Cholangiocarcinome : chimiothérapie des formes avancées et métastatiques

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1 Cholangiocarcinome : chimiothérapie des formes avancées et métastatiques Dr Nadia BOUARIOUA Service de Gastroentérologie et Oncologie digestive CHU Saint-Etienne Cours intensif de la FFCD Orléans le 18/11/2016

2 Conflits d intérêt Sanofi, Novartis, Merck, Ipsen, Lilly

3 Plan de la présentation Epidémiologie Difficultés, Traitement adjuvant Traitements des formes évoluées localement Traitement des formes métastatiques Perspectives futures

4 EPIDEMIOLOGIE Cholangiocarcinomes : tumeurs rares : 2000 nouveaux cas par an en France 3 % des cancers digestifs et < 1 % des cancers Incidence : 2/ habitants Vésicule biliaire : 65 % Cholangiocarcinomes : 35 % - intrahépatiques : 15% - Convergence biliaire : Klatskin 60 % - Cholédoque VBEH 25% - Papille : Ampullome Bouvier AM et al, incidence of gastrointestinal cancers in France Gastroentérol Clin et Biol 2004

5 Difficultés : Diagnostic tardif, symptômes peu spécifiques Peu d essais, cohortes hétérogènes (cancers pancréas, vésicule, Ampullome ) Anatomo-pathologie/cytologie difficile (formes infiltrantes, Klatskin) Patients fragilisés, altérés : âgés, Ictériques, dénutris, septiques, +/- pathologie sous jacente (Cirrhose, cholangite sclérosante) Evaluation efficacité difficile (tumeurs infiltrantes) Mauvais pronostic < 35 % resecable Survie à 5 ans : 5 à 15 % Survie des formes non résecables : 9 à 15 mois

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7 CCK : Aucun standard en adjuvant PRODIGE 12 ACCORD 18 CCK IH CCK EH Vésicule biliaire Reséqués R0/R1 n= 250 R GEMOX 6 mois Surveillance Stratification R0/R1 N0/N1 Localisation ESSAI CLOS, ANALYSE EN COURS BILCAP = essai britanique Capecitabine vs surveillance

8 Radiochimiothérapie vs CT Phase II randomisée FFCD 9902 Critère jugement ppal : SSP, 2aires : tolérance, SG, complications biliaires Stratification : centre, localisation (vésicule, hile, extra hépatique) n=72 prévu initialement GEMOX n=16 Cancer biliaire localement avancé M0 PS 0-2 Bilirubine< 50µmol/l R RCT : 50 Gy FU 300 mg/m2 J1-J33 CDDP 20 mg/m2 J1-J4 et J29-J32 n=18 FERMETURE après 34 inclusions entre 2006 et 2011 pour recrutement trop long Phelip JM, Eur J Cancer 2014

9 RCT des formes localement évoluées? SSP Number at risk RTCT GEMOX SG Number at risk RTCT GEMOX Disease free survival RTCT GEMOX Time in months Overall survival RTCT GEMOX Time in months FFCD 9902 RCT CT HR SSP (mois) 5,8 11 0,65 [0,32-1,33] SG (mois) 13,5 19,9 0,69 [0,31-1,55] Phelip JM, Eur J Cancer 2014

10 Traitement locorégionaux pour CCK localement évolués? Radioembolisation Yttrium 90 : essai de phase II : 19 patients avec CCK chimio-r Tumeur périphérique non infiltrante, pas de thrombose portale, ECOG0. SG de 22 mois, Temps jusqu à progression : 9,8 mois Chimiothérapie ou chimioembolisation intraartérielle hépatique? Rafi S et al, Cardiovascul Interventionel Radiol 2013

11 Chimiothérapie systémique > Soins de support Glimelius, 1996* Phase Traitement n RO(%) SG (mois) p III 5FU (+/- VP16)/ Soins support Sharma 2010** III GEMOX 5FU Soins de support ,5 2,2 9,5 4,6 4,5 0,10 0,039 *Cancer pancréatique ou biliaire avancé, toxicité grade 3/4 de 41%! **cancers de la vésicule biliaire

12 Chimiothérapie avant 2010= métaanalyse British Journal Of Cancer (2007) 96, Revue systématique : 104 essais (112 bras de traitement) patients (5-65 patients/essai) - Essais non randomisés sauf 3 : Phase II : n = 2 Phase III : n = 1 (47 patients)

13 Taux de réponses les plus élevées : Gemcitabine n=1 + 5 Sels de platine n=8 Fluoropyrimidines = 3

14 Chimiothérapie : essais de phase II n Chimiothérapie Réponses Toxicité grade 3/4 Survie Sanz-Altamira PM, cancer FU + Carbo + Leuco RP: 21.4% S: 10% 20% mucitis 14% neutopenia 9% diarrhea 5 m Patt YZ et al, JCO FU + INF alpha RP: 34% 45% 12 m Taieb J et al, Ann Oncol LV5FU2-CDDP RP: 34% S: 38% 5% 9.5 m Gallardo JO, Ann Oncol Gemcitabine RP: 36% S: 25% 18% (hemato) 8,0 m Carraro S et al, ASCO Gemcitabine + CDDP RP: 47% S: 40% 14% neutropenia 9% thrombopenia 7% neuropathy 11.3 m André T et al, Ann Oncol Gemcitabine + Oxaliplatine RP: 36% S: 26% 20% mucitis 14% neutopenia 9% diarrhea 15.4 m

