Quand débuter rapidement un traitement anti-tnf dans la maladie de. Crohn?

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1 Dr Patrick Faure (Toulouse), Clinique Pasteur Quand débuter rapidement un traitement anti-tnf dans la maladie de Décembre 2018 Forum du CREGG, Paris Crohn?

2 Stratégies thérapeutiques dans la MC : step up, top down? Severe Moderate TNF antagonist Corticosteroids Corticosteroids Conventional Step-Care TNF antagonist Corticosteroids Rapid Step-Care TNF antagonist Early Top-Down Moderate Ordas I, Feagan B, Sandborn WJ. Gut Severe

3 La maladie de Crohn se complique! Forme purement inflammatoire au diagnostic chez 80 % des patients > 50% développent des complications à 10 ans Etude en population : cohorte américaine diagnostiquée avec une maladie de Crohn entre (n = 306) ; Evaluation sur le phénotype initial et le risque cumulé de développer des complications (estimation selon Kaplan-Meier) Thia KT et al. Gastroenterol 2010;139: c. 3

4 l histoire naturelle de la MC Lésions digestives Progression des lésions digestives et activité inflammatoire chez un patient théorique atteint de maladie de Crohn Sténose Fistule/abcès Chirurgie Sténose Activité inflammatoire (CDAI, CDEIS, PCR) Apparition de la maladie Pré-clinique Diagnostic Maladie précoce Clinique

5 L utilisation précoce des anti TNF limite la destruction intestinale étude rétrospective de cohorte : impact d une prescription précoce (dans les 24 mois) d un anti-tnf chez les patients atteints d une maladie de Crohn précoce. 242 patients Pas de différence en terme de rémission clinique P=0,005 P=0,008 un traitement précoce par anti-tnf pourrait permettre de modifier l histoire naturelle de la maladie de Crohn et diminuer le recours à la chirurgie. D'après Seitz T et al., abstr. OP273 UEGW 2018

6 Qui traiter précocement par anti-tnf? Définir l activité de la maladie Identifier les patients à risque Surveillance - objectifs Définir sa stratégie thérapeutique STEP up / Top Down PRÉVENTION COMPLICATION ET CHIRURGIE 6 Adaptation thérapeutique précoce

7 Activité de la maladie Activité de la maladie Activité de la maladie Activité de la maladie Identifier les patients à risques Evolution de la MC/RCH sur 10 ans : cohorte IBSEN 45%/55% 19 %/6% 0 10 ans 0 10 ans 3 %/1% 32 %/37% 0 10 ans 0 10 ans Solberg, Clin Gastroenterol Hepatol

8 Facteurs de mauvais pronostiques en pratique Cas simples justifiant une attitude d emblée «agressive» Formes étendues du grêle /- TD haut Atteinte périnéale au diagnostic, fistules, sténoses Atteinte rectale Atteinte pancolique Forme de révélation pédiatrique Corticorésistance Corticodépendance? Formes sévères Situations plus complexes avec risque de sous- ou de sur-traitement Toutes les autres!!!! Nécessité de suivre les malades de façon rapprochée (T2T) Beaugerie et al, Gastroenterology 2006 Henriksen et al, Am J Gastroenterol 2007 Solberg et al, Clin GastroenterolHepatol 2007

9 Stratégies step Up rapide ou Top Down? Severe Moderate TNF antagonist Corticosteroids Corticosteroids Conventional Step-Care TNF antagonist Corticosteroids Rapid Step-Care TNF antagonist Early Top-Down Moderate Ordas I, Feagan B, Sandborn WJ. Gut Severe

10 Les purines induisent et maintiennent la rémission dans la Maladie de Crohn. Induction rémission Entretien la rémission AZA 2.5 AZA AZA 2.0 MP NNT = 5 NNT = 6 AZA 1.0 Total 2.43 (95% CI 1.62 to 3.64) 2.32 (95%CI 1.55 to 3.49) Total

11 Randomisation Azathioprine précoce dans la MC de l adulte Étude : étude RAPID multicentrique randomisée (147 patients) Diagnostic 2 des 3 critères - corticoïdes - LAP - < 40 ans Résultats < 6 mo Trimestres en rémission IS d emblée (AZA 6MP MTX) IS à la demande Critères d analyse. Nb de trimestres sans - activité (luminale/périanale) - corticoïdes - IFX - chirurgie - hospitalisation Anti-TNF sup. Chirurgie périanale Chirurgie Conclusion : L intérêt de la prescription précoce des thiopurines dans la MC n est pas prouvé ans AZA précoce Contrôle p = NS

12 Efficacité des thiopurines vs anti-tnf dans l induction de la rémission dans la maladie de Crohn : résultats d une méta-analyse Hazlewood GS, Rezaie A, Borman M, et al. Gastroenterology 2015;148:

13 Efficacité des thiopurines vs anti-tnf dans le maintien de la rémission dans la maladie de Crohn : résultats d une méta-analyse Hazlewood GS, Rezaie A, Borman M, et al. Gastroenterology 2015;148:

