill. CMI NSABP < 1 IBCSG MD Anderson Taghian, JCO, 22: , 2004 Wallgren, JCO, 21: , 2003 Strom, IJROBP, 63: , 2005

14 RT post-mastectomie: effet sur la survie? Bénéfice sur le contrôle local démontré Méta-analyse de Cukzick (1987) :effet délètère sur la survie Méta-analyse de Cukzick (JCO, 1994) Pas d effet délétère sur la survie, mais pas de bénéfice Mortalité spécifique améliorée Mais mortalité cardio-vasculaire augmentée

15 RT post-mastectomie: effet sur la survie Analyse de la méta-analyse Séries anciennes Technique obsolètes (orthovoltage) Inclusion de patientes à faible risque de récidive loco-régionale (T1-T2; N-) Données de mortalité contestées

16 1780 pts incluses Pré-ménopausées N+ ou T > 5 cm, ou atteinte cutanée ou atteinte pectorale NEJM, 1997 CHIR. + CMF RT No RT

17 Overgaard, NEJM, 1997

18 +14% de gain absolu en PFS à 10 ans Overgaard, NEJM, 1997

19 +11% de gain absolu en OS à 10 ans Overgaard, NEJM, 1997

20 NEJM, pts préménopausées Avec atteinte ganglionnaire No RT Mastectomie + CMF RT

21 Ragaz, NEJM, 1997

22 1480 randomisées Post ménopausées Lancet, 1999; 353: TAM + RT 689 TAM seul

23 Danish Trial Post-menop DBCG 82c +12% de gain absolu en PFS et 9 % en OS à 10 ans

24 Chez les pn0 Lancet, Mars 2014

25 Chez les pn+

26

27 Risque de récidive Loco-régionale après mastectomie chez les patientes N- Wallgren, Analyse poolée de 7 essais d l IBCS JCO, 21: Récidive loco-régionale après mastectomie VI: embols vasculaires Risque de récidive loco-régionale Low Medium/high Very high 6% 13% 15%

28 Récidives locales après mastectomie + chimiothérapie chez les N- 5,352 pts IBCS data base, Analyse poolée de 7 essais d l IBCS Wallgren, JCO, 2003, 21: Pré-ménop.; N-: 692 pts Post-ménop.; N-: 583 pts Facteurs: T > 2 cm; embols vasculaires RLR: 0 facteur: 8% 1 facteur: 15% 2 facteurs: 19% Facteur: Embols vasculaires RLR: 0 facteur: 8% 1 facteur: 16%

29 Risque de récidive Loco-régionale après mastectomie chez les N- Radioth. Oncol., 2009, Risques de récidive loco-régionale après mastectomie N-: Emboles vasculaires Grade 3 T 2 cm Marges de résection limites Age < 50 ans/pré-ménopause Risque de récidive loco-régionale selon le nbre de facteurs Aucun facteur 1 facteur 2 facteurs < 5% 10% 15%

30 Chez les pn0 Lancet, Mars 2014

31 N- : 1594 pts Taux de rechute locorégionale après curage = 1.4% sans RTE. Pas de bénéfice de la RTE sur les rechutes et la survie. Taux de rechute locorégionale en l absence de curage = 16,3 % sans RTE. Bénéfice de la RTE sur la rechute LR mais pas la survie

32 Les ganglions Chirurgie, Radiothérapie ou les deux? Aires ganglionnaires de drainage: - Axillaire - Sus-claviculaire - Mammaire interne

33 Pourquoi irradier les aires ganglionnaires? Cliniquement ou radiologiquement atteintes: Ø pour éviter la progression locale Sinon: Ø pour éviter la récidive locale Ø pour éviter une dissémination à distance Ø DFS, survie

34 Équivalence des aires? sus claviculaire Axillaire haut Axillaire bas CMI

35 Rechutes LR après mastectomie et CT sans RTE N pts % RLR Localisation des récidives (%) Paroi Susclav Axillaire CMI NSABP < 1 IBCSG MD Anderson Taghian, JCO, 22: , 2004 Wallgren, JCO, 21: , 2003 Strom, IJROBP, 63: , 2005

36 Aires axillaires: Chirurgie ou radiothérapie? Chirurgie Staging Morbidité GG sentinelle Chez les patientes N1b Le curage est préférable à la RT 3 à 12% de récidive après RT Dose élevée nécessaire

37 Aires axillaires: Chirurgie ou radiothérapie? Chez les patientes cn0 30 à 40% d atteinte histologique Mais peu de récidive axillaire Chirurgie = radiothérapie 0 à 5% de récidive axillaire n Quelque soit le traitement

