Traitements neoadjuvants dans les cancers du sein. Sylvie Giacche6 Centre des maladies du sein Hôpital saint Louis

Transcription

1 Traitements neoadjuvants dans les cancers du sein Sylvie Giacche6 Centre des maladies du sein Hôpital saint Louis

2 Tumeurs localement avancées Tumeurs non accessible à un traitement chirurgical d emblée Deux présentations Cancer du sein localement avancé «négligé» T4: extension à la peau, à la paroi thoracique Cancer du sein inflammatoire

3 Chimiothérapie néoadjuvante Impact favorable de la chimiothérapie dans ces situations a conduit à traitement des cancers du sein à un stade plus précoce Histoire de la chimiothérapie néoadjuvante

4 Tumeurs localement avancées Tumeurs dont le traitement chirurgical initial ne peut être conservateur Tumeurs > 5 cm: T3 «Gros T2» T4: extension à la peau, à la paroi thoracique Traitement néoadjuvant (chimiothérapie et /ou hormonothérapie)

5 BUT Augmenter la survie sans progression et / ou la survie globale Augmenter le taux de conservation mammaire

6 Evaluation de la réponse à la chimiothérapie néoajuvante Réponses cliniques difficiles à évaluer et difficilement comparables d une étude à une autre Mammographie + échographie IRM +++ valeur prédictive d une réponse histologique semble mauvaise (30 % de faux negatifs) Pet scan: réponse métabolique (variation du SUV max)

7 Réponse à la chimiothérapie néoadjuvante Réponse complète histologique (pcr) Différentes évaluations de la réponse histologique comparaisons difficiles Plupart des «anciennes»études Réponse au niveau du sein, pas au niveau des ganglions

8 LES ÉTUDES

9 Métaanalyse de 9 essais randomisés comparant chimiothérapie néoadjuvante vs CT adjuvante Série Pts Stades RCC (%) p CR (%) Suivi Semiglazov 137/134 T1-3 N Mauriac 134/138 T2-3,N ND 10 Scholl 191/190 T2-3,N ND 8.5 (54 M) Scholl 207/207 T2-3, N ND 105 M Powles 105/107 T1-4,N % 5 Makris 309 T0 4, N % 48 m Avril 272 T2-3, N ND 124m Van der Hage (EORTC) Wolmark NSABPB18 350/348 T1c-T4b,N0- N /763 T1-T3, N0-N % 5 D. Mauri, et al: Neoadjuvant versus Adjuvant systemic treatment in breast cancer: a metaanalysis. JNCI, 97, 3, 2005 RCC: reponse clinique complète, pcr: reponse histologique complète

10 Métaanalyse Resultats Pas d avantage en survie sans progression ni survie globale La chimiothérapie néoadjuvante est associée avec un risque augmenté de rechute locale surtout si traitement local par radiothérapie exclusive Hétérogénéité des taux de réponses complètes (7-65 %) des taux de réponse histologiques (4-29 %) D. Mauri, et al: JNCI, 97, 3, 2005

11 Les grands essais NSABP B18 et B27 NSABP B18 (1523 ptes) Chirurgie suivie de AC X4 VS ACX4 suivi de chirurgie Réponse complète histologique (RCH ou pcr) = 13 % NSABP B25 (718 VS 1490 ptes) AC X4 + Taxotere suivi de chirurgie (718 ) VS ACX4 suivi de chirurgie puis Taxotere (1490) pcr = 25 %vs 13 % Augmentation du risque de rechute locale chez patientes Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %) Surtout chez ptes < 50 ans

12 Les grands essais NSABP B18 et B27

13 NSABP B-18 Cancer du sein opérable 1523 pts SELON : - Age (+/- 50 ans) - Taille tumorale (< 2, 2.1-5, >5) - Statut ganglionnaire Chirurgie AC x 4 + tamoxifène (si 50 ans) AC x 4 + tamoxifène (si 50 ans) Chirurgie 30 % pts tumeurs 2 cm

14 NSABP: réponse histologique 9 % de réponse histologique complète 4 % avec in situ résiduel sans tumeur infiltrante = 13 % de pcr Nombre de patientes N-: 41 % (bras neoadj) vs 57 % (bras adj) (p< 0.05)