15 Gemcitabine+Cisplatine =standard en 2010 UK ABC-02 : Phase III (Advanced Biliary Cancers)

16 UK ABC-02 : Phase III (Advanced Biliary ABC LA/M+ (n = 410)* 1re ligne PS 0-2 Bilirubine 1,5 N PAL/AST/ALT < 3 N Stratification Stade (LA vs. M+) Tumeur primitive PS Centre Traitements antérieurs Cancers) R Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J15 J1 = J28 Traitement jusqu à 24 semaines Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8 Cisplatine 25 mg/m² J1, J8 J1 = J21 Critères de jugement : Principal : SG Secondaires : toxicité, RO, SSP, QOL * Incluant les 86 patients de la phase II randomisée UK ABC-01* Valle N Engl J Med 2010

17 UK ABC-02 : résultats Gem n=206 Gem + Cisplatine n=204 RO (%)* 15,5 26,1 RC 0,7 0,6 RP 14,8 25,5 HR [IC95] Contrôle tumoral (%) 71,8 81,4 0,049 SSP (mois) 5 8 0,63 [0,51-0,77] <0,001 SG (mois) 8,1 11,7 0,64 [0,52-0,80] <0,001 *Chez 303 patients avec maladie mesurable, confirmation non exigée, pas de relecture indépendante p Valle N Engl J Med 2010

18 GEMCIS : standard en 1 ère ligne Valle N Engl J Med 2010

19 PS > 2 Valle N Engl J Med 2010

20 TNCD première ligne : GEMCIS : traitement de référence Si PS entre 0 et 2 GEMOX en option si contre-indication au cisplatine Gemcitabine seule si CI aux dérivés du platine Fluoropyrimidine seule ou avec platine si CI à Gemcitabine 2 ème ligne : Fluoropyrimidine

21 CCK et Thérapies ciblées?

22 BINGO = CCK et anti-egfr Cancers biliaires LA/M+ (voies biliaires, vésicule, ampoule) ans PS 0-1 Bilirubinémie < 3 N Stratification Stade (LA versus M+) Type (vésicule versus autres) Centre (n = 18) Traitements antérieurs* (n = 150) R Gemcitabine mg/m² en 100 mn J1 + oxaliplatine 100 mg/m² en 120 mn J2 J1 = J15 Gemcitabine mg/m² en 100 mn J1 + oxaliplatine 100 mg/m² en 120 mn J2 + cétuximab 500 mg/m² en 150 mn J1 ou J2 J1 = J15 Critères de jugement Primaire : taux de SSP à 4 mois d au moins 60% Secondaires : RO, taux de contrôle de la maladie, toxicité, SSP et SG Exploratoires : biomarqueurs (sang, tumeur) Malka, Lancet Oncol 2014

23 BINGO : Résultats GEMOX + Cetux n=76 GEMOX n=74 RO Contrôle de la maladie Taux de SSP à 4 mois (%) SSP en mois 6,1 5,5 SG (mois) 11 12,4 Objectif Principal atteint mais pas de différence de survie Bonne tolérance Malka, Lancet Oncol 2014

24 Essai négatif SSP SG Malka, Lancet Oncol 2014

25 Chimiothérapie + thérapie ciblée? phase ligne protocole n RO (%) SSP SG Zhu, 2010 II 1/2 Gemox+Beva ,7 Jensen, 2011 II 1 Gemox+ Cap+Pani ,3 10 Gruenberger, 2010 II 1 Gemox+Cetux ,3 12,7 Lim, 2011 III 1 Gemox+Erlotinib Vs Gemox ,8* 4,2 9,5 9,5 * p=0,0796

26 Chimiothérapie de 2 ème ligne? 18 à 35 % patient reçoivent une CT de 2 ème ligne Bénéfice non prouvé Essaie de phase II Études rétrospectives Walter, Eur J Canc 2012

27 Essai clinique FFCD : AMEBICA (phase II/III) ABC LA/M+ 1re ligne PS 0-1 Bilirubine 1,5 N ASAT/ALAT < 10N CCK intra et extrahépatiques Vésicule biliaire Métastases mesurables Preuve histologique R FOLFIRINOXm (sans bolus de 5FU) J1=J15 Traitement jusqu à 24 semaines Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8 Cisplatine 25 mg/m² J1, J8 J1 = J21 Critères de jugement : Principal : SG Secondaires : toxicité, RO, SSP, complications biliaires

28 Programme AcSé Programme mis en place par l INCa et l ANSM en 2013 pour faciliter l accès aux thérapies ciblées des tumeurs selon la mutation recherchée indépendamment de l organe siège du primitif Recherche translocation ROS 1 = accès au Crizotinib Recherche Mutation BRAF = Vemurafénib

29 Conclusion Localement avancé : aucun standard, pas de données sur le traitement néoadjuvant Métastatique en première ligne : Gemzar + dérivé platine GEMCIS ou GEMOX Métastatique 2 ème ligne : aucune données, recommandation du 5FU (FOLFIRI en pratique malgré l absence de données). Thérapies ciblée jusque là décevantes Inclure les patients dans les essais thérapeutiques

30 MERCI