Cancer du sein métastatique: Réalités et perspectives en 2014

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1 Cancer du sein métastatique: Réalités et perspectives en 2014 Alain Bestavros MD, FRCPC Hémato- oncologue CSSS Laval Professeur adjoint de clinique Université de Montréal 7 octobre 2014

2 Con:lits d intérêts J ai déjà agi à Ftre de consultant ou parfcipé à des comités aviseurs pour: Amgen Celgene Eisai NovarFs Roche

3 Cancer: bientôt 1 personne sur 2! Canadian Cancer Statistics 2014

4 Cancer du sein : 1 femme sur 8 Canadian Cancer Statistics 2014

5 Canadian Cancer Statistics 2014

6 Cancer du sein métastatique: pertinence Les sta0s0ques 12-25% des femmes traitées pour maladie précoce récidivent avec une maladie métastafque 10-15% des femmes se présentent d emblée avec une maladie métastafque Donc, 1 femme sur 3 avec un cancer du sein aura une maladie métastafque Calcul rapide: (1 sur femme sur 3) x (1 femme sur 8) = 1 femme sur 24 Les nouvelles thérapies D abord étudiées en maladie métastafque

7 Objectifs Différencier les différents types de cancer du sein métastafque et leur impact sur la survie (RH, HER2) Reconnaître les nouvelles modalités de traitement du cancer du sein métastafque Interpréter les données cliniques et les indicafons des plus récentes molécules

8 Quelle molécule peut renverser l hormonorésistance qui apparaît avec l usage des thérapies endocriniennes tel que le tamoxifen ou le letrozole? A. le curcuma B. l éverolimus (Afinitor) C. le thé vert. D. l éribuline (Halaven) 20

9 Une patiente de 55 ans vient de recevoir un diagnostic de cancer du sein métastatique HER positif. Selon les plus récentes études, son espérance de vie serait de: A mois B. 2 ans C. 3.5 ans D. 5 ans 20

10 Tous les médicaments qui augmentent la survie sans progression (progression- free survival) prolongent aussi la survie globale (overall survival). A. Vrai B. Faux 20

11 } Traitement systémique Hormonal Chimiothérapie Thérapies ciblées } Traitements locaux Radiothérapie Chirurgie } ProtecFon osseuse } PalliaFon } En tenant compte de: la maladie (ex: RH) du pafent (ex: ECOG) Traitements adjuvants déjà reçus et intervalle de temps

12 Pas de guérison possible Maladie chronique ObjecFfs: Augmenter l espérance de vie (survie globale) Augmenter la qualité de vie Pallier aux symptômes

13 Est- ce qu on a fait du progrès? 2150 pafents avec maladie métastafque Période Survie médiane (jrs) Cohorte Cohorte Cohorte Cohorte P

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15 Est- ce qu on a fait du progrès?

16 Hétérogénéité : sous- types cliniques

17 Sous- types moléculaires basal-like claudin-low interferon-rich HER2-enriched (20%) HER2+ Luminal A (40%) RH +++ Luminal B (30%) RH +

18 Hétérogénéité de la maladie IMPAKT, ESMO 2014

19 Breast Cancer Res 2014

20 Mène à un changement de thérapie dans 14% des cas D où l importance de biopsier, et parfois, rebiopsier Breast Cancer Res 2014

21 RÉCEPTEURS HORMONAUX POSITIFS

22 1896

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24 Suppression ovarienne Inhibiteurs aromatase Anastrozole Letrozole Exemestane Fulvestrant (antagoniste)

25 Hormonorésistance

26 BOLERO-2 PaFentes ayant progressé sous au moins un inhibiteur aromatase (N=724) 2:1 Exemestane + everolimus Exemestane seul Primaire: survie sans progression (PFS) Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité

