radiothérapie et radiothérapie.

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1 Technique et matériel Au stade localisé, la prise en charge thérapeutique des cancers urologiques fait appel à la chirurgie en première intention. Depuis quelques années, la radiothérapie s inscrit aussi en première ligne dans l arsenal des modalités de traitement, notamment dans le cas du cancer de la prostate. Ce positionnement tient compte à la fois des progrès technologiques réalisés par la discipline sur la précision de la balistique des faisceaux de traitement (radiothérapie conformationnelle 3D et modulation d intensité) et de l amélioration des résultats carcinologiques obtenue par l escalade de la dose et les associations hormonothérapie et radiothérapie. C est l apport de l imagerie moderne (scanner et IRM) qui a permis au radiothérapeute d entrer dans l ère des traitements tridimensionnels puis conformationnels. En La radiothérapie du cancer de la prostate pour les urologues : radiothérapie conformationnelle 3D et modulation d intensité Dr Igor Latorzeff Centre des Hautes Energies, Clinique du Parc, Toulouse effet, l établissement de la prise en charge du patient sous la machine de traitement respecte une cascade d événements qui s enchaînent depuis la consultation avec l oncologue radiothérapeute jusqu à la dernière séance de traitement sous l accélérateur linéaire, comme le fait apparaître la figure 1. Les quatre étapes successives sont systématiquement réalisées dans un ordre précis pour chaque patient traité. Elles peuvent dépendre des conditions techniques locales. Étape 1 : Réalisation d une contention adaptée au patient La reproductibilité du positionnement du patient sous l accélérateur est une condition importante du gain d épargne dosimétrique obtenu sur les organes à risque, vessie et rectum. La possibilité d immobiliser le patient 8

2 Page 9 Etape n 1 Consultation initiale avec le radiothérapeute Figure 2. Systèmes de contention pour le pelvis en mousse polyuréthane Choix et personnalisation d un système de contention adapté au patient et à la localisation Acquisition des images scanner du patient en position de traitement Export des images scanner Etape n 2 Etape n 3 Etape n 4 Réalisation de la simulation virtuelle balistique, images de référence Réalisation de la dosimétrie prévisionnelle Figure 3. Cale piedsgenoux Export des paramètres de traitements double vérification Simulateur : Vérification de tous les champs de traitement avec le patient par rapport aux images de référence Étape 2 : repérage scanner, planification, simulation virtuelle 1re séance de traitement : vérification des champs d irradiation à l aide de l imageur portal Exportation et validation des images de contrôle via réseau Après la réalisation d une contention adaptée, le patient va bénéficier d un repérage scanner en position de traitement. L utilisation d un produit de contraste iodé varie selon les équipes et la localisation anatomique analysée. Les images scanner sont jointives et en coupes fines afin de permettre une reconstruction en 3 dimensions la plus précise possible des volumes intéressants. Si images validées par médecin Traitement Images de contrôle hebdomadaires Figure 1. Prise en charge du patient atteint d un cancer de la prostate et traité par radiothérapie dans un moule en mousse thermoexpansée ou dans des cales pieds-genoux-tête assure une précision du repositionnement de l ordre de 5 mm (figures 2 et 3). Cette étape est réalisée au simulateur. En cas de traitement conventionnel, la simulation des faisceaux de traitement est réalisée durant cette étape. Des clichés orthogonaux radiologiques sont alors effectués et les volumes cibles sont déterminés par rapport aux pièces osseuses de référence (bassin, vertèbres lombaires). Une opacification urétrale est proposée par certaines équipes, afin de retrouver l apex prostatique (repéré par rapport au sphincter urétral membraneux) sur les examens radiologiques (figure 4). Cliché en simulation latérale Figure 4. Cliché de repérage conventionnels pour irradier la prostate 9

