Oncologie Urologique Traitement K de la prostate

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1 Oncologie Urologique du Sujet Agé 29 Mars 2013 Pr Stéphane OUDARD Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris Assistance Publique Hôpitaux de Paris Impossible d'afficher l'image. Votre ordinateur manque peut-être de mémoire pour ouvrir l'image ou l'image est endommagée. Redémarrez l'ordinateur, puis ouvrez à nouveau le fichier. Si le x rouge est toujours affiché, vous devrez peut-être supprimer l'image avant de la réinsérer. Oncologie Urologique Traitement K de la prostate 1

2 Quel traitement choisir chez le sujet âgé : CT ou HT? mcrpc Inhibiteurs des micro-tubules Inhibition de la polymérisation Tubuline α β Colchicine Vinca Alcaloïdes Microtubule Taxanes Inhibition de la depolymérisation Docetaxel : stabilisation microtubules, arrêt phase G2M et induction P Bcl2 2

3 Cancer de prostate hormono-résistant Etude TAX 327 Stratification: Niveau douleur PPI 2 or AS 10 vs. PPI < 2 or AS < 10 PS (IK) 70 vs. 80 R A N D O M I S A T I O N Docetaxel 75 mg/m²/ 3 semaines + Prednisone 5mg x 2/j Docetaxel 30 mg/m²/semaine 5/6 sem + Prednisone 5mgx2/j Mitoxantrone 12 mg/m²/sem + Prednisone 5mg x 2/j Durée traitement dans les 3 bras = 30 sem M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351: Etude TAX327. Objectif principal : survie globale Probabilité de Survie Mediane survie Hazard (mos) ratio P Combiné: D 3 sem: D hebdo: Mitoxantrone 16.4 Docetaxel /3 sem Docetaxel hebdo Mitoxantrone Mois M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:

4 Toxicité Hématologique Grade 3-4 (%) Docetaxel 3 semaines Docetaxel hebdomadaire Mitoxantrone Traités Anémie Neutropénie 32,0 1,5 22 Neutropenie infection Neutropénie fébrile Décès septique M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351: Survie Globale : Tax 327 Docetaxel (J1,J21) Hazard ratio par rapport à Mitoxantrone Intention de traiter Age < 65 ans Age 65 ans Age 75 ans Patient non algique Patient algique KPS 80 KPS M.A.Eisenberger, N Engl J Med 2004, 351:

5 Quand doit-on démarrer la chimiothérapie? Tax 327 : Survie Globale (Médiane) Docetaxel (tous les 21 jours) Mitoxantrone (tous les 21 jours) Patients Symptomatiques 15,5 mois 13 mois Patients Asymptomatiques* 22,3 mois 20 mois Peut-on sélectionner pts en fonction dynamique du PSA : TD PSA? 5

6 Prostate cancer : Patients asymptomatiques vs symptomatiques Cancer de la Prostate : maladie hétérogène Nécessité d individualiser les approches thérapeutiques en fonction du statut clinique et de l agressivité tumorale Traitement dépendant de l évolution maladie & métastases : Déprivation androgénique, Rising PSA, Présence de métastases Type de métastases : os vs viscérales Importance de l extension métastatique Profil d évolution du PSA (TD PSA) AGE Quel traitement donner en deuxième ligne après taxotere? 6

7 Cabazitaxel - Taxane Pre-treated CRPC TROPIC Study (n=755) mcrpc Progression during or after docetaxel Stratification factors: Measurable vs non-measurable R A N D O M I Z E 360 pts 360 pts Cabazitaxel 25 mg/m² IV Q3w Prednisone 10 mg/day oral Overall Survival Mitoxantrone 12 mg/m² IV Q3w Prednisone 10 mg/day oral ECOG 0-1 vs. 2 Primary endpoint: OS; Reduction in HR of 25% or median OS=10.67 mo for Cabazitaxel vs 8 mo 511 events, duration 36 m Secondary endpoints: PSA response, PSA progression, PFS, RR, Pain progression, Safety, PK De Bono J, Oudard, S ; Lancet Oct 2;376(9747): Survie (%) 100 Critère principal : Survie globale (Analyse en intention de traiter) MP CBZP Survie mediane (mo) Hazard RaIo % CI P- value < Nombre à risque 0 0 mois 6 mois 12 mois 18 mois 24 mois 30 mois MP CBZP De Bono J, Oudard, S ; Lancet Oct 2;376(9747):