15 Actualisation des donnés à 9 ans Survie sans progression Survie Globale Néoadjuvant Adjuvant Néoadjuvant Adjuvant 49 ans 55 % 46 % 71 % 65 % > 50 ans 56 % 60 % 67 % 75 % Augmentation du risque de rechute locale chez patientes Geste initial = mammectomie (15,9 % vs 9,9 %) Surtout chez ptes > 50 ans Wolmark N et al; JNCI, 2001, 30:

16 Actualisation des donnés à 16 ans Survie sans progression Survie Globale POPULATION GLOBALE Néoadjuvant 42 % Adjuvant 39 % Néoadjuvant 55 % Adjuvant 55 % 49 ans 38 % 44 % 55 % 61 % > 50 ans ND ND 55 % 50 % Pas de différence dans la rechute locale entre les 2 groupes Tendance à plus de rechute locale dans bras neoadjuvant (NS) - 13% de 506 ptes - 10% de 450 Rastogi et al; JCO, 26, 5, 2008

17 Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18 Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, , 2008

18 Devenir des patientes ayant une réponse histologique complète Survie sans rechute (SSR), survie globale (OS) SSR ptes en pcr > SSR des ptes non pcr (HR: 0.47, p <0,0001) OS pcr > OS non pcr (HR: 0,32, p < 0,0001) (14/86 ptes dcd)

19 Néoadjuvant vs adjuvant Ce que nous avons appris et continuons d apprendre mois Préop (anthracyclines) = 3 mois Postop (anthracyclines) 2 La réponse histologique Peut être un facteurprédictif de survie++ Réponse complète histologique Utilisation de nouvelles molécules pour obtenir plus de réponses histologiques complètes

20 NASBP B-27 : Modalités Thérapeutiques Cancer du Sein opérable Randomisation AC x 4 Tam X 5 Ans AC x 4 Tam X 5 Ans AC x 4 Tam X Ans Chirurgie Docetaxel x 4 Chirurgie Chirurgie Docetaxel x 4 I II III

21 NSABP B-27 : Réponse pathologique (pcr) 30% 20% 10% 0 Pas de Tumeur 9.8% 3.9% AC (1 492 pts) p < % 25.6% Non-Invasif AC 18.7% 6.9% Taxotere (718 pts) Bear H: San Antonio, 2001

22 NSABP B-27 : Ganglions Positifs 80% 60% 40% 48.5% p < % 20% 0 AC (1 492 pts) AC Taxotere (718 pts)

23 NSABP B-27 : Chirurgie Conservatrice 80% 60% 40% p = % 63% 20% 0 AC (1 492 pts) AC Taxotere (718 pts)

24 NSABP B-27 Survie sans maladie Actualisation 2008 % Traitement Groupe I Groupe II Groupe III n Evènements HR = 0,92 ; p = 0, HR = 0,92 ; p = 0, Années 5 Rastogi, JCO, 26, 5, 2008

25 Résultats sur la survie à 16 ans des études B-18 et B-27 Rastogi, P. et al. J Clin Oncol, , 2008

26 NSABP B-27 Survie sans récidive L addition de Taxotère préopératoire réduit de façon significative l incidence de rechute locale. (p : 0,0034). La survie sans progression est améliorée chez les patientes ayant une réponse clinique partielle après Doxorubicine- Endoxan et qui reçoivent 4 cures de chimiothérapie avec du Taxotère (p : 0, 007) Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):

27 Conclusion l addition de Taxotère après chimiothérapie par Doxorubicine-Endoxan n affecte pas la survie globale, augmente légèrement la survie sans rechute (p : 0,10), diminue l incidence de rechutes locales ( p: 0,0034) Bear HD et al; J Clin Oncol. 2006, 24(13):

28 Pourquoi la chimiothérapie néoadjuvante, pour qui? Tester la sensibilité à la chimiothérapie en temps réel (clinique et histologique) Perme9re une chirurgie conservatrice (conserva;on mammaire ini;alement impossible) Tester de nouvelles molécules et de nouvelles associa;ons avec des réponses plus rapides (et à moindre coût) qu en adjuvant