38 Role de la radioth. Axillaire après curage Facteurs de risque de récidive ganglionnaire après curage: Nbre de gg prélevés Nbre de gg atteints Si plus de 10 GG prélevés, le risque de récidive axillaire est < 2%, même si N+ La radiothérapie apparaît inutile même en cas de rupture capsulaire ou d envahissement massif

39 Rechutes axillaires chez les patientes irradiées sans curage Série Chirurgie N0 (%) N1 (%) NSABP M 3 12 Royal Marsden CS 1 29 Curie CS 2 - Santiago CS 2 - Charlebourg CS 1 - Henri Mondor CS 0 6 Groupe européen CS 2 4 JCRT CS 1 3

40 RT axillaire post-curage? Ancienne compilation française (JJ Mazeron, 2567 cas) Récidives axillaires: n 2% si chir. Seule n 1% si chir. + RT ; Mais morbidité plus importante Essai randomisé de l IGR: Curage complet ± RT No RT RT p Nbre de pts y. Local relapse 15% 10% NS 5 y. distant métas. 11% 39% NS Complications 10% 24% NS

41 RT sus-claviculaire Principal facteur de rechute sus-claviculaire: Atteinte axillaire histologique Si N- 1% Si N+ 5 à 25% Si N+ avec RT < 2%

42 RT de la chaîne mammaire interne (CMI) Atteinte ganglionnaire de la CMI fonction de: Atteinte axillaire Taille tumorale Localisation dans le sein (T. interne ou centrale) Intérêt de son irradiation: rôle dans la survie??? Le taux de récidive mammaire interne est faible Veronesi: n 20.5% d envahissement histol. n 4% de récidives en l absence de traitement

43 Fréquence atteinte CMI Auteur Nbre pts N+ axill. (%) N- Axill. (%) N+ Axill. Et Int. (%) N- Axill. Et Int. (%) Handley Donegan Caceres Urban&Marjani Livingston Huang Chen, JCO, 2008: 26:

44 RT de la chaîne mammaire interne French trial EORTC MA-20 (NCIC) N pts Ttt local Mastectomie tum tum Bras contrôle Sus-Clav Pas de RT Pas de RT Bras expérimental CMI CMI+ Susclav. CMI+ Susclav + axillaire Bénéfice OS NON 1.6% 1.6%

45 RT de la chaîne mammaire interne Essai français 1400 pts Objectif principal : survie globale Pas de différence en DFS et en rechute locale Hennequin, Int J Radiation Oncol Biol Phys, 86: 860e866, 2013

46 RT de la chaîne mammaire interne Survie à 10 ans. Stratification selon le pn, loc tumorale et CT Hennequin, IJROBP, 86: 860e866, 2013

47 NCIC-CTG MA.20 Trial - Tumorectomie tumeurs N- à haut risque (10%) ou N+ - RTE sein +/- RTE aires ggr (CMI, sus clav et aire axillaire haute) À 10 ans N pts Survie sans rechute Survie sans méta Survie globale RTE Pas de RTE p NS (p=0.38) Whelan, NEJM 2015

48 NCIC-CTG MA.20 Trial

49 EORTC Trial Toutes T pn+ (55%) ou Tumeur médiale/centrale pn0 R A N D O M RTE ggr Pas de RTE Objectif principal : survie globale Poortmans, NEJM 2015

50 EORTC Trial: résultats 4004 patients Survie globale à 10 ans Pas de RT RT HR p Survie globale (%) ( ) Rechute loco R(%) Métastases (%)

51 EORTC Trial: résultats Bénéfice après 10 ans

52 Conclusion (?) Certaines patients pourraient bénficier de la RTE ganglionnaire French trial: pn+ and Medial/central Tumours Canadian? EORTC: pn0 pn1 HR Adj. CT Adj. HT Adj. CT+HT HR

53 Irradiation de la CMI Atteinte CMI (toutes pts): 18.7% Facteurs pronostiques : Atteinte axillaire Taille tumorale Localisation de la tumeur: n Interne ou centrale Bevilacqua, Eur J Surg Oncol 2002;28(6): Shimazu, Ann Surg, 237: , 2003

54 Irradiation de la CMI Evaluation de la balance bénéfice risque

55 Toxicité cardiaque de l irradiation Maintenant clairement démontrée Méta-analyses Cuzick, EBCTCG Analyse des registres Suédois, Américains (SEER), Ontario, Apparaît progressivement avec le temps ans Evaluation des techniques actuelles impossibles