8 Survie globale Analyse par sous-groupe Le bénéfice en survie avec le cabazitaxel est similaire quelque soit le sous-groupe De Bono J et al, Lancet Oct 2;376(9747): Essai TROPIC : Evénements indésirables (EI) Tout grade (%) MP (n = 371) CBZP (n = 371) Grade > 3 (%) Tout grade (%) Grade > 3 (%) Tout effet secondaire 88,4 39,4 95,7 57,4 Neutropénie fébrile 1,3 1,3 7,5 7,5 Diarrhées 10,5 0,3 46,6 6,2 Fatigue 27,5 3 36,7 4,9 Asthénie 12,4 2,4 20,5 4,6 Douleurs dorsales 12,1 3 16,2 3,8 Nausées 22,9 0,3 34,2 1,9 Vomissements 10,2 0 22,6 1,9 Hématurie 3,8 0,5 16,7 1,9 Douleur abdominale 3,5 0 11,6 1,9 De Bono J et al, Lancet Oct 2;376(9747):

9 Nouvelle Hormonothérapie? Moins toxique que la CT chez le sujet agé ABIRATERONE LHRH analogues Antiandrogens LHRH Analogue LHRH LHRH Brain Pituitary Brain Pituitary Testis LH ACTH Adrenal Gland Testis LH ACTH Adrenal Gland Testosterone Androgens Testosterone Androgens Prostate Cancer Antiandrogen Prostate Cancer 9

10 Abiraterone: Inhibit adrenal androgen synthesis LHRH Brain Pituitary Inhibitor LH ACTH Inhibitor Testis Adrenal Gland Testosterone Androgens Inhibitor? Prostate Cancer? De novo synthesis CYP17 blockade inhibits androgen synthesis Abiraterone given without corticosteroids, Attard et al, JCO

11 Phase III Trial Post Docetaxel-Based Chemotherapy (n=1,158) CRPC docetaxel up to 2 lines No prior keto Stratified ECOG PS 0-1 vs 2 Pain 4 on BPI-SF analgesic usage score > 3 absent vs present 2:1 R A N D O M I Z E Abiraterone Acetate (CB7630), 1000 mg/day (4 x 250 mg tablets) + Prednisone 5 mg po bid (n=772) Prednisone 5 mg po bid + placebo (n=386) Primary end point: OS Secondary Endpoints: PFS, PSA Recist RR PFS, TTPP (BPI-SF), SRE, safety De Bono J et al, N Engl J Med May 26;364(21):

12 Phase III Trial of Abiraterone in asymptomatic or mildly symptomatic mcrpc Pre Chemotherapy (n=1,000) Stratification ECOG PS 0 vs 1 bone mets vs lymph nodes 1:1 R A N D O M I Z E Abiraterone Acetate (CB7630), 1000 mg/day (4 x 250-mg tablets) + Prednisone 5 mg po bid Prednisone 5 mg po bid + placebo Primary end point: OS Secondary: clinical improvement, safety profile, PK rpfs primary endpoint COU-AA-302 Progression-free survival (%) Placebo + P 8.3 mo Radiological PFS Abiraterone + P 16.5 mo Hazard Ratio 0.53 (95% CI, ), P< Second interim analysis: 43% death 1 Third interim analysis: 56% death 2 Time (mo) 1. Ryan et al. N Engl J Med 2013;368: Rathkopf DE et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6:abstr 5) presented at ASCO GU P: prednisone; rpfs: radiological progression-free survival; CI: confidence interval 24 12

13 OS primary endpoint COU-AA-302 Overall survival (%) Overall Survival Hazard Ratio 0.79 (95% CI, ), P= Prespecified P for significance Placebo + P 30.1 mo Abiraterone + P 35.3 mo Time (mo) Second interim analysis: 43% death 1 Third interim analysis: 56% death 2 1. Ryan et al. N Engl J Med 2013;368: Rathkopf DE et al. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6:abstr 5) presented at ASCO GU P: prednisone; CI: confidence interval; OS: overall survival 25 Hormono-refractory prostate cancer patients MDV3100 Evaluation MDV3100: AR inhibition (mechanism of action different from bicalutamide) HSP90 LBD DBD NTD HD Ligand 1 1 AR affinity DHT ~5nM Bicalutamide ~160 nm MDV3100 ~35 nm AR nuclear Translocation DHT ++++ Bicalutamide ++++ MDV DNA binding DHT ++++ Bicalutamide ++ MDV POLII Coactivator recrutement DHT ++++ Bicalutamide ++ MDV ADN 13