29 Définition Réponse complète histologique Absence de cancer infiltrant dans le sein et dans les ganglions (persistance de carcinome in situ = pcr)

30 Le taux de RC histologique varie de façon importante en foncjon du type tumoral RCH (%) Luminal A (N=572) Luminal B (HER2- ) (N=211) Luminal B (HER2+) HER2+ (non- luminal) (N=281) (N=178) Triple- negajve N=362) Untch M, et al J Clin Oncol. 2010, Apr 20;28(12):

31 RÉPONSE COMPLÈTE HISTOLOGIQUE = ÉLÉMENT PRÉDICTIF DE LA SURVIE À LONG TERME? «GOOD SURROGATE DE LA SURVIE» Le débat con;nue en 2015.

32 Survie selon la réponse complète histologique (NSABP B18 et B27) Rastogi, P. P. et et al. al. J Clin J Clin Oncol; 26: ,2008,2008

33 Prognostic impact of pathologic complete response (pcr) on disease-free survival (DFS) in 4,193 patients according to breast cancer intrinsic subtype. with luminal A luminal B, HER2 neg luminal B, HER2 pos HER2- posi;ve (nonluminal TN luminal B, HER2 neg von Minckwitz G et al. JCO 2012;30:

34 Métaanalyse, facteur prédic;f de la survie après chimiothérapie néoadjuvante Patricia Cortazar et al; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014,

35 Patricia Cortazar et am; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014,

36 Figure 5 Association between pcr and event-free survival, by breast cancer subtype pcr=pathological complete response. HR=hazard ratio. Patricia Cortazar ; The Lancet, Volume 384, Issue 9938, 2014,

37 Chirurgie après la chimothérapie néoadjuvante La chimiothérapie néoadjuvante peut «permettre une chirurgie conservatrice» chez une patiente chez qui elle n était pas possible initialement... Repérage de la tumeur initiale.. Bonne appréciation tumorale initiale Eliminer une tumeur bifocale (IRM initiale, Pet scan) NON Etude ganglionnaire.place du sentinelle:

38 RÉPONSE INITIALE À LA CHIMIOTHÉRAPIE GUIDE T-ELLE LE TRAITEMENT ULTÉRIEUR?

39 Étude Aberdeen Ø Étude Randomisée incluant 167 patientes (162 éligibles au traitement) Ø Modalité Thérapeutique : Taxotere en monothérapie vs Traitement avec 4 cycles Anthracycline (CVAP) de CVAP Ø Taille tumorale : Large (> 3cm) ou localement avancé (T 3, T 4, T x N 2 ) Ø Absence de traitement antérieur

40 Néoadjuvant, pcr et survie Aberdeen pnr Classification des réponses pathologiques de Miller & Payne Pas de réponse Taxotere n = 45 Réponse Initiale CVAP n = 50 TAXOTERE n = pcr P = Smith IC: JCO, 2002.

41 Essai Gepartrio Première Phase Seconde Phase Toutes les Patientes (2090 ptes)) TAC. 2 cycles pcr: 5,3 % vs 6 % Randomisation 4 (704) ou 6 (686) cycles de TAC 4 cycles de TAC (321 ptes) 4 cycles de navelbine + capecitabine (301 ptes) Evaluation finale / Chirurgie Von Minckwitz, JNCI, 100,. 2008

42 Essai Gepartrio (2) Répondeurs 4 TAC Répondeurs 6 TAC Non répondeurs 4 TAC Non répondeurs Navelbine xeloda Nombre PaJentes pcr 21 % 23 % 5,3 % 6 % Chirurgie conservatrice 67,5 % 68,5 % 184 (57 %) 180 (59,8 %)

43 Disease-free and overall survival in (A, B) responding, (C, D) nonresponding, and (E, F) all patients comparing response-guided with conventional chemotherapy. von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:

44 Forest plot for disease-free survival comparing response-guided with conventional chemotherapy in subgroups. von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:

45 Prognostic effect on overall survival of pathologic complete response (pcr) and the corresponding effect of response-guided compared with conventional chemotherapy in patients with (A, B) hormone receptor positive and (C, D) hormone receptor negative tumors. von Minckwitz G et al. JCO 2013;31:

