Nausées et vomissements chimio-induits chez l enfant. Jean-Claude Gentet

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Gabin Dubois
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3 Facteurs de risques Liés à l individu Liés au traitement Prévention +++ Traitement sans délai 3

4 Conséquences Inconfort, qualité de vie Etat nutritionnel Tolérance générale du traitement Déshydratation : élimination des toxiques risque de mucite Aggravation de l immunodépression Oesophagite 4

5 chimio-induits Anticipés La veille, le matin du traitement Précoces Dans les 24 heures Fréquents Tardifs > 48H 1 à 2 semaines 5

6 chimio-induits Anticipés réflexe conditionné de type pavlovien Expérience négative de stimuli sensoriels (gustatifs, olfactifs, visuels) associés à la sensation nauséeuse très difficiles à contrôler 6

7 chimio-induits Précoces Cytotoxique sécrétion de sérotonine (5-HT) dans la muqueuse duodénale fixation sur les récepteurs 5-HT3 du nerf vague stimulation du centre du vomissement Intérêt thérapeutique des antagonistes 5-HT3 (sétrons) 7

8 chimio-induits Tardifs Plus rares chez l enfant que chez l adulte. Traitement systématique à discuter au cas par cas. Mécanisme moins bien connu Sérotonine non prédominante Risquent d être négligés +++ 8

9 chimio-induits Tardifs Chimiothérapies prédisposantes : Cisplatine > 50 mg/m2 Carboplatine > 300 mg/m2 Cyclophosphamide > 600 mg/m2 Doxorubicine > 50 mg/m2 9

10 Risque émétique lié au patient - Age : > 5 ans = 1 < 5 ans = 0 - Anxiété : oui = 1 non = 0 - Mal des transports : oui = 1 non = 0 ATCD N/V chimio-induits oui = 2 non = 0 Score > ou = 2, patient à risque émétique élevé. 10

11 Hesketh PJ J. Clin Oncol 1997 Jan;15(1): Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. 11

12 < 10% Alpha interferon Asparaginase Bléomycine Busulfan (oral) Chlorambucil Cladribine 2-Chlorodeoxyadenosine Fludarabine Hydroxyurée Lenalidomide Melphalan (oral) Mercaptopurine Methotretexate < 50 mg/m2) Thalidomide Thioguanine (oral) Valrubicin Vinblastine Vincristine Vinorelbine (IV) Risque émétique lié au traitement Dupuis LL Pediatr Blood Cancer 2011 Bevacizumab Bortezomib Cetuximab Dasatinib Erlotinib Gefitinib Lapatinib Panitumumab Rituximab Sorafenib Sunitinib Temsirolimus Trastuzumab 10-30% Amifostine<300 mg/m2 Amzacrine Busulfan (oral) Capecitabine Cytarabine < 200 mg/m2 Docetaxel/Paclitaxel Doxorubicine (liposomal) Etoposide 5-FU < 1000 mg/m2 Gemcitabine Ixabepilone Méthotrexate mg/m2 Mitomycine Mitoxantrone Nilotinib Pemetrexed Teniposide Thiotepa < 300 mg/m2 Topotécan Vorinostat

13 Risque émétique lié au traitement Dupuis LL Pediatr Blood Cancer %- 90% Amifostine > 300 mg/m2 Arsenic Trioxide Azacitidine Bendamustine Busulfan Carmustine< 250 mg/m2 Clofarabine Cyclophosphamide < 1g/m2 Cyclophosphamide oral Cytarabine 200 mg-3g/m2 Daunorubicin Doxorubicin Epirubicin Etoposide Idarubicin Ifosfamide Imatinib Intrathecal therapy Irinotécan Lomustine Melphalan > 50 mg/m2 Methotrexate 250 mg-12g /m2 Oxaliplatin > 75 mg/m2 Temozolomide (oral) Vinorelbine

14 Risque émétique lié au traitement Dupuis LL Pediatr Blood Cancer 2011 > 90% Carboplatin Actinomycine D Alkeran HD Carmustine > 250 mg/m2 Cisplatine > 50 mg/m2 Cyclophosphamide > 1 g/m2 Cytarabine 3g/m2 Dacarbazine Méchlorétamine Methotrexate > 12 g/m2 Procarbazine Streptozotocine Thiotepa > 300 mg/m2

15 Médicaments anti 5HT3 : sétrons Zophren sirop : 1c-m 5 ml = 4 mg lyophylisat oral à 4 ou 8 mg Comprimé à 4 ou 8 mg Posologie 4 mg /12h si p < 25 kg 8 mg / 12h si p 25 kg Suppositoire à 16 mg : > 15 ans, 1 suppo/12 h Kytril Comprimés à 1 et 2 mg Solution buvable 200 µg/ml (suppr) Poso : 20 µg = 0,1 ml/kg/12h médicaments d exception 1ère prescription hospitalière ordonnance spéciale (cerfa ) 15

16 Médicaments Tropisetron (Navoban ) Prise unique 0,2 mg/kg (5 mg/m2) Cp 5 mg, amp 2 et 5 mg AMM 15 ans Cappelli. Pediatr Blood Cancer 2005;45: enfants mg/m2. Efficacité 92% Palonosetron (Aloxi ) Autorisation européenne Affinité récepteurs > 1/2 vie > (adulte : 40 h, enfants : 21 à 37 h). 1 prise/24h vomissements retardés Essais : supériorité versus ondansetron/dolasetron Schwartzberg L, Support Care Cancer