14 AFFIRM Essai de phase III du MDV3100 en postchimiothérapie. CRPC Patients (n ~1,170) CRPC docetaxel Jusqu à deux lignes avec docetaxel R A N D O M I Z E 2:1 MDV mg QD (n=780) Prednisone QD (n=390) Primary Endpoint: OS (25% increase 12 to 15 mos) - 85% Power; p=0.05 (2-sided) Biomarkers:CTC enumeration and profiling with outcome Scher, H. (N. America) and De Bono, J. Co-PI Enzalutamide AFFIRM trial : Phase III MDV3100 vs. Placebo Post-docetaxel Overall Survival Hazard Ratio 0.63 (95% CI, ), P<0.001 Overall survival (%) Placebo OS 13.6 mo (95% CI: ) Enzalutamide OS 18.4 mo (95% CI 17.3 NYR) 10 Survie globale médiane augmentée de 4,8 mois Time (mo) Scher H et al. N Engl J Med 2012;367: NYR: not yet reached; CI: confidence interval; OS: overall survival 14

15 Prise en charge du cancer de prostate avancé Cancer de prostate métastasé hormono-sensible Cancer métastasé hormono-resistant 1ère ligne Cancer métastasé Hormono-resistant 2ème ligne Analogues LHRH Antiandrogènes Antagonistes LHRH DOCETAXEL TAXOTERE Abiraterone, MDV3100, Alpharadin Amélioration de la survie vs Mitoxantrone 2004 Amélioration de la survie Targeting endothelin-1: the vicious cycle of osteoblastic bone metastases Adapted from Guise TA, et al. Cancer Feb 1;97(3 Suppl): Copyright 2003 American Cancer Society. This material is used by permission of John Wiley & Sons, Inc. Kopetz ES, et al. Invest New Drugs May;20(2):

16 Denosumab Clinical Program Prostate Cancer Population Death PSA / Tumor burden Initial Diagnosis and therapy ADT Treatment- Induced Bone Loss ( ) Treatment of Bone Mets ( ) Prevention of Bone Mets ( ) HRPC SRE Bone Mets Time 16

17 PROTOCOLE DENOSUMAB VERSUS ACIDE ZOLEDRONIQUE DANS LE TRAITEMENT DES METASTASES OSSEUSES DANS LE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-RESISTANT METASTATIQUE Phase III randomisée Promoteur : laboratoire AMGEN Nbre de patients à inclure : pts en 15 mois (ratio : 1 1) Double AVEUGLE CP métastatique osseux androgéno-résistant randomisation Dénosumab : 120 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO ( A. Zolédronique ) A. Zolédronique : 4 mg SC toutes les 4 semaines + PLACEBO ( Dénosumab ) CRITERES INCLUSION : Age > 18 ans, PS 0 à 2, Taux sérique de testostérone < 50 ng/ dl, 3 augmentations consécutives du PSA espacées de 2 S, métastatique osseux, espérance de vie > 6 mois, absence de tt par biphosphonates & pathologie dentaire Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration - Temps jusqu au premier événement osseux (SRE) ,75 Réduction risque 18 % Sujets sans SRE 0,5 HR = 0,82 (IC 95 : 0,71-0,95) p = 0,0002 (non-infériorité) p = 0,008 (supériorité) 0,25 Médiane (mois) 0 Patients à risque Dénosumab 20,7 Acide zolédronique 17, Mois Acide zolédronique Dénosumab Fizazi K et al., Lancet Mar 5;377(9768):

18 Cancer de la prostate avec métastases osseuses résistant à la castration - Survie globale ,75 HR = 1,03 (IC 95 : 0,91-1,17) p = 0,65 Survie 0,5 0,25 Dénosumab Acide zolédronique 0 Patients à risque (n) Acide zolédronique Dénosumab Mois Fizazi K et al., Lancet Mar 5;377(9768): ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer) Phase III Study Design TREATMENT PATIENTS Confirmed symptomaic CRPC 2 bone metastases No known visceral metastases Post- Docetaxel or unfit for Docetaxel STRATIFICATION Total ALP: < 220 U/L vs 220 U/L Bisphosphonate use: Yes vs No Prior Docetaxel: Yes vs No R A N D O M I S E D 6 injecions at 4- week intervals Radium- 223 (50 kbq/kg) + Best standard of care Placebo (saline) + Best standard of care Planned follow- up is 3 years 2:1 N = 922 Clinicaltrials.gov iden9fier: NCT