46 Conclusion Ø 1) Chez les non répondeurs, pas d intérêt des nouvelles molécules. Ø Chez les répondeurs, pas d effet d addition de cures..de 8 cures/ 6 cures Ø 2) Meilleure DFS quand changement de traitement (intensification et changement de molécules). Ø Cette approche bénéficie plus aux patientes ayant un KS RH+ Ø Stratégie???va changer

47 PrédicJon de la réponse complète histologique, rôle du pet scan (étude avathaster)

48 Maladie résiduelle après chimiothérapie néo-adjuvante? Intérêt d une chimiothérapie «adjuvante» après chimiothérapie néo-adjuvante si maladie résiduelle (N+)? Peu de données

49 Chimiothérapie «adjuvante» après chimiothérapie néo-adjuvante, Etude MD anderson, 193 ptes traités par vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide (VAC, 3 cures); 12 % de pcr. Si tumeur résiduelle > 1 cm 3 PFS et OS «tendance Vinblastine, metho,» à 5-FU; être plus élevé avec VMF 5 (non cures significatif) VAC 5 cures Thomas E. et al, JCO,22, 2004,

50 Hormonothérapie néoadjuvante

51 Place de l hormonothérapie néoadjuvante Ø But: même que celui de la chimiothérapie Ø Premières études d hormonothérapie néoadjuvante: patientes non candidates à une chirugie (age, contreindication chirurgicale) Ø Tamoxifène: Réponse objective: % Intervalle réponse: 9 mois Ø Etudes non randomisées, administration préopératoire d anastrozole, Létrozole, Exemestane, Ø réponse clinique > celles avec Tamoxifène

52 Hormonothérapie néoadjuvante Ø Réponse au niveau des marqueurs biologiques Diminution expression des récepteurs progestérone Diminution marqueurs de la prolifération Ø Antiaromatases standard de traitement chez femmes âgées ayant un cancer du sein non accessible à la chirurgie

53 Etudes randomisées d hormonothérapie néoadjuvante avec Antiaromatases Nbre ptes Stades Réponse clinique Amélioration chirurgie Eirmann Ann oncol 2001 Létrozole Tamoxifène T3-T4 55 % 36 % p < Smith, IMPACT JCO, 2001 Anastrozole Tamoxiféne Association T3-T p NS Semiglazov Breast cancer Res Treat, 2003 Anastrozole Tamoxiféne Association T3-T p <0.048 ND Semiglazov Breast cancer Res Treat, 2003 Exemestane Tamoxifène T3-T4 88,6 51,3 p <51,3 38,7 10,8 Freedman et al Cancer treatment review, 2005

54 Métanalyse hormonthérapie néoadjuvante Fig. 1 Flow Chart. RCT: Randomized controlled trial, CT: Chemotherapy, HT Hormone therapy, AI: Aromatase inhibitor. Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis The Breast, 2015

55 Fig. 4 Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen (assessed by caliper). M H: Mantel-Haenzel method, CI: Confidence interval, df: Degrees of freedom, AI: Aromatase inhibitor. Frederico Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis, The Breast, 2015

56 Fig. 4 Aromatase Inhibitors versus Tamoxifen (assessed by caliper). M H: Mantel-Haenzel method, CI: Confidence interval, df: Degrees of freedom, AI: Aromatase inhibitor. Frederico Leal ; Neoadjuvant endocrine therapy for resectable breast cancer: A systematic review and meta-analysis; The Breast, 2015

57 Hormonothérapie néoadjuvante 374 patientes ménopausées randomisées entre exemestane, létrozole ou anastrozole Étude du KI 67 et du profil moléculaire avant traitement (preoperative prognostic index: PEPI) et après traitement Pas de différence entre les trois traitements Les patientes ayant un cancer luminal A (RE+,RP+, CerbB2-) et/ou un Ki-67< 10% ont une bonne probabilité de réponse, si cette réponse est confirmée histologiquement une chimiothérapie n est peut-être pas nécessaire Suman E, S1-2, J Clin Oncol Jun 10;29(17):2342-9

