Les cancers gynécologiques

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1 Les cancers gynécologiques Post- Chicago 2014 Hôtel Sofitel,Alger le 13 Juin 2014 H.A.DIB Oncologue médical CAC de Sé7f

2 Cancer de l ovaire: Thérapies ciblées # 5500 Liu et al Essai randomisé de phase II comparant l efficacité de la combinaison de l Olaparib avec ou sans Cediranib dans les cancers de l ovaire en rechute pla7ne sensible. # 5503 Pignata et al MITO- 11 : Essai randomisé mul7centrique de phase II testant l efficacité du Pazopanib associé au Paclitaxel hebdomadaire dans les cancers de l ovaire résistant au pla7ne ou réfractaire.

3 # LBA 5500 Liu et al Essai randomisé de phase II comparant l efficacité de la combinaison de l Olaparib avec ou sans Cediranib dans les cancers de l ovaire en rechute pla7ne sensible. Olaparib : An7- PARP. Cediranib: An7- angiogéne oral An7- VEGF, C- KIT Schéma de l étude Olaparib 400 mg x 2 /j Cancer de l ovaire en rechute placne sensible R 1:1 progression tumorale (RECIST v1.1) N = 90 Cediranib 30 mg / j + Olaparib 200 mg x 2 /j

4 h.p:// organisa8on- et- recherche/index.php?id=1315 PARP =poly - ADP- ribose- polymérase 1 et 2

5 # LBA 5500 Liu et al Essai randomisé de phase II comparant l efficacité de la combinaison de l Olaparib avec ou sans Cediranib dans les cancers de l ovaire en rechute pla7ne sensible. Propor7on sans progression 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Olaparib Cediranib /Olaparib Olaparib Ced/Olap Evénements SSP SSP médiane 9,0 mois 17,7 mois p = 0,005 HR = 0,42 (IC 95 : 0,23-0,76) 0, Mois ASCO D après Liu J et al., abstr. LBA5500 actualisé

6 # LBA 5500 Liu et al Essai randomisé de phase II comparant l efficacité de la combinaison de l Olaparib avec ou sans Cediranib dans les cancers de l ovaire en rechute pla7ne sensible. Propor7on sans progression 1,0 0,8 0,6 0,4 Critère principal : Augmenta8on significa8ve de la SSP pour Olaparib + Cediranib 0,2 0,0 1 2 Olaparib Cediranib /Olaparib Olaparib Mois Ced/Olap Evénements SSP SSP médiane 9,0 mois 17,7 mois p = 0,005 HR = 0,42 (IC 95 : 0,23-0,76)

7 # LBA 5500 Liu et al Essai randomisé de phase II comparant l efficacité de la combinaison de l Olaparib avec ou sans Cediranib dans les cancers de l ovaire en rechute pla7ne sensible. BRCA muté 1,0 1,0 BRCA non muté/inconnu Propor7on sans progression 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1 2 Cediranib /Olaparib Olaparib Propor7on sans progression 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1 2 Cediranib /Olaparib Olaparib Mois Mois BRCA muté BRCA non muté/inconnu Olaparib Ced/Olap Olaparib Ced/Olap Evènements SSP SSP médiane 16,5 mois 19,4 mois 5,7 mois 16,5 mois p = 0,16 HR = 0,55 (IC 95 : 0,24-1,27) p = 0,008 HR = 0,32 (IC 95 : 0,14-0,74) ASCO D après Liu J et al., abstr. LBA5500 actualisé

8 # LBA 5500 Liu et al Essai randomisé de phase II comparant l efficacité de la combinaison de l Olaparib avec ou sans Cediranib dans les cancers de l ovaire en rechute pla7ne sensible. Effets indésirables Olaparib seul (n = 46) Cediranib/Olaparib (n = 44) Grade Grade Effets indésirables Non hématologiques Hypertension (34) 17 (39) 1 (2) Diarrhée (46) 10 (23) - Fatigue 7 (15) 5 (11) - 12 (27) 12 (27) - Nausées 12 (26) (6) 2 (5) - Céphalées (9) 2 (5) - Hypothyroïdie 1 (2) (14) - - Hématologiques Anémie 2 (4) (2) - - Neutropénie 4 (9) (5) - - Leucopénie 3 (7) (5) - - Thrombopénie (2) ASCO D après Liu J et al., abstr. LBA5500 actualisé