19 ALSYMPCA Overall Survival HR 0.695; 95% CI, p = % Placebo, n = 268 Median OS: 11.2 months Radium- 223, n = 541 Median OS: 14.0 months Month Radium Placebo Etude ALYMPSCA Survie Globale et profil de tolérance du radium-223 chloride (Alphradin) ALSYMPCA summary of paients with adverse events: safety populaion* (N = 762) PaIents with adverse events (AEs), n (%) Radium- 223 (n = 509) Placebo (n = 253) All grade AEs 450 (88) 237 (94) Grade 3 or 4 AEs 257 (51) 150 (59) Serious AEs (SAEs) 220 (43) 139 (55) DisconInuaIon due to AEs 68 (13) 51 (20) Un excellent profile de tolérance : moins de grades 3-4 que le placebo!!! Peu d effets secondaires hématologiques Grades 3/4 neutropénie : 1.8% et 0.8% Grade 3/4 thrombopénie : 4% et 2% 19

20 TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K prostate du sujet âgé Docetaxel 75 mg/m² : standard thérapeutique si forme neuroendocrine ou Gleason élevé (8-10) ou méta viscérales Ne pas hésiter à baisser les doses si toxicité Possibilité d utiliser le schéma hebdomadaire ou J1 & J8/21 jours Estracyt augmente taux RO mais plus toxique = PAS d ESTRACYT CT per os : ancienne molécules (possible surtout si composante neuroendocrine) Intérêt de l Abiraterone (Zytiga) et MDV3100 (enzalutamide, Xtandi) Anti os : denozumab/acide zoledronique et alpharadin (Xofigo) Oncologie Urologique Traitement K du rein 20

21 Le cancer du rein Dans le monde : environ 208,500 nouveaux cas de cancer du rein chaque année En Europe 1 Environ 50,000 nouveaux cas de cancer du rein chaque année Dont 30% de patients avec un stade métastatique d emblé Pronostic: taux de survie spécifique à 5 ans 71 à 97% si maladie localisée (T1-2) 20 à 53% si maladie localement avancée (T3-4, N+) < 10% si métastases à distance 1 Levy F et al. Annal Oncol 2004 Facteurs pronostiques K rein CYTOKIN ERA MSKCC 1 (463 patients) Motzer, JCO IK < 80 % - Hb < N - Ca ++ > N - Délai < 1 an - LDH > 1.5 N Favorable group = 0 Intermediate risk group = 1 or 2 Poor Risk Group >3 TARGETED DRUG ERA HENG 2 (645 patients) Heng, JCO IK < 80 % - Hb < N - Ca ++ > N - Délai < 1 an - Plaquettes > N - PNN > N 1 Motzer R et al. J Clin Oncol 2004; 22: Heng D et al. J Clin Oncol 2009; 27:

22 Rationnel d utilisation des anti-angiogéniques (anti-vegfs dans le cancer du rein) Cancer du rein : Tumeur TRES VASCULARISEE Vascularisation liée à un facteur de croissance des vaisseaux : le VEGF La surexpression du VEGF est souvent liée à des mutations du gène de Von Hippel Lindau (VHL) présent dans > 70% des cancers du rein à cellules claires Ubiquitination de HIF-α par le pvhl pvhl HIF2β HIF1α HIF2β HIF1α Pro-hydroxylation HIF-PHD1, 2, 3 OH (Normoxie) UBIQUITINATION VEGF, EPO, PDGF, TGFα, Glycolyse, i-nos/ho-1 DEGRADATION par le protéasome HIF1α : demi-vie : 3 minutes 22

23 Méchanismes d action des antiangiogéniques Tumor cell membrane VEGFR KIT PDGFR VEGF-A VEGFR Tumor blood vessel endothelial cell membrane Bevacizumab P P P P P P P P P P P P P P P P P P P P PDGFR Pericyte Sunitinib, Sorafenib Axitinib, Pazopanib, Tivozanib Temsirolimus Everolimus Cell proliferation Cell adhesion P13K AKT mtor Nucleus Apoptosis Ras Raf Mek Erk Transcription Factors Sorafenib Angiogenesis Cell differentiation Cell survival Sunitinib, Sorafenib Axitinib, Pazopanib,Tivozanib VEGFR = endothelial growth factor receptor; PDGFR= plateletderived growth factor receptor; KIT= stem cell factor receptor Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23: , adapted with permission; Duensing A et al. Cancer Invest 2004;22: ; Marmor MD et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004;58: Licensed Targeted Agents for mrcc: Summary of Efficacy in First-line Setting Agent N ORR (%) Sunitinib vs IFN-α vs 12 P<0.001 Median PFS (months) 11 vs 5 P<0.001 Median OS (months) 26.4 vs 21.8 P=0.051 Pazopanib vs Placebo vs 3 P= vs 2.8 P< vs 20.5 P=0.224 Bevacizumab + IFN-α vs IFN-α 3, vs 13 P= vs 5.4 P< vs 21.3 P= Sorafenib vs IFN-α Tivozanib vs Sorafenib vs vs 5.6 P=0.504 Pop totale Naif immuno Temsirolimus vs IFN-α vs 4.8 NS 11.9 vs 9.1 P< vs 9.1 P< vs 3.1 P<0.001 Not reported / 10.9 vs 7.3 P=0.008 *Poor risk patients (modified MSKCC criteria) 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 2. Sternberg C et al, J Clin Oncol 20010; 3. Escudier B, et al. Lancet 2007; 4. Escudier B, et al. ASCO 2009; 5. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009; 6. AVEO. Press Release Hudes G, et al. N Engl J Med