3 Page 10 Les données anatomiques acquises sont transférées par liens informatiques sur une console de simulation virtuelle. Elle va permettre au radiothérapeute de délimiter sur chaque niveau de coupe les organes à risque (vessie et rectum pour la prostate), le volume cible macroscopique (GTV ou gross tumor volume), le volume cible clinique (CTV = GTV + marge). Le volume cible planifié (PTV) correspond au volume qui englobe les différentes positions du CTV dans le patient (organe en mouvement propre) et les incertitudes de repositionnement du patient à chaque séance de traitement. Pour la prostate, le GTV ne s applique pas au contour sur coupes scanner car le volume tumoral n est pas individualisable de l organe (figure 5). La planification de la balistique des faisceaux d irradiation peut être ainsi effectuée dans une collaboration Figure 5. Résultat du contourage coupes à coupes des volumes d intérêt radiothérapeute-physicien. Selon les données du contourage anato- (vessie en jaune, CTV en orange, rectum en vert, fémurs en bleu) mique, à l aide du logiciel de dosimétrie 3D, l équipe de dosimétrie (physicien et dosimétriste) va représenter la position des faisceaux de traitement et calculer la distribution de la dose délivrée au patient (dosimétrie prévisionnelle). La console de planification de traitement permet de déterminer virtuellement (c està-dire sans patient, d où le nom de simulation virtuelle) Tumeur une ou plusieurs balistiques de traitement, c est-à-dire la position, le nombre, l orientation, l énergie, les dimensions et la forme de chaque faisceau d irradiation permettant d optimiser le traitement. La radiothérapie conformationnelle 3D repose sur une distribution de la dose calquée aux contours des Figure 6. Multi-lames se conformant au contour de la tumeur volumes cibles d intérêt (figures 6 et 7). Pour la radio- Figure 7. Comparaison d une dosimétrie prévisionnelle conformationnelle 3D et en modulation d intensité pour un cancer de la prostate, avec 5 faisceaux de traitement. Tumeur RTC RTCMI 10

4 Page 11 thérapie conformationnelle en dienne, 5 jours par semaine. modulation d intensité, un logile rapport final de dosimétrie ciel d optimisation de la dose établit ensuite les images de est nécessaire pour calculer une référence qui sont nécessaires distribution inhomogène de la au contrôle du repositionnedose au sein du volume irradié. ment du patient à chaque Ainsi il est possible d améliorer séance. Elles sont reconsla conformation de la dosimétruites à partir des images trie (isodose concave autour du scanner selon un mode radiorectum), d augmenter la dose graphique (DRR ou digitally délivrée au tissu tumoral et de reconstructed radiograph). La mieux protéger les tissus sains position des lames délimitant environnants. C est grâce à par faisceau, le volume irral apport de l outil multi-lames, dié est représenté sur les BEV inséré sur la tête de l accéléra(beam eye view ou vue teur à la sortie du faisceau, que depuis la source) (figure 8). la dose est conformée aux Figure 8. BEV sur DRR d un champs latéral droit pour La dosimétrie est contrôorganes par le jeu des lames un cancer de la prostate avec représentation 3D des lée par le radiothérapeute mobiles. L existence de ces col- organes à risque (vessie, rectum) et des volumes cibles g r â c e a u x h i s t o g r a m m e s (CTV = prostate + vésicules séminales, et PTV) limateurs multi-lames permet dose/volume (HDV) qui étad éviter l utilisation très contraiblissent une représentation gnante et source d erreurs des caches en plomb. de la dose dans l organe dessiné par le médecin Le nombre de faisceaux de traitement varie selon selon la distribution de la dose calculée. La décision les équipes (de 5 à 9 faisceaux). La dose délivrée est de son acceptation et de sa validation est effectuée déterminée selon les groupes pronostiques de si les doses délivrées coïncident avec les contraintes d Amico entre 70 et 80 Gy. Actuellement en France, fixées préalablement par le radiothérapeute, entre en fraction quotidienne de 1,8 à 2 Gy séance. La la dose répartie au volume cible (CTV ou PTV) et la durée totale de traitement (l étalement) est donc comdose reçue par les organes à risque (vessie, rectum, prise entre 7 et 8 semaines pour une séance quotitêtes fémorales) (figure 9). Figure 9. Histogramme dose volume d une dosimétrie prévisionnelle conformationnelle en modulation d intensité pour un cancer de la prostate.bles (CTV = prostate + vésicules séminales, et PTV) 11