9 # 5503 Pignata et al MITO- 11 : Essai randomisé mul7centrique de phase 2 testant l efficacité du pazopanib associé au paclitaxel hebdomadaire dans les cancers de l ovaire résistant au pla7ne ou réfractaire. Pazopanib: mul7- kinase orale, inhibiteur du VEGFR- 1, - 2, - 3, PDGFR- α and - β et c- Kit avec des propriètès an7- angiogéniques. Schéma de l étude: Essai de phase II randomisé multicentrique Hebdo Paclitaxel (WP, 80 mg/m² J 1, 8, 15 q 28) Cancer de l ovaire en rechute résistant au placne ou réfractaire R 1:1 N = 37 progression tumorale (RECIST v1.1) N = 74 Progression clinique au moins de six mois après une chimiothérapie à base de pla7ne. Age 75. ECOG PS 0-1 wpp (wp + Pazopanib 800 mg/jour N = 37

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11 # 5503 Pignata et al MITO- 11 : Essai randomisé mul7centrique de phase 2 testant l efficacité du pazopanib associé au paclitaxel hebdomadaire dans les cancers de l ovaire résistant au pla7ne ou réfractaire. Objec7f principal: PFS. Age médian: 57 ans. Median PFS : 3.5 mois (95% CI ) pour wp 6.3 mois (95% CI ) pour wpp p=0.0008; HR 0.45 (95% CI ). Median OS: 14.8 mois (95% CI 9.1- NA) pour wp 18.7 mois (95% CI NA) pour wpp p=0.07; HR 0.60 (95% CI ). Prolonga7on de la PFS de 3 à 4.6 mois (HR: 0.65). Plus de toxicité dans le bras combiné: HTA; Neutropenie; Diarrhée Grade 3-4 (22%) pour wp & (54%) pour wpp Intérêt d un essai de phase III devant l améliora7on significa7ve de la PFS et de l OS dans le bras combiné Pazopanib /Paclitaxel hebdomadaire.

12 # 5505 Provida et al Lurbinec7din(PMO1183), an ac7ve compound in pla7num- resistant/refractory ovarian cancer (PRROC)pa7ents: Results of tow- stage controled phase II study Schéma de l étude: Essai de phase II randomisé multicentrique Lurbinec7din Cancer de l ovaire en rechute résistant au placne ou réfractaire R progression tumorale (RECIST v1.1) N = 81 première injec7on IV PMO mg / 03 sem/puis randomisa7on Topotecan hebdo/ 03 sem

13 # 5505 Provida et al Lurbinec7din(PMO1183), an ac7ve compound in pla7num- resistant/refractory ovarian cancer (PRROC)pa7ents: Results of tow- stage controled phase II study OS

14 # 5505 Provida et al Lurbinec7din(PMO1183), an ac7ve compound in pla7num- resistant/refractory ovarian cancer (PRROC)pa7ents: Results of tow- stage controled phase II study

15 # 5504 Gray et al CAN- 003 Progression- free survival in ovarian cancer pa7ents in seconde remission with mucin- 1 autologous dendri7c cell therapy La mucine 1 est est surexprimée dans 83 % des cancers de l ovaire. étude de phase II, des pa7entes ateintes d un cancer de l ovaire en première ou deuxième rémission complète après une chirurgie suivie d'une chimiothérapie ont été randomisées entre un traitement par cellules dendri7ques et une observa7on. Récupéra7on des cellules dendri7ques par cytaphérèse Incuba7on avec de la mucine 1 Réinjec7on ac7va7on des cellules T contre les cellules tumorales portant la mucine 1.