24 Probability of PR or CR in mrcc Increased with Mean Daily Sunitinib Exposure Probability of a response 1.0 Mean 95% CI P=0.023 for AUC AUCss sunitinib (ug hr/ml) PR = partial response; CR = complete response Houk et al, ASCO 2007 Axitinib avec ou sans dose titration en 1 ère ligne du mrcc Lead- in period (Cycle 1) AxiInib 5 mg BID (4 wks) Critères de randomisation * BP 150/90 mmhg et 2 traitements concurrent anti-htn Et Pas de toxicités grade 3 /4 liées à l axitinib et Pas de réduction de dose Oui Non R A N D O M IZ E 1:1 Bras A AxiInib 5 mg BID + AcIve (axiinib) dose ItraIon (en aveugle) Bras B AxiInib 5 mg BID + Placebo dose ItraIon (en aveugle) Évaluations Évaluation de la tumeur selon le RECIST version 1.0 au recrutement, aux semaines 8, 16, et 24 de traitement, puis toutes les 12 semaines Tolérance évaluée au cours de l étude par les Eis classés selon le CTCAE v3.0 A SS I G N Bras C Axitinib 5 mg BID (pas de dose titration) * pendant au moins 2 semaines consécutives titré jusqu à 7 mg BID puis jusqu à un maximum de 10 mg BID si les critères de randomisation pour la titration étaient remplis 48 24

25 Efficacité clinique de l Axitinib en traitement de 1 ère ligne du mrcc Total* (N=213) ORR 48% (95% CI) (42, 55) P SSP depuis la 1 ère dose Mediane, mo (95% CI) 14.6 (11.5, 17.5) Active Titration (n=56) 54% (40, 67) 14.5 (9.2, 24.5) P=0.019 Placebo Titration (n=56) 34% (22, 48) 15.7 (8.3, 19.4) HR (95% CI) 0.85 (0.54, 1.35) P P=0.244 Nonrandomisés (n=91) 59% (49, 70) 16.6 (11.2, 22.5) * Includes 10 patients who withdrew during lead-in period. P value is from a 1-sided Cochran-Mantel-Haenszel test stratified by ECOG PS from randomization system. Assuming proportional hazards, HR <1 indicates a reduction in favor of active titration; HR >1 indicates a reduction in favor of placebo titration. P value is from a 1-sided log-rank test stratified by ECOG PS from randomization system. CI = confidence interval; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; HR = hazard ratio; ORR = objective response rate; PFS = progression-free survival AmélioraIon de la survie sans progression en cas de faigue/asthénie Probabilité de survie sans progression 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Temps (mois) Présence d asthénie/fa9gue (n=583) Médiane : 10,9 mois (IC 95% : 10,6 ; 12,0) Absence d asthénie/fa9gue (n=187) Médiane : 6,4 mois (IC 95% : 4,7 ; 8,0) p<0,001 Davis MP, et al. ECCO- ESMO Congress 2011: Abstract Donskov F, et al. ESMO Congress 2012: Abstract 785O 25

26 Endocrine toxicity HYPOTHYROIDISM Frequent event with Sunitinib Sunitinib: Increase TSH level during treatment in 70% of the pts In daily practice Dosage of T4 & TSH before treatment and then every 3 months Supplementation in case of hypothyroïdism Rini BI et al, J Natl Cancer Inst 2007 Amélioration de la survie globale chez les patients développant une HTA sous sunitinib HTA définie comme : PAS 140 mmhg Probabilité de survie globale 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 HTA : hypertension artérielle n Médiane (mois) Avec HTA ,9 Sans HTA 92 7,2 Log-rank p<0, Temps (mois) Statut HTA post cycle 1, jour 1 HTA définie comme : PAD 90 mmhg Probabilité de survie globale 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 n Médiane (mois) Avec HTA ,2 Sans HTA ,9 Log-rank p<0, Temps (mois) Rini B, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:

