Caractériser les anomalies de la voie Her2 aiderait-il à mieux traiter? Fabrice Andre Gustave Roussy

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1 Caractériser les anomalies de la voie Her2 aiderait-il à mieux traiter? Fabrice Andre Gustave Roussy

2 Cancers du sein avec amplification ERBB % breast cancer Amplification Expression Her2: discovered by adhy/weinberg (Cell,1982)

3 Voie Her2 Tyrosine kinase HER-2/HER-2 HER3/HER2 EGFR/HER2 I3k RAS RAF TEN Akt MEK Downstream signalling mtor MAK S6k 4EB/eIF4E

4 Efficacité du trastuzumab en phase métastatique Slamon, New England J Medicine, 2001

5 Efficacité du trastuzumab: les acteurs clés Immune system Immune system Tyrosine kinase: Truncated Her2 Activation IGF1R/Her3 HER-2/HER-2 HER3/HER2 Src FAK EGFR/HER2 IGF-1R/HER-2 I3k RAS RAF Downstream signalling TEN mtor Akt MEK MAK S6k 4EB/eIF4E

6 Biomarqueurs et traitements anti-her2 Système immunitaire Voie I3K/AKT/mTOR Récepteurs oestrogènes

7 Efficacité du trastuzumab: les acteurs clés Immune system Immune system Tyrosine kinase: Truncated Her2 Activation IGF1R/Her3 HER-2/HER-2 HER3/HER2 Src FAK EGFR/HER2 IGF-1R/HER-2 I3k RAS RAF Downstream signalling TEN mtor Akt MEK MAK S6k 4EB/eIF4E

8 Infiltration lymphocytaire et efficacité du trastuzumab TIL+ TIL- L absence de TIL pourrait définir une moindre sensibilité au trastuzumab Loi S, Annals of Oncol, 2014

9 Modulation des immune checkpoints et sensibilité au trastuzumab Trastuzumab + anti-d-1 Stagg J, Loi S et al. roc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(17):

10 Biomarqueurs et traitements anti-her2 Système immunitaire Voie I3K/AKT/mTOR Récepteurs oestrogènes

11 Efficacité du trastuzumab: les acteurs clés Immune system Immune system Tyrosine kinase: Truncated Her2 Activation IGF1R/Her3 HER-2/HER-2 HER3/HER2 Src FAK EGFR/HER2 IGF-1R/HER-2 I3k RAS RAF Downstream signalling TEN mtor Akt MEK MAK S6k 4EB/eIF4E

12 Deux questions L activation de la voie mtor prédit-elle l efficacité de l évérolimus dans les cancer du sein Her2+++? Les mutations IK3CA prédisent-elles la résistance à la combinaison trastuzumab / lapatinib?

13 L activation de mtor est impliquée dans la résistance au trastuzumab Nagata, Cancer Cell, 2004

14 mtor est une voie dominante pour expliquer la résistance Berns, Cancer Cell, 2007

15 L inhibition de mtor réverse la résistance au trastuzumab Miller, Clin Cancer Res, 2009

16 BOLERO 3: amélioration modérée de la FS par inhibiteurs de mtor Hazard ratio = 0.78; 95% CI [0.65, 0.95] Log-rank value =.0067 Median FS Everolimus: 7.00 months; 95% CI [6.74, 8.18] lacebo: 5.78 months; 95% CI [5.49, 6.90] Censoring times Everolimus (n/n = 196/284) lacebo (n/n = 219/285) Number of patients still at risk Times, weeks Everolimus lacebo Andre F, Lancet Oncol, 2014 Existe-t-il une population qui bénéficie plus des traitements par inhibiteurs de mtor?

17 redictive biomarkers for the efficacy of everolimus: I3K/mTOR pathway Tumor stroma and heterogeneity Immune system Stem cells Tyrosine kinase: Truncated Her2 Activation IGF1R/Her3 HER-2/HER-2 HER3/HER2 Src FAK EGFR/HER2 IGF-1R/HER-2 I3k RAS RAF Downstream signalling TEN mtor Akt MEK MAK S6k 4EB/eIF4E