17 Médicaments Corticoïdes Dexamethasone 0,15 mg/kg x 1 à 2/j (Methyl)Predniso(lo)ne 1 mg/kg x 1 à 2/j 17

18 Médicaments Inhibiteurs dopaminergiques Alizapride (Plitican ) - 2 à 5 mg/kg/j Metoclopramide (Primpéran ). Plus d AMM pédiatrique Posologie orale : 0,5 mg/kg/prise 4 fois par jour Posologie IV : 0,1 à 0,3 mg/kg/j (pas d étude) Dompéridone (Motilium ) 0,25 ml/kg/prise Métopimazine (Vogalène ) : Nathan. Support Care Cancer 2006 : 0,3 mg/kg x 3 Chlorpromazine (Largactil ), Halopéridol (Haldol ). Pas d AMM pour NVCI chez l enfant 18

19 Médicaments PCA de Diphenhydramine (Dramamine) + Dexamethasone + Lorazepam + setron. Jones, Ped Blood Cancer 2007 Dix, Bone Marrow transplant 1999 Olsen, J pediatr Hematol Oncol

20 Médicaments Cannabinoïdes - BJM (1) Récepteurs CB1 et CB2 Dérégulation signal de transduction membranaire (7TM) 30 études randomisées THC vs Inhib. dopaminergiques. Efficacité légèrement > des THC (RR 1,3) dans les CT modérément émétisantes. Préférence des patients 20

21 Médicaments Cannabinoïdes - BJM (2) Effets 2 aires positifs : Sédation, somnolence, euphorie. Effets 2 aires négatifs : vertiges, dysphorie, dépression, hallucinations, paranoïa, hypota. Pas de comparaison avec sétrons. Delta-8-THC. Essai pédiatrique (Life Sci 95) Nabilone (Cesamet) 21

22 Médicaments Anti NK1: Aprépitant (Emend ) Cancer 2003, Br J Cancer 2003, Drugs 2004 Pediatr Blood Cancer. 2005, J Pediatr Hematol Oncol

23 Distribution de 3 H substance P dans le tronc cérébral de furet soumis à un trt émétisant, sans et avec [ ] croissantes d anti NK1 JW Watson, British Journal of Pharmacology

24 Médicaments Anti NK1: Aprépitant (Emend ). Interactions Substrat et inhibiteur de CYP3A4 Inhibiteur de CYP2C9/8 Augmente potentiellement la dose intensité des substrats de CYP3A4. Réduction de 50% de la dexamethasone Cyclophosphamide, Ifosfamide, Thiotépa Docetaxel, Melphalan et Vinorelbine non affectés. Cytarabine, Daunorubicine, Etoposide? 24

25 Dupuis LL.

26 Dupuis LL.

27 Dupuis LL.

28 Médicaments Gabapentine (Neurontin ). Guttuso, Lancet Olanzapine (Zyprexa ) Récepteurs H, S, D Passik, J Pain Symptom Manag 2003 Scopolamine Gingembre. 28

29 Gingembre. Action anti NK1 chez le vison : Qian, Chin med J,

30 Gingembre. Action anti NK1 chez le vison : Qian, Chin med J, 2010 Adjuvant efficace chez l enfant : Pillai, Ped Blood Cancer

31 Autres approches Hypnose Psychothérapie Musicothérapie Acupuncture (Point P6) Shen J, JAMA 2000 Ezzo J, J altern complement med 2006 Reind TK, Support Care Cancer

32 Revue Cochrane de 2151 études dont 11 sur NVCI. Cl : «L acupuncture est un traitement adjuvant approprié des NVCI. Autres études nécessaires.» 32

33 Médicaments Anxiolytiques Benzodiazépines (lorazepam, alprazolam, bromazepam) Hydroxyzine (Atarax ) 33

34 chimio-induits Anticipés Traitement Eviter une première expérience désagréable +++ Préparer par anxiolytique (Lorazépam) 24 heures avant (au plus tard la veille au soir) et le matin de la chimiothérapie. Relaxation, hypnose. Dupuis LL, Ped Blood Cancer

35 chimio-induits Précoces Traitement selon le pouvoir émétisant de la chimiothérapie et les facteurs de risque individuels.

36 Recommandations ASCO 2006 Adultes : Haut risque : Sétron + DXM + Aprépitant Pas d autre classe thérapeutique. Prévention des vomissements retardés : DXM + aprepitant (pas sétron + DMX) Risque modéré : Sétron + DXM Enfants : Sétron + DXM Doses > de sétrons

Clinical Question 8 What is the optimal treatment to prevent nausea and vomiting associated with cancer therapy for pediatric patients? Recommendation 8.

37 Clinical Question 8 What is the optimal treatment to prevent nausea and vomiting associated with cancer therapy for pediatric patients? Recommendation 8. The combination of a5-ht3 antagonist plus a corticosteroid is suggested before chemotherapy in children receiving Chemotherapy of high or moderate emetic risk. Because of the variation of pharmacokinetic parameters in children, higher weight-based doses of 5- HT3 antagonists than those used in adults may be required for antiemetic protection. There is no change in this recommendation from 2006.

40 Dupuis LL.

41 Dupuis LL.

42 Dupuis LL.

43 Dupuis LL.

44 Dupuis LL.

46 chimio-induits Tardifs Relais oral après la chimiothérapie sur 3 à 5 jours Inhibiteur dopaminergique +Sétron + corticoïdes 1/2 dose de corticoïdes les 2 derniers jours Anti NK1 (Aprépitant, Emend ) 46

47 Dupuis LL.

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