27 Amélioration de la survie globale en cas de Syndrome Main-Pied sous sunitinib Probabilité de survie globale 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Avec SMP (n=179) Médiane : 38,2 mois Sans SMP (n=591) Médiane : 18,9 mois p<0, Temps (mois) Pusanov I, et al. ECCO- ESMO Congress 2011: Abstract Donskov F, et al. ESMO Congress 2012: Abstract 785O ESTABLISHED IN 1812 July 31, 2003 VOL. 349 (5) A Randomized Trial of Bevacizumab, an Anti Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, for Metastatic Renal Cancer N = 79 Phase II Yang et al, NEJM

28 Bevacizumab: Phase III Trials in RCC Patient Population: Metastatic Clear Cell Ca No Prior Systemic Therapy CALGB N = 732 BO17705 (AVOREN) N = 649 Randomize Randomize IFN-α 9.0 MU TIW IFN-α 9.0 MU TIW + Bevacizumab 10 mg/kg d1,15 IFN-α 9.0 MU TIW + Bevacizumab 10 mg/kg d1,15 IFN-α 9.0 MU TIW + Placebo CALGB AVOREN 2 Therapy IFN-α IFN-α + Bev IFN-α + Bev IFN-α + Placebo ORR 13.1% 25.5% 31% 13% PFS (med) 5.2 mos 8.5 mos 10.2 mos 5.4 mos 1. Rini, B: letter to CALGB, 7/9/07; 2 Escudier et al. Lancet 2007;370: Eligibility criteria Histologically/cytologically confirmed, unresectable and/or metastatic disease Clear cell histology Measurable disease Failed one prior systemic therapy in last 8 months ECOG PS 0 or 1 Good organ function (1:1) Randomization n~884 Stratification Motzer criteria Country Sorafenib 400 mg bid Placebo Major endpoints PFS (alpha=0.01) Survival (alpha=0.04) No brain metastasis Échappement à l immunothérapie 28

29 SORAFENIB RESULTS Growth factors and m-tor signaling pathway Growth Factors IGF-1, VEGF, ErbB, etc Oxygen, energy, and nutrients Ras/Raf pathway kinases PI3-K PTEN Akt/PKB TSC2 TSC1 mtor Ras/Raf Abl ER everolimus temsirolimus Normal Cells: role of mtor in angiogenesis and proliferation Deregulation of mtor pathway frequent in different tumor types Cancer cells: RAD001 and CCI-779 Anti-proliferative effect Inhibition of angiogenesis Potentialisation of chemotherapy and targeted drugs S6 S6K1 Protein Production 4E-BP1 elf-4e Cell Growth and Proliferation Angiogenesis 29

30 Phase III Torisel: Evaluation by subgroup Patient response caracteristic according to histology type 30

31 Phase III Pazopanib vs Sunitinib in Patients With mrcc (COMPARZ) Metastatic clear-cell RCC Measurable disease No prior systemic therapy Karnofsky 70% 1 measurable lesion by RECIST No brain metastases N=876 R A N D O M I S A T I O N Pazopanib 800 mg/day Sunitinib 50 mg/day (Schedule 4/2) Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, OR, safety, quality of life NCT Start Date: August 2008; recruiting Etude COMPARZ Evènements indésirables gênants (échelle CTSQ) 68 Score moyen (+ SE) Gêne moins importante 54 6 premiers mois Pazopanib Sunitinib Patients (n) Pazopanib Sunitinib C1 J28 C2 J28 C3 J28 C4 J28 C5 J28 C6 J28 C7 J28 C8 J28 Consultations D après D. Cella et al- ASCO GU 2013; abst

32 FACIT - Fatigue Variation moyenne depuis l inclusion Variation moyenne depuis l inclusion Pazopanib Sunitinib Fatigue moins importante 6 premiers mois Inclusion C1 J28 C2 J28 C3 J28 C4 J28 C5 J28 C6 J28 C7 J28 C8 J28 Patients (n) Consultations Pazopanib Sunitinib D après D. Cella et al- ASCO GU 2013; abst 346 Cancer du rein : SSP en 1 ère ligne en plateau? mois 10 9,1 10,2 11,0 11,1 11,9 14,6 5 0 Sorafénib (TIVO-1) Bevacizumab/IFN (CALGB 90206) Sunitinib (v IFN) Pazopanib (v Placebo) TIvozanib (TIVO-1) Axitinib (Titration) SSP maximale observée dans les essais de phase III avec les anti- VEGF D après RA. Figlin- ASCO GU