56 Toxicité cardiaque de l irradiation Meta-analyse, EBCTCG, Lancet Dec 2005 Risque relatif p Décès d origine cardiovasculaire Dont pathologie cardiaque Embolie pulmonaire

57 Cancer du sein Principale cause de la toxicité cardiaque: L irradiation mammaire interne gauche SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) : Risque CV.: Sein droit 1 Sein gauche 1.98 Sein gauche N+ 2.24

58 Cancer du sein et mortalité cardiaque: séries modernes n Follow-up Groupe contrôle Nixon, JCO, > 12 yrs Sein droit Rutqvist, IJROBP, yrs Mastectomie/No RT Vallis, JCO, yrs Sein droit Pas d augmentation de la toxicité cardiaque

59

60 Toxicité cardiaque en fonction du recul Darby, Lancet Oncol, 2005; 6/ 55

61 Etude épidémiologique récente Danemark, Suède 34,825 pts Comparaison Sein droit Sein Gauche Dose moyenne au cœur: 6.3 Gy à G et 2.7 Gy à D Aucune différence en terme de mortalité Mais ì significative de la morbidité cardiaque: RR # 1.1 Angine de poitrine; 1.25 Infarctus: 1.22 Péricardite: 1.61 Valvulopathie: 1.54 Et pas d amélioration avec le temps: : RR: : RR: 1.09 Mc Gale, Radioth. Oncol, 2011, 100:

62 Etude scandinave Risque de pathologie cardiaque sévère en fonction de la dose moyenne reçue au cœur Des doses de l ordre de 3-4 Gy ont déjà des conséquences importantes Darby, NEJM, 2013, 368:987-98

63 Toxicité cardiaque: un problème majoré Anthracyclines Paclitaxel Trastuzumab Anti-angiogéniques

64 Rôle de l irradiation MI dans la toxicité cardiaque Hautement probable Etudes dosimétriques: Dose au cœur accrue en cas de CMI Même en utilisant des électrons Etudes rétrospectives 961 pts ( ) E. Harris, JCO, 24: , 2006 RT CMI NON OUI Maladie coronarienne 7% 18% < Infarctus 3% 9% 0.01

65 Toxicité cardiaque de la CMI étude épidémiologique hollandaise registre des morbidités 4414 patientes en vie à 10 ans Suivi médian :18 ans Groupe comparateur: population générale ++ IDM, ins cardiaque, etc Dossiers techniques revus +++ Hooning, JNCI, 2007; 99: 365-

66 Irradiation mammaire interne et toxicité cardiaque Risque relatif d insuffisance cardiaque Pas de RT Sein/ Paroi D G CMI seule CMI+ Sein/paroi D G D G Différence significa`ve

67 Effets secondaires de la radiothérapie Fumeurs : qques % 5Gy dose pulmonaire moyenne Pas de RT Fumeurs 2Gy dose cardiaque moyenne Pas de RT 8,6% 8,0% Fumeurs 0,8% 0,5% Non fumeurs 2,0% 1,8% Non fumeurs Cancer du poumon Excès de RR par Gy: Cancer du poumon 12% Mortalité cardiaque 4% Non fumeurs: différence < 1% Mortalité cardiaque Taylor C. et al., EBCTCG, SABCS 2015

68 Conclusion RT sus-claviculaire : OUI RT CMI: à discuter Mieux définir un sous-groupe de patients pouvant en bénéficier

69 Recorad 2016

70 Recorad 2016

71 Dose/fractionnement Overgaard: 50 Gy; 25 séances Traitement plus léger: Moins de Gy? Hypofractionnement: n 10 séances? n Quelques séances?

72 Radiothérapie post-mastectomie - après chimiothérapie néo-adjuvante - chez une patiente NAprès chimiothérapie néo-adjuvante: Indications de la radiothérapie en fonction de la présentation clinique initiale n cn1-2, ct3-t4 n Intérêt du bilan ganglionnaire n TEP-scan 18-FDG Indications en fonction du reliquat post-ct n pn+; pt3-t4 n R1

73 Volumes-cibles ganglionnaires Série rétrospective de René Huguenin 248 pts pn0 après CT néo-adjuvante RT ganglionnaire ou pas Récidive loco-régionale Survie globale Daveau, IJROBP, 78: , 2010

74 Conclusion RT post-mastectomie: Diminue le taux de récidive loco-régionale Et améliore la survie Chez les patients N+ et/ou T3-T4 Radiothérapie de qualité