14 Stratégies thérapeutiques dans la MC Severe Moderate TNF antagonist Corticosteroids Corticosteroids TNF antagonist Corticosteroids TNF antagonist Conventional Step-Care Accelerated Step-Care Early Top-Down 14 Ordas I, Feagan B, Sandborn WJ. Gut 2012

15 Proportion of patients (%) SONIC Remission clinique sans corticoide à la semaine Patients avec CRP 8 mg/l et Lesions à l endoscopie d inclusion (n=204) p<0.001 p<0.001 p= /75 37/65 44/64

16 Stratégie ascendante (step-up) ou descendante (top-down)? Résultats cliniques à 24 mois (n = 129): Rémission clinique sans corticoïdes et sans chirurgie (%) 80 ** 64 % ** * Top-down % 62 % Step-up 42 % % 36 % * p < 0,05 ; ** p < 0, % 47 % P = NS 57 % 50 % 0 S14 M6 M12 M18 Résultats endoscopiques à 24 mois (n = 49) : cicatrisation complète Top-down : 19/26 (73 %) p = 0,003 Step-up : 7/23 (30 %) M24 D Haens et al. Lancet 2008

17 Étude Step-up versus Top-down dans la MC : bénéfice clinique Proportion de patients sans rechute (%) Pas de rechute : CDAI > 200 et/ou 60 Nécessité d une résection intestinale et /ou Besoin de rajouter un traitement en accord avec le bras de l étude Nombre à risque Total Temps après randomisation (semaines) 17 D Haens G et al. Lancet 2008.

18 Remission (%), CDAI < 150 Utilisation précoce des Anti-TNFα Efficacité accrue en cas d utilisation précoce CHARM Délai entre le diagnostic et la mise sous Anti-TNF p = p = p < % Placebo 30 % 28 % Tous Adalimumab 19 % 13 % 8 % 0 n= < 2 ans à < 5 ans ans Schreiber S et al. J Crohn Colitis 2013,7:

19 Combo ou monothérapie? Mono Combo Tolérance Efficacité Immunogénicité

20 Patients (%) Patients (%) Efficacité de la combothérapie ADA AZA vs. ADA en monothérapie dans la MC (essai DIAMOND) P = 0,63 71,8 68,1 ADA monothérapie ADA AZA 100 P = 0, , , Rémission clinique sans corticoïdes à la semaine 26 Réponse endoscopique à la semaine 16 Matsumoto T et al, JCC 2016

21 Bénéfice de la combothérapie chez les malades en échec avec les IS (méta-analyse des RCT) Rémission sans corticoïdes à 6 mois Infliximab Adalimumab OR = 1,79 (1,06-3,01) 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 Mono Combo OR : 0,93 (0,65-1,34) 0,1 0,3 1,0 3,0 10,0 Mono Combo Jones J et al, CGH 2015

22 Patients (%) Efficacité des anti-tnf en mono ou combothérapie : cohorte PANTS Cohorte prospective, multicentrique britannique MC (diagnostic récent, naïfs d anti-tnf) Infliximab (IFX) [n = 955], adalimumab (ADA) [n = 655] Taux de non-réponse primaire à la semaine 14 : IFX 21 %, ADA 26 % Efficacité à S14 selon la prise d IS à l inclusion 100 Adalimumab Infliximab Rémission Rémission 75 Réponse Réponse 50 Indéterminé Indéterminé 25 Non-réponse primaire primaire 0 Combo Monothérapie Combo Monothérapie p = 0,034 p = 9 x 10-5 ECCO Kennedy NA et al., abstr. OP031

23 Survie sans développement d anticorps (%) Immunogénicité des anti-tnf : cohorte PANTS Survie sans développement d anticorps (%) Immunogénicité globale Adalimumab CT-P13 Infliximab Immunogénicité selon la prise d IS à l inclusion Infliximab Adalimumab Années Vs p = Vs p = 0, p = p = Années 25 Combothérapie Monothérapie ECCO Kennedy NA et al., abstr. OP031

24 Persistance du traitement anti-tnf en traitement de la MC selon son initiation en mono ou en combothérapie combo mono Cosnes J et al, APT 2016

25 Les critères à prendre en compte pour le choix de la combothérapie La nature de la maladie : modérée/sévère ; compliquée : fistule, LAP sténose (créole) La nature de la biothérapie et de l IS : Anti-TNF : IFX / ADA IS conventionnel : thiopurine / MTX La notion d exposition antérieure IS conventionnels Autres biothérapies La phase du traitement : induction / entretien / à long terme Les caractéristiques du malade : comorbidités, âge, sexe

26 CALM : critère principal de cicatrisation muqueuse à S48 après randomisation CDEIS < 4 SANS ULCERATION PROFONDE Δ 15.6% NNT = ,9% Durée médiane de la maladie : 0,9 1 an Colombel JF et al. Lancet 2018

27 Conclusion Identifier les patients à risque de mauvais pronostic et pouvant bénéficier d'un traitement intensif Les anti-tnf peuvent être la première ligne thérapeutique chez les patients sévères, compliqués ou avec des facteurs de risque Un step up rapide avec un «tight monitoring» est une approche actuellement recommandée. Adapter rapidement son traitement à son objectif :«Treat to Target» pour obtenir ou maintenir l efficacité du traitement.