18 rogression-free Survival robability Les tumeurs présentant une phosphorylation de S6 sont plus sensibles aux inhibiteurs de mtor EVE/pS6 high EVE/pS6 low BO/pS6 high BO/pS6 low Censoring times Time, weeks Subgroup n Events Median FS, weeks (95% CI) HR (95% CI) EVE ps6 high (18.1, 55.1) 0.48 (0.24, 0.96) BO ps6 high (11.7, 24.0) Andre F, Lancet Oncol, 2014 EVE ps6 low (23.6, 31.0) BO ps6 low (24.0, 36.1) 1.14 (0.77, 1.68)

19 Les tumeurs présentant une perte de TEN sont plus sensibles aux inhibiteurs de mtor Subgroup Therapy n (# of events) Subgroups defined by low or normal TEN level Median FS, weeks (95% CI) Subgroups defined by optimal cut-point of TEN level (20 th %ile) H-score 20 th %ile H-score <20 th %ile HR (95% CI) EVE 89 (67) 30.1 (24.0, 35.3) 1.05 BO 100 (78) 30.1 (24.0, 36.0) (0.75, 1.45) EVE 26 (16) 41.9 (24.0, 53.1) 0.41 BO 22 (18) 23.1 (12.1, 24.7) (0.20, 0.82) value* 0.01 Median FS gain is weeks for the low TEN subgroup *Treatment-biomarker interaction TEN optimal cut-point selected as and <20 th percentile. Histo-score = 100 Andre F, Lancet Oncol, 2014

20 Deux questions L activation de la voie mtor prédit-elle l efficacité de l évérolimus dans les cancer du sein Her2+++? Les mutations IK3CA prédisent-elles la résistance à la combinaison trastuzumab / lapatinib?

21 Incidence des mutations IK3CA dans les cancers du sein Her2+++ n = Mutation IK3CA TEN All breast tumors 117/547 (21.4%) 2/88 (2.3%) HER2+ 17/75 (22.7%) 0/10 (0%) n = Alterations IK3CA Mutation TEN Loss All breast tumors 356/1502 (23.7%) 435/1502 (29%) HER2+ 113/568 (19.9%) 114/568 (20%) 1. Stemke-Hale K, et al. Cancer Res. 2008;68(15): Gardner H. Oncology Translational Laboratories, Novartis.

22 Efficacité du blocage double (trastuzumab / lapatinib) en fonction de l existence de mutations IK3CA IK3CA Arms Events ts pcr (95% CI) Mut Single % ( ) Dual % ( ) WT Single % ( ) Dual % ( )

23 Best ercentage Change From Baseline in Sum of Longest Diameters* Efficacité des inhibiteurs de I3K dans les cancers du sein Her n = 29 0 X X X X X X -50 D SD R CR -100 istilli B, et al. Ann Oncol. 2012;23(suppl 9): Abstract 3180.

24 Biomarqueurs et traitements anti-her2 Système immunitaire Voie I3K/AKT/mTOR Récepteurs oestrogènes

25 L efficacité des petites molécules est-elle différente en fonction du statut RH

26 Efficacité everolimus et récepteurs hormonaux Subgroup All 569 Age Region rior lapatinib rior adj/ neo trastuzumab <65 years 65 Europe North American Asia Latin America Other Yes No Yes No Baseline ECOG S 0 1 or 2 Hormonal status Visceral involvement ER-/gR- ER+/gR+ Yes No N Hazard ratio [95% CI] 0.78 [ ] 0.77 [ ] 0.93 [ ] 0.72 [ ] 0.86 [ ] 0.83 [ ] 0.61 [ ] 1.28 [ ] 0.79 [ ] 0.78 [ ] 0.65 [ ] 0.92 [ ] 0.79 [ ] 0.75 [ ] 0.65 [ ] 0.93 [ ] 0.89 [ ] 0.48 [ ] BOLERO Favors EVE Favors BO Andre F, Lancet Oncol, 2014 BOLERO 1: efficacité dans les RH- = co-primary endpoint

27 Efficacité lapatinib neoadj et récepteurs hormonaux Baselga, Lancet, 2012

28 Conclusion L efficacité du trastuzumab semble être lié à la présence d une immunité locale préexistante L efficacité des inhibiteurs de mtor pourrait être prédite par l activation de la voie Les mutations de IK3CA sont associées à une résistance au blocage double par trastuzumab et lapatinib L expression des récepteurs hormonaux pourrait être associée à une moindre sensibilité aux thérapies ciblées