33 N=410 Stratification Prior VEGFr-TKI therapy (1 vs 2 regimens) MSKCC risk group: favourable- vs intermediate- vs poor-risk R A N D O M I S A T I O N 2:1 Everolimus + BSC (n=272) Upon disease progression Placebo + BSC (n=138) Prior treatment Everolimus (n=272) % Placebo (n=138) % Nephrectomy Radiotherapy VEGFr-TKI therapy Sunitinib Sorafenib Both Other systemic therapy Interferon IL Chemotherapy Bevacizumab 9 10 Motzer RJ et al, Lancet Aug 9;372(9637): RECORD-1 (Everolimus) Results Probability (%) PFS: Independent central review Hazard ratio = % CI [0.25, 0.43] Median PFS Everolimus: 4.90 months Placebo: 1.87 months Log-rank P value = <0.001 Everolimus (n=277) Placebo (n=139) Months Patients at risk Everolimus (RAD001) Placebo Patient-reported outcomes favoured everolimus over placebo Everolimus safety profile was acceptable in patients with mrcc: Grade 3 4 adverse events included pneumonitis, stomatitis, fatigue, anaemia, hyperglycaemia, hypertriglyceridaemia and hypercholesterolaemia Motzer R, et al. Cancer Sep 15;116(18): Probability (%) Overall Survival Hazard ratio = % CI [0.65, 1.17] Kaplan-Meier medians Everolimus: months Placebo: months Log-rank P value = Everolimus (n=277) Placebo (n=139) Months Patients at risk Everolimus Placebo

34 Phase III study of axitinib vs sorafenib as second-line therapy for mrcc (AXIS) (n=741) Eligibility criteria: Histologically confirmed mrcc with clear cell component Failure of prior first-line regimen containing 1 of: Sunitinib Bevacizumab + I FN-α Temsirolimus Cytokines Stratification Prior regimen ECOG PS (0 vs 1) R A N D O M I Z A T I O N R : 1 = 1 Axitinib 5 mg PO BID Sorafenib 400 mg PO BID (NCT ) 1 endpoints: PFS (40% improvement from 5 to 7 months) 2 endpoints: OS, ORR, duration of response, safety, QoL Rini B et al, Lancet Dec 3;378(9807): AXIS trial: Progression-free Survival (IRC Assessment) Progression-Free Survival (probability) Time (months) Subjects at risk, n Axitinib Sorafenib IRC = Independent Review Committee Axitinib Sorafenib mpfs, mo % CI P< (log-rank) Stratified HR (95% CI ) Rini B et al, Lancet Dec 68 3;378(9807):

35 Une proposition de paradigme en deuxième ligne Croissance tumorale * Pas de sensibilité au VEGF Inhibiteurs de mtor associés à des approches non anti VEGF Anti VEGF associé à des approches non anti VEGF Sensibilité Intermediaire au VEGF Temps Sensibilité au VEGF Anti VEGF en monothérapie * D après RA. Figlin- ASCO GU 2013 Algorithme de traitement dans le mrcc POST - ASCO GU 2013 *MSKCC risk status. Setting Phase III Phase II Sunitinib 1 st -line Therapy Good and intermediate risk Pazopanib Bevacizumab + IFN-α Tivozanib? HD IL-2 Poor risk Temsirolimus Sunitinib Sorafenib 2 nd -line Therapy Prior cytokine Prior VEGFR inhibitor Pazopanib Axitinib Everolimus Axitinib Sunitinib or bevacizumab Prior mtor inhibitor No data available Atkins et al. ASCO 2006 Plenary session; Figlin et al. Clin Adv Hematol Oncol 2007;5:35; Escudier et al. Drugs 2007;67:1257; Escudier et al, Abstract 5020 ASCO 2009 Cho et al. Clin Cancer Res 2007;13:761s; Atkins et al. Clin Cancer Res 2005;11:3714. Motzer et al. Abstract LBA5026, ASCO 2008 ; Sternberg et al, Abstract 5021 ASCO 2009; Rini B et al, ASCO

36 TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K rein du sujet âgé Traitement métastatique CT : 1 ère ligne Plus d indication à l immunothérapie (Interféron) +++ SUTENT pour tous les pts sauf CI (cardiaque, AC, HTA mal équilibrée) TORISEL chez sujet mauvais groupe pronostique AVASTIN + IFN, Tolérance sujet âgé mauvaise Arrivée du Pazopanib +++ (meilleure tolérance) Tovizanib (très bonne tolérance) Evaluation nouvelles drogues (anti PD-1) Traitement métastatique CT : 2ème ligne NEXAVAR post-immunothérapie Si pt sous Nexavar en 1ere ligne : SUTENT Afinitor ou Axitinib Nouvelles drogues (anti PD-1) Oncologie Urologique Traitement K de la vessie 36