27 Survie globale: pas d augmenta0on sta0s0quement significa0ve (Novar0s - mars 2014)

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30 BOLERO-2 Conclusions } Everolimus + exemestane augmente la survie sans progression après progression sous IA non- stériodien } Au prix d une certaine toxicité } Futur: renverser l hormonorésistance Inhibiteurs de mtor Inhibiteurs histone déacétylases (HDAC): enfnostat

31 CHIMIOTHÉRAPIE

32 Chimiothérapie - principes PopulaFon Triple négaff: RH+ et HER2+: RH- et HER2+: chimiothérapie tx hormonal + anf- HER2 chimiothérapie + anf- HER2 IndicaFons aieinte viscérale importante (crise viscérale) progression clinique ou radiologique rapide Monothérapie séquenfelle généralement préférée Combinaisons: plus toxiques sans avantage de survie

33 Chimiothérapie - principes Agents acffs Anthracyclines (epirubicine, doxorubicine, peg- doxorubicine) Taxanes (paclitaxel, docetaxel et neb- paclitaxel) An0- métabolites (Capecitabine, Gemcitabine) Inhibiteurs des microtubules (Vinorelbine, Ixabepilone, Eribuline) Choix des agents dépend des agents déjà uflisés; intervalle de temps; profile de toxicité / état du pafent

34 Lancet 2011; 377: PaFentes ayant progressé après 2-5 lignes de chimiothérapie (N=762) 2:1 Eribulin 1.4 mg/m 2 J1 et J8 Choix du médecin } Primaire: survie globale } Secondaires: taux de réponse, survie sans progression

35 13.1 mois vs 10.6 mois

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37 Chimiothérapie: résumé Idéal: étude clinique Première ligne Anthracycline ou taxane Autres opfons (ordre selon discréfon du médecin) Capecitabine Vinorelbine Gemcitabine Eribuline

38 MALADIE HER- 2 POSITIVE

39 } Détectée par: } i) immunohistochimie (IHC 1+, 2+ ou 3+) } ii) FISH } Surexpression du HER2 associée à un mauvais pronosfc

40 LIGAND HER2 Dimerization Activation de la tyrosine kinase ATP A-A-P Inhibiteurs de tyrosine kinase (-nib) Ex: Lapatinib (Tykerb) à HER2 Anticorps monoclonaux (-mabs) ex: Transtuzumab (Herceptin) à HER2

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42 Trastuzumab (Herceptin) RH négatifs RH positifs Dawood, JCO, 2010

43 Trastuzumab (Herceptin) } Depuis ce temps, efficacité démontrée seul ou en combinaison avec chimiothérapie ou hormonothérapie: néoadjuvant adjuvant x 1 an métastafque

44 HER2 POSITIF: JUSQU À ère ligne - Trastuzumab + chimiothérapie puis trastuzumab seul ad progression 2 e ligne - Trastuzumab + autre chimiothérapie - Lapatinib + capecitabine

45 Pertuzumab (Perjeta)

46 PaFentes avec cancer métastafque HER2 posiff en première ligne (N=808) 1:1 n=406 n=402 Trastuzumab + docetaxel + pertuzumab Trastuzumab + docetaxel + placebo Primaire: survie sans progression (PFS) Secondaires: survie globale, taux de réponse, toxicité

47 Barrière préétablie <

48 Suivi médian de 30 mois Survie 37.6 mois Vs Non-atteinte Hasard 0.66 ( )

49 Final OS Analysis Median follow- up 50 months (range 0 70 months) OS (%) HR % CI = 0.56, 0.84 p = months Time (months) Δ 15.7 months Ptz + T + D Pla + T + D 56.5 months FROM Swain, ESMO 2014

50 Adverse Events (All Grades) with 25% Incidence or 5% Difference between Groups Overall Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % Alopecia Diarrhea Neutropenia Nausea Fatigue Rash Asthenia Decreased appetite Peripheral edema Vomiting Myalgia Mucosal inflammation Headache Constipation Upper respiratory tract infection Pruritus Febrile neutropenia Dry skin Muscle spasms FROM Swain, ESMO