5 Étape 3 : Simulation «réelle» de la balistique de traitement médecin/manipulateur, exécution et vérification du traitement Cette étape a pour but de vérifier s il y a concordance entre la simulation virtuelle proposée et le traitement réel du patient. Au simulateur, le patient est remis en position de traitement et centré grâce à des dispositifs de laser sur son nouvel isocentre (point de concordance des faisceaux) de traitement. Des images radiographiques des champs d irradiation sont réalisées et comparées aux images de référence issues de la dosimétrie. À l issue de cette étape, la position et la balistique proposées sont validées pour le patient. Lors de la première séance de traitement ainsi qu une fois par semaine en moyenne, des clichés de contrôle sont réalisés grâce au système électronique d imagerie haute énergie disponible sur chaque appareil de traitement. Cette imagerie embarquée appelée imagerie portale permet la vérification de la position du patient sur la table de traitement (figure 10). Les logiciels associés à ce système d imagerie permettent de recaler l image de référence et l image de contrôle et calculent, à partir des repères osseux du patient, les décalages à effectuer pour retrouver la position de référence du patient adoptée lors du passage au scanner. Ces images sont disponibles via le réseau et peuvent être validées par le médecin si le manipulateur estime qu il y a un souci de repositionnement. Lorsque les images de contrôle initial sont validées, le traitement débute. L irradiation est conditionnée à l accord entre les paramètres initiaux et ceux réalisés, ce qui évite les erreurs aléatoires de recopie durant le traitement. Prise en charge des effets secondaires du traitement Durant une irradiation conformationnelle pour un cancer de la prostate, le patient est exposé à deux types d effet indésirable irritatif aigu (rectite et cystite aiguës) dont l intensité est corrélée à l importance du volume traité, d où la nécessité de rechercher la balistique la plus épargnante possible. La rectite aiguë survient quelle que soit la technique balistique utilisée vers la 4 e semaine de traitement. Elle reste d intensité modérée à faible si la radiothérapie est conformationnelle au-delà d une dose de 70 Gy délivrée sur la prostate. Elle reste également faible à modérée si la modulation d intensité est utilisée au-delà de 74 Gy. Elle se manifeste par une accélération du transit, des diarrhées, des sensations d hémorroïdes et la présence de glaires. Des traitements symptomatiques peuvent être prescrits (antispasmodiques, plâtre digestif, ralentisseur du transit) ainsi que des mesures d hygiène diététiques (régime alimentaire, hydratation). La cystite radique aiguë se manifeste de façon conjointe à la rectite et dépend du volume de vessie intégré au volume PTV traité. Elle reste d intensité modérée même en cas d escalade de la dose mais reste dépendante du choix technique utilisé pour la balistique des faisceaux en cas de dose élevée (> 74 Gy). Elle se manifeste par une pollakiurie plus ou moins intense ainsi qu une dysurie et des brûlures urinaires au-delà de 70 Gy. Comme pour la rectite, le traitement fait appel à une bonne hydratation. Au-delà du traitement, la récupération fonctionnelle de ces effets est rapide sur une quinzaine de jours en moyenne. Par la suite des effets secondaires tardifs (après le sixième mois) peuvent se manifester mais sont dépendants de la dose délivrée et du volume traité. Quels patients pour une dose d irradiation supérieure à 70 Gy? La prise en charge thérapeutique du cancer de la prostate est réalisée par la chirurgie, la curiethérapie et la radiothérapie externe. Les résultats publiés 1] en technique conventionnelle donnent des taux de contrôle local de 40 à 80 % à 5 ans pour une dose délivrée de 65 à 70 Gy. Grâce aux progrès techniques pour la délimitation de la balistique par l utilisation du scanner, la radiothérapie conventionnelle a été remplacée par la radiothérapie conformationnelle avec ou sans modulation d intensité. L irradiation du cancer de la prostate retrouve une corrélation entre la dose délivrée et l effet antitumoral (définition de l effet-dose 2]). Si on considère la définition commune des groupes à risque de progression 12