16 # 5504 Gray et al CAN rémission 2 rémission

17 # 5504 Gray et al Progression- free survival in ovarian cancer pa7ents in seconde remission with mucin- 1 autologous dendri7c cell therapy v 56 pa7entes incluses /29 traitées par cellules dendri7ques. v 33 % de cas de grade 3, principalement des réac7ons au site d injec7on et de l asthènie. v Meilleur Survie sans progression en cas de traitement par cellules dendri7ques autologues exposées à la mucine 1 chez des pa7entes ateintes d un cancer de l ovaire en deuxième rémission.

18 Efficacité et tolérance d un an7corps an7- PD- 1 (nivolumab : BMS , ONO- 4538) chez des pa7entes ateintes d un cancer de l ovaire résistant au pla7ne Le nivolumab est un an7corps monoclonal an7- PD- 1 qui a montré une efficacité an7tumorale dans des mélanomes, des cancers du rein et des cancers bronchiques. La voie PD- 1/PD- L1 est fréquemment surexprimé (68 % ). L étude de phase II japonaise présentée a évalué 2 paliers de doses : 1 et 3 mg/kg toutes les 2 semaines, sur 18 pa7entes ateintes d un cancer de l ovaire résistant au pla7ne, et ayant reçu plus de 2 lignes de traitements. Un effet- dose: le taux de réponse à 1 mg/kg est de 10 % (1/10), alors qu il est de 25 % (2/8) à 3 mg/kg. Une voie de traitement prometeuse à la dose de 03 mg/kg de Nivolumab. Hamanishi et al ABSTRACT 5511 ASCO 2014

19 # 5501 Heitz et al Genomic altera7ons in paired pretreatment and progression samples from ovarian cancer pa7ents treated with pazopanib or placebo Etude sur prélèvements biopsiques en prétraitement et en post- progression sur une étude de phase III de maintenance par Pazopanib ( étude AGO- AVAR 16). 21 prélèvements : 10 du groupe Pazopanib et 11 du groupe placebo. Plus d altéra7ons génomiques dans le groupe Pazopanib. Nécessite une valida7on des données et plus d essais thérapeu7ques.

20 # 5502 Gourley et al molecular subgoup of high grade serous ovarian cancer as a predictor of outcome following bevacizumab Il existe probablement plusieurs sous- types moléculaires au sein des cancers de l ovaire séreux de haut grade pour prédire les résultats d un traitement par bévacizumab. Leur iden7fica7on pourrait permetre de guider les traitements. L objec7f de l étude : Analyse transcrip7onnelle (Ovarian DSA microarray) de 265 échan7llons provenant d une étude écossaise (pa7entes traitées par chirurgie puis chimiothérapie à base de pla7ne) et de 283 échan7llons de pa7entes provenant de l étude ICON7 (chirurgie suivie de carbopla7ne + paclitaxel avec ou sans bévacizumab).

21 # 5502 Gourley et al Méthodologie Découverte Validation 1 (in silico) Validation 2 Edinburgh : 387 cancers ovariens Australia (Tothill): 285 cancers ovariens ICON 7 : 375 cancers ovariens Macrodissection FFPE* Isolement de l ARNm Expression microarray (Almac ovarian DSA ) Analyse des tumeurs séreuses de haut grade *Formalin- Fixed, Paraffin- Embedded ASCO D après Gourley C et al., abstr actualisé

22 # 5502 Gourley et al Iden7fica7on de 3 sous- groupes différents Sous- groupe immunitaire : surexpression des gènes de l immunité et répression des gènes de l angiogénèse meilleur pronos7c Sous- groupe angiogénique Sous- groupe angioimmune Surexpression des gènes de l angiogénèse Développement d une signature de 63 gènes pour différencier les pa7ents du sous- groupe immunitaire des pa7ents des sous- groupes proangiogéniques ASCO D après Gourley C et al., abstr actualisé

23 # 5502 Gourley et al Probabilité Survie (%) Probabilité Survie (%) SSP Mois Bras contrôle ICON 7 groupes immunitaire et pro- angiogéniques Immune Pro-angio Sous-groupe immunitaire Carbo + pac Carbo + pac + bev Mois Probabilité Survie (%) Probabilité Survie (%) Immune Pro-angio SG Sous-groupe pro-angiogénique Carbo + pac Carbo + pac + bev Mois Mois Bévacizumab : effet délétère dans le sous- groupe immunitaire- bénéfique dans le sous- groupe pro- angiogénique ASCO D après Gourley C et al., abstr actualisé

