Immunothérapies anti-tumorales

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1 Lymphocytes T innés Immunothérapies anti-tumorales ciblant les lymphocytes T Vγ9Vδ2 humains Emmanuel Scotet Equipe 1 / Modalités d ac3va3on et Fonc3ons des lymphocytes T γδ humains Dir. M. Bonneville - INSERM UMR892 CRCNA /IRT UN, Nantes

2 Les lymphocytes T de l immunité transi6onnelle

3 Les lymphocytes T γδ : senseurs du stress et des infec6ons Lymphocytes T γδ retrouvés chez tous les vertébrés Enrichissement dans les territoires épithéliaux en contact avec l environnement extérieur Bonneville M. et al. Nat. Rev. Immunol., 2010

4 Caractéris6ques des lymphocytes T Vγ9Vδ2 périphériques humains Expression prédominante du TCR Vγ9Vδ2 (> 90% des T γδ périphériques) Expansion postnatale (s6mula6on par Ag de stress / environm.) Réac6vités contre de nombreux types de cellules infectées ou tumorales Allison et al., Nature, % CD3 LT Vγ9Vδ2 PBMCs humains TCR Vδ2 Reconnaissance et lyse d une cellule tumorale

5 Ac6va6on spécifique des LT Vγ9Vδ2 par des métabolites des voies de synthèse des isoprénoïdes PBMCs humains < 1 39 Aminobisphosphonates Alkylamines IFN-γ PAg synthétiques Grade clinique Innate Pharma (Marseille) BrHPP TCR Vδ2

6 Ra6onnel des stratégies immunothérapeu6ques ciblant les LT Vγ9Vδ2 Forte conserva6on inter- individuelle chez les primates Fréquence élevée chez les individus «pré- immuns» Disponibilité de composés synthé6ques peu coûteux ac6vant sélec6vement ceze sous- popula6on de lymphocytes T (grade GMP): Ø Phosphoan:gènes solubles : BrHPP (Phosphos6m TM, Innate Pharma) / chdmapp (Picos6m TM, Innate Pharma) Ø Aminobisphosphonates : Pamidronate (Aredia, Novar3s), Zoledronate (Zometa, Novar3s),.. Fonc6ons effectrices in vitro (CTL, IFN- γ ), réac6vités an6- tumorales et an6- infec6euses.

7 Stratégies immunothérapeu6ques ciblant les LT Vγ9Vδ2 Agonistes spécifiques GMP-grade Br O OH P OH O P O - OH O O Phosphoantigènes solubles Ø BrHPP / Phosphostim TM (mrcc, colon, myélomes, HCC,..) Ø c-hdmapp / Picostim TM + IL-2 Aminobisphosphonates Ø Pamidronate / Aredia (myélomes, lymphomes,..) Ø Zoledronate / Zometa (prostate) Faisabilité Toxicité limitée (effets de l IL-2) Expansions spécifiques in vitro / in vivo des LT Vγ9Vδ2 (PBMC) < Efficacité antitumorale encourageante CD3 4% 80 % TCR Vγ9 = mais... Activité cytolytique limitée des LT Vγ9Vδ2 contre certaines cellules tumorales fraîches Epuisement progressif des réponses in vivo après traitements répétés Statut fonctionnel des LT dont Vγ9Vδ2 chez les patients

8 Optimisation des stratégies immunothérapeutiques ciblant les LT Vγ9Vδ2 humains dans le traitement des cancers? Ø Indications / Types de tumeurs (solides vs circulantes) / Stades / Métastases. Ø Positionnement avec autres thérapies (ex. chimiothérapie immunogène). Ø Patients / Critères Vγ9Vδ2 (ex. statut, fréquences, phénotype, réponses ex vivo) Ø Activation - Amplification in vitro / in vivo. (ex. cycles, toxicité, APC) Ø Survie - Migration à la tumeur des LT Vγ9Vδ2 / Immunosuppression (ex. Tregs).

9 Ø Amélioration de la réactivité anti-tumorale des LT Vγ9Vδ2 ü Cytokines pro-cytotoxiques (ex. IL-21) ü mabs / Effet ADCC (ex. CD20) ü Meilleure sensibilisation des cibles tumorales à la reconnaissance LT Vγ9Vδ2 Ø Nouvelles molécules sensibilisantes (mabs anti-cd277) Ø Administrations locales (ex. cancer de l ovaire, glioblastome) Ø Combinaisons des traitements sensibilisants + Transfert adoptif LT

10 Ø Amélioration de la réactivité anti-tumorale des LT Vγ9Vδ2 ü Cytokines pro-cytotoxiques (ex. IL-21) ü mabs / Effet ADCC (ex. CD20) ü Meilleure sensibilisation des cibles tumorales à la reconnaissance LT Vγ9Vδ2 Ø Nouvelles molécules sensibilisantes (mabs anti-cd277) Ø Administrations locales (ex. cancer de l ovaire, glioblastome) Ø Combinaisons des traitements sensibilisants + Transfert adoptif LT

11 Données récentes : BTN3/CD277 (cible): acteur obligatoire dans la réponse des LT Vγ9Vδ2 induite par les PAg A1 A2 A3 mab anti-btn3 IgV IgV IgV > 95 % homologie IgC IgC IgC mb i.c. Glycoprotéines de Type I Famille des Butyrophilines Molécules B7 PAg B30.2 B isoformes de BTN3 BTN3A1 BTN3A2 BTN3A3 Harly et al., Blood 2012 Domaine B SPRY/PRY Palakodeti et al., Journal of Biological Chemistry 2012

12 mabs an6- CD277 / Sensibilisa6on des tumeurs à la lyse par les LT Vγ9Vδ2 Anticorps «agonistes» monoclonaux murins (IgG1) / D. Olive INSERM UMR891 Marseille Production grade clinique? Toxicité / pharmacodynamique/-cinétique?

13 mabs an6- CD277 / Sensibilisa6on de cellules tumorales circulantes fraîches et résistantes aux traitements par NBP ** Exposition (< 1h) mab anti-btn3 (CD277) Lyse (%) 50 Service Hématologie CHU de Nantes (Pr S. Legouill) 25 0 Ctrl NBP a-cd277 mab Leucémie Lymphoïde Chronique Lymphome Zone Marginale Lymphome Manteau

14 Ø Amélioration de la réactivité anti-tumorale des LT Vγ9Vδ2 ü Cytokines pro-cytotoxiques (ex. IL-21) ü mabs / Effet ADCC (ex. CD20) ü Meilleure sensibilisation des cibles tumorales à la reconnaissance LT Vγ9Vδ2 Ø Nouvelles molécules sensibilisantes (mabs anti-cd277) Ø Administrations locales (ex. cancer de l ovaire, glioblastome) Ø Combinaisons des traitements sensibilisants + Transfert adoptif LT

15 Immunothérapie Vγ9Vδ2 / Préclinique 3- Human Vγ9Vδ2 T cells ex vivo amplifica6on or in vivo (hupbmc) 2- Tumor sensi:za:on NBP / α- CD277 mabs 1 Preclinical animal models NSG (NOD.Cg- Prkdc scid Il2rg tm1wjl /SzJ) mice Xenograned GFP+Luc+ tumors PBS Human tumor cells