6 Page 13 Tableau 10. Principes de l imagerie portale embarquée. Comparaison image de référence (à gauche) et image de contrôle (à droite) pour un faisceau antérieur pour un traitement de la prostate. Les décalages sont donnés par le logiciel de recalage (88 versus 78 %, p = 0,04). À la suite des essais randomisés du RTOG 86-10, et ainsi que de l essai européen EORTC 22863, l association radiothérapie à 70 Gy hormonothérapie par agoniste de la GnRH est devenue le standard thérapeutique des patients du groupe défavorable. La question de l irradiation pelvienne première, évaluée dans l essai du RTOG 94-13, retrouve des résultats en termes de SSRB à 4 ans en faveur du bras de traitement radiothérapie pelvi-prostatique et hormonothérapie courte néoadjuvante 6]. L étude rétrospective du Memorial à New York 2], escaladant la dose à 81-86,4 Gy montre une amélioration de la SSRB à 5 ans en faveur de l irradiation pelvienne, qui est également retrouvée dans l étude du Fox Chase Cancer Center 7]. Faut-il délivrer une dose prostatique supérieure à 70 Gy? Faut-il associer une hormonothérapie? Si oui, sur quelle durée? Ces questions restent en cours d évaluation. (risque faible ou groupe favorable : T1b-T2a et PSA < 10 ng/ml et score de Gleason 6 ; risque ou groupe intermédiaire : T1-T2 et/ou PSA et/ou score de Gleason = 7 ; risque élevé ou groupe défavorable : T3 et/ou PSA? 20 et/ou score de Gleason > 7 12]), la distribution d une dose prostate supérieure à 70 Gy est controversée. Pour le groupe favorable, l étude rétrospective en modulation d intensité du Memorial de New York retrouve une différence statistiquement significative 2] entre une dose délivrée de 70 Gy et une dose de 8186,4 Gy. La curiethérapie de la prostate montre un contrôle local, pour 140 Gy supérieur à 90 % à 10 ans. L essai prospectif Prog randomisé rapporté par A. Zietman dans JAMA 10] montre une amélioration en termes de survie sans récidive biologique (SSRB) à 5 ans. Pour les patients du groupe intermédiaire, l escalade de dose montre un gain en termes de SSRB sans augmenter la toxicité rectale ou urinaire 4]. L étude prospective de Pollack testant une dose de 70 versus 78 Gy et l essai randomisé Prog concluent à un allongement de la SSRB à 5 ans. De même, pour les patients présentant un taux de PSA > 10 ng/ml, un score de Gleason de 7 ou un T2 clinique et T3 IRM, l association radiothérapie conformationnelle et hormonothérapie courte par BAC 5] montre une amélioration de la survie globale significative de 10 % à 5 ans Conclusion En conclusion, l apport de l informatique et l amélioration des logiciels de planimétrie, la possibilité de modéliser une dosimétrie tridimensionnelle par repérage scanographique ont permis l optimisation de la 13

7 balistique des faisceaux de radiothérapie en mode conformationnel ou en modulation d intensité. L escalade de la dose a été ainsi rendue possible sans augmenter de façon significative la toxicité aux organes à risque. La possibilité de délivrer une dose supérieure à 70 Gy à la prostate est une option thérapeutique discutable selon les groupes pronostiques à risque mais semble nécessaire pour la majorité des patients porteurs d un cancer prostatique afin d augmenter le contrôle local et la survie sans rechute biologique. Références 1. Pollack A, Zagars. External beam radiotherapy dose response of prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 ; 39 : Leibel SA, Fuks Z, Zelefsky MJ, et al. Technological advances in external beam radiation therapy for the treatment of localized prostate cancer. Semin Oncol 2003 ; 30 ; Kupelian P, Kuban D, Thames H, Levy L, Horwitz E, Martinez A, et al. Improved biochemical relapse-free survival with increased external radiation doses in patients with localized prostate cancer : the combined experience of nine institutions in patients treated in 1994 and Int J Radiat Oncol Biol Phys Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, et al. Prostate cancer radiation dose response : results of the M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002 ; 53 : D Amico AV. 6-month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer : a randomized controlled trial. JAMA 2004 ; 292 : Roach M, DeSilvio M, Lawton C, et al. Phase III trial comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant combined androgen suppression : Radiation Therapy Oncology Group J Clin Oncol 2003 ; 21 : Jacob R, Hanlon AL, Horwitz EM, et al. Role of prostate dose escalation in patient wth greater than 15 % risk of pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys : Pilepich MV, Winter K, John MJ, Mesic JB, Sause W, Rubin P, et al. Phase III radiation therapy oncology group (RTOG) trial of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001 ; 50 : Hanks GE, Pajak TF, Porter A, Grignon D, Brereton H, Venkatesan V, et al. Radiation Therapy Oncology Group. Phase III trial of longterm adjuvant androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate : the Radiation Therapy Oncology Group Protocol J Clin Oncol 2003 ; 21 : Erratum in J Clin Oncol 2004 ; 22 : Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, Rossi CJ, Miller DW, Adams JA, et al. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate : a randomized controlled trial. JAMA 2005 ; 294 : Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, Lee HJ, Lombardi D, Ling CC, et al. High dose radiation delivered by intensity modulated conformal radiotherapy improves the outcome of localized prostate cancer. J Urol 2001 ; 166 : D Amico MD Combined modality stading for clinically localized adenocarcinoma of the prostate as the basis for patient selection for randomized trials of neoadjuvant chemotherapy. Urol Oncol 2001 ; 6 :