24 # 5502 Gourley et al SG inférieure dans le sous-groupe immunitaire recevant le bévacizumab Sous-groupe immunitaire Sous-groupe pro-angiogénique Probabilité Survie (%) Carbo + pac Carbo + pac + bev Mois Test de non-proportionnalité négatif dans les 2 sous-groupes moléculaires Probabilité Survie (%) Carbo + pac Carbo + pac + bev Mois Interac7on entre le groupe immunitaire et la voie an7angiogénique? ASCO D après Gourley C et al., abstr actualisé

25 Essai de phase II randomisé évaluant l efficacité et la tolérance du bévacizumab en situacon néo- adjuvante dans les cancers de l ovaire avancés non résécables d emblée Efficacité dans toutes les phases de la maladie : ini7alement, après chirurgie, en combinaison avec la chimiothérapie, puis en maintenance, mais également chez les pa7entes en rechute sensible et résistantes au pla7ne. Sa place dans le traitement néo- adjuvant avant chirurgie d intervalle n a pas encore été évaluée. étude française de phase II randomisée 2:1 ANTHALYA évalue l associa7on carbopla7ne- paclitaxel avec ou sans bévacizumab en situa7on néo- adjuvante. Elle a pour objec7f principal de démontrer l efficacité de l ajout du bévacizumab et le profil de toxicité. Etude en cours pour inclure 90 pa7entes. R. Rouzier et al., abstract TPS5614

26 # 5508 Onda et al Intérêt de la chimiothérapie neoadjuvante à base de carbopla7ne et taxane dans la réduc7on de l envahissement tumoral pour les stade III et IV des cancers ovariens.

27 Iden7fica7on en temps réel des lésions tumorales suscep7bles de répondre à un traitement par vintafolide La vintafolide est une molécule ciblant le récepteur au folate, qui, conjuguée avec un poison du fuseau (désacétylvinblas7ne), permet la délivrance de cete drogue dans les cellules tumorales avec une surexpression des récepteurs au folate. 107 lésions, pour 33 pa7entes. Évalua7on à la scin7graphie par ertafola7de. Essai néga7f et interrompu suite à une analyse intermédiaire de l essai de phase III en cours, qui n a pas notée de différence entre le bras contrôle et le bras vintafolide. W.A. Harb et al., abstract 5533

28 Chimiothérapie systémique comparée à la radiothérapie en adjuvant après chirurgie des stage IB- IIB à haut risque dans l adénocarcinome du col utérin Etude rétrospec7ve mul7centrique de 01/2001 à 12/2010: 135 pa7entes. 03 groupes: Groupe :1 carcinome épidermiode :RT/ CT. N:90 Groupe :2 adénocarcinome:rt/ct. N:23 Groupe :3 adénocarcinome: CT. N: 22 Suivi median de 48 mois(01-132). Conclusion :la chimiothérapie adjuvante est meilleure que la radio- chimiothérapie concomitante pour les pa7ents avec adénocarcinome du col utérin. Toshiyuki et alet al., abstract 5598 ASCO 2014

29 Intérêt de la me~ormine dans le cancer de l endomètre Essai de phase femmes mise sous 07 jour minimum de me~ormine 850 mg après biopsie de la tumeur. Analyse biomoléculaire sur les pièces d hysterctomie. Diminu7on de l expression de MAPK (voie ERK), ainsi que des formes phosphorylées d AKT et S6. Un effet direct de la me~ormine sur les voies de transduc7on du signal. Plus d études sur l effet de l associa7on de l hormonothérapie et la me~ormine dans le cancer de l endomètre. P.T. Soliman et al., abstract 5510 ASCO 2014

30 Conclusion Cancer de l ovaire Inhibiteurs de PARP. Combinaison d agents an7- agiogéniques et de chimiothérapie. Nouvelles classes de cytotoxiques. Immunothérapie en maintenance. Profil moléculaire du cancer de l ovaire. Cancer du col utérin. Cancer de l endomètre: profil moléculaire.