58 Hormonothérapie vs chimiothérapie Comparaison directe entre chimiothérapie néoadjuvante et hormonothérapie néoadjuvante..rare Une étude compara;ve a montré taux de réponse et durée de réponse iden;que (120 ptes) (1) NeoCENT (étude de phase III comparant 6 cures de FEC 100 au Létrozole ) (2) 44 ptes randomisées (13 Taux iden;que de réponse objec;ve (23 vs 13) Changement du ki67 ds chaque groupe, (1)Semiglazov et al, Cancer. 2007;110(2): (2) Palmieri Cet al, Breast Cancer Res Treat, 2014 Dec;148(3):581-90

59 THÉRAPIES CIBLÉES

60 Premier essai néoadjuvant de phase III 164 patientes HER cures de Taxol (225 mg/m2 en perfusion de 24 heures) suivies de 4 cures de FEC 60 avec ou sans Herceptin hebdomadaire pendant 24 semaines. L essai a été arrêté précocement par le comité de surveillance après l inclusion de 42 patientes du fait de la supériorité du bras avec Trastuzumab Disease- free survival of randomized study popula;on. pcr: 25 % groupe chimio seule pcr: 67 % groupe chimio + Hercep;ne Buzdar et al. Clin Cancer Res, 2007, 13 (1): 228.

61 Etude NOAH HER2- posijve LABC (IHC3+ or FISH+) HER2- negajve LABC (IHC 0/1+) H+AT /3sem x 3 cycles AT /3sem x 3 cycles AT /3sem x 3 cycles H+T /3sem x 4 cycles T /3sem x 4 cycles T /3sem x 4 cycles H /3sem x 4 cycles + CMF /4sem x 3 cycles CMF /4sem x 3 cycles CMF /4sem x 3 cycles Chirurgie puis radiothérapie Chirurgie puis radiothérapie Chirurgie puis radiothérapie H poursuivi /3sem jusqu à 52 sem AT: Doxorubicine 60 mg/m2 + PACLITAXEL 150 mg/m2 J1- J21 qw3 T: PACLITAXEL 175 mg/m2 J1- J21 qw4 H: TRASTUZUMAB a Les pa;entes RH+ recevront du tamoxifène en adjuvant Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-84

62 Etude NOAH Réponse complète pathologique en ITT % de pajents p=0,002 43% p=0,029 23% 17% Avec H Sans H HER2 posijf HER2 négajf Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-84

63 Etude NOAH Médiane de suivi: 3 ans Survie sans événements Survie globale Probabilité de SSE 1.00 H + CT Probabilité de SG 1.00 H + CT CT CT Pts Evèn emen ts Mois H + CT CT HR 95% CI p H + CT Pts Evèn eme nts CT Mois HR 95% CI p Gianni L. et al. Lancet 2010;375:377-84

64 Taux de conservajon mammaire chez les pajentes ayant un cancer du sein localement avancé HER++ Pa;entes traitées Cancer du sein HER2+++ p Avec Traztuzumab N: 115 Sans Traztuzumab N: 113 Chirurgie 96 (83%) 88 (78%) Chirurgie conservatrice 22 (23%, 95% CI15 33) 11 (13%, 95% CI6 21) - Mastectomy 74 (77%, 95% CI 67 85) 77 (88%, 95% CI 79 94) Semiglazov V, 1. Eur J Surg Oncol Oct;37(10):

65 Rémagus Recherche des facteurs prédicjfs de la réponse histologique complète pa;entes (120 HER2+++) ayant un cancer du sein de stade II à IV traitées par une chimiothérapie néoadjuvante par ECT +/- Celcoxib (HER - ), +/- Hercep;ne (HER2+) Taux de réponse complète histologique (sein et ganglions): 19 % sans Traztuzumab 26 % avec Traztuzumab Pierga et al, Breast Cancer Res treat, 2010

66 Quand faut il inijer le traitement par Trastuzumab? En septembre 2012, pas de données perme9ant de répondre à ce9e ques;on car il n y a pas d études comparant Trastuzumab en néoadjuvant et en adjuvant (Remagus.) Arguments en métasta;que, plutôt en faveur d une u;lisa;on précoce (1) Argument en adjuvant (dans l essai