51 Cardiac Safety Safety population Placebo + T + D (n = 396), % Pertuzumab + T + D (n = 408), % slvd LVEF decline to < 50% and by 10% points from baseline* One new slvd event in the pertuzumab group after 40 months (resolved) LVEF declines reversed in 88% of pertuzumab patients FROM Swain, ESMO 2014

52 Conclusions L addifon de pertuzumab en 1 ère ligne augmente la survie globale de 16 mois! Bien toléré en général Pas plus de cardiotoxicité

53 ère ligne - Trastuzumab + + chimiothérapie pertuzumab + puis trastuzumab seul ad progression docetaxel (CLEOPATRA) 2 e ligne - Trastuzumab + autre chimiothérapie - Lapatinib + capecitabine 3 e ligne

54 LIGAND HER2 Dimerisation Activation de la TK ATP A-A-P Autophosphorylat ion Inhibiteurs de tyrosine kinase (-nib) Ex: Lapatinib (Tykerb) à HER2 Anticorps monoclonaux (-mabs) ex: Transtuzumab (Herceptin) à HER2

55 HER 2+: NOUVELLES STRATÉGIES HER2 T-DM1 (Kadcyla) Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization Lysosome P P P Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1 55

56 PaFentes avec cancer métastafque HER2 posiff ayant déjà reçu une taxane et trastuzumab (N=991) 1:1 n=496 n=495 T- DM1 3.6 mg/kg IV q3sem Capecitabine + LapaFnib Primaire: survie sans progression (PFS), survie globale, toxicité Secondaires: taux de réponse, durée de réponse

57 Progression- Free Survival by Independent Review Proportion progression-free Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Time (mos) No. at risk by independent review: Cap + Lap T-DM Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

58 Survie globale : analyse confirmatoire Median (months) No. of events Cap + Lap % T-DM Stratified HR=0.682 (95% CI, 0.55, 0.85); P= Efficacy stopping boundary P= or HR=0.727 Proportion surviving % 51.8% 64.7% Time (months) No. at risk: Cap + Lap T-DM Date limite de collecte des données : 31 juill. 2012; RRI non stratifié = 0,70 (p = 0,0012). Verma et al. ESMO 2012; Résumé présenté oralement n o LBA12

59 Non- Hematologic Adverse Events Grade 3 AEs With Incidence 2% Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Adverse Event All Grades, % Grade 3, % All Grades, % Grade 3, % Diarrhea Hand-foot syndrome Vomiting Hypokalemia Fatigue Nausea Mucosal inflammation Increased AST Increased ALT ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase. Blackwell et al. ASCO 2012; Oral Abstract #LBA1

60 Conclusions En comparaison à capecitabine + lapafnib, T- DM1: Augmente la survie sans progression (3 mois) Augmente la survie globale (5.5 mois) T- DM1 est mieux toléré AugmentaFon des transaminases Juillet 2014: risque de saignement?

61 ère ligne - Trastuzumab + chimiothérapie - Trastuzumab + pertuzumab + puis trastuzumab seul ad progression docetaxel (CLEOPATRA) 2 e ligne Trastuzumab + autre chimiothérapie - T-DM1 - Lapatinib + capecitabine 3 e ligne - Lapatinib?

62 T- DM1: études en cours Marianne (n=1092) 1 ère ligne HER2+ métastafque Trois bras: Trastuzumab + taxol q1sem ou docetaxel q3sem T- DM1 T- DM1 + pertuzumab Kamilla (n=1000) Phase IIIb sur l innocuité du T- DM1

63 Conclusion AmélioraFon de la survie due en grande parfe à des nouveaux traitements L importance de rebiopsier RH+: le défi de l hormonorésistance InhibiFon du mtor est promeieuse (everolimus) Chimiothérapie: au prix d une toxicité HER2+: cibler la voie par différentes molécules Pertuzumab T- DM1

64 5.0 Est- ce qu on a fait du progrès? 2014

65 MERCI Questions?!