37 Facteurs pronostic du cancer de la vessie Classification la plus connu : Bajorin (1999) Performance statut : (0 ou 1 vs 2) Nombre d organes métastatiques : (1 vs 2 ou +) En fonction du nombre de facteur pg : 0 facteur pg = 33 mois, survie à 5 ans = 33 % 1 facteur pg = 17 mois, survie à 5 ans = 15 % 2 facteurs pg = 9 mois, survie à 5 ans = 0 % K de la vessie : Chimiothérapie M-VAC MVAC : Schéma du protocole (J1 = J28) Méthotrexate : 30 mg/m 2 J1, J15, J22 Vinblastine : 3 mg/m 2 J1, J15, J22 Doxorubine : 30 mg/m 2 J2 Cisplatine : 30 mg/m 2 J2 Résultats des études de phase II Taux de réponse objective : % Taux de RC : % Toxicité importante ++ Durée médiane des RC : 20 mois Survie médiane : 12 mois Toxicité du protocole M-VAC (grade 3-4) Digestive : %, vomissement Neutropénie : % dont 50 % fébriles Mucites : % Morts toxique : 2-3 % 37

38 L ère après M-VAC : GC Etudes avec le Gemzar monothérapie (gemcitabine) Dose : mg/m 2 J1, J8, J15 Sur plus de 120 pts : RO de % Synergie avec le cisplatine Phases II avec Gemzar + Cisplatine G : mg/m 2 J1, J8, J15 C : 70 mg/m 2 J2 Sur plus de 120 pts : RO % Toxicité hématologique (thrombopénie) Etude de phase III MVAC vs GC Caractéristiques pts : 405 pts ( 202 M-VAC vs 203 GC) Pas de différence de caractéristiques des pts en baseline Nbre de cycles médian : 4 MVAC, 6GC Respect dose intensité : 37% (MVAC) vs 63% (GC) Efficacité identique (M-VAC vs GC) : Tx rép. objective : 45,7% - 8% RC vs 49,5% - 15% RC (p = 0,5) Survie sans progression : 7,4 mois Med survie globale : 15,2 mois vs 14 mois (HR : 1,09) Survie globale à 5 ans : 15,3% vs 13% Toxicité M-MAC > GC Neutropénie fébrile : 13,4 vs 1,5% Moins de mucite et de DC toxiques (3 vs 1%) Sauf thrombopénie grade 3-4 : 57 vs 21 % Von Der Maase J Clin Oncol

39 GC versus MVAC 5 Year Update Overall Survival GC 14.0 months ( ) MVAC 15.2 months ( ) HR: 1.09 ( ) 77 Von der Maase H, J Clin Oncol 2000 Place du Carboplatine? En cas d altération de la fonction rénale, d hypoacousie, de neuropathie périphérique ou d âge avancé, le cisplatine est CONTRE- INDIQUE Pas un standard de première ligne Proposer une dérivation urinaire avant de passer au carboplatine si nécessaire Phases II + Gemcitabine - Résultats idem CDDP - Moins toxicité Olivares J Clin Oncol

40 TAKE HOME MESSAGE Stratégie thérapeutique K vessie du sujet âgé Traitement métastatique CT : Choisir la - toxique : Gemzar + cisplatine/carboplatine Possibilité de substituer le platine par l oxaliplatine (pas l AMM) Vérification à chaque cycle de la clairance de la créatinine Switch à faire si IR Traitement adjuvant/néoadjuvant : à haut risque de rechute Pas de CT à proposer Essai clinique de molécules moins toxiques Oncologie du sujet âgé Prise en charge globale Traitement optimal personnalisé (âge physiologique) Choix du patient (qualité de vie et/ou prolongation de vie) RCP intégrant un gériatre connaissant les échelles CGA,. Consultation infirmière systématique (> 75 ans) Evaluation paramètres cliniques (PS, Pds, ) Evaluation de la toxicité méticuleuse de cycles en cycle Evaluation des co-morbidités régulièrement Savoir arrêter un traitement (Equilibre tolérance/efficacité) Utiliser les traitements de supports (EPO, nutrition +++) 40

41 Oncologie du sujet âgé A moyen terme Mieux diffuser critères d évaluation des sujets âgés (simple) Nécessité de diagnostic précoce? Traitement précoce ou différé (stratégies adaptées) Essais cliniques adaptés aux sujets âgés Structures de soins adaptées : Proximité, transports, disponibilité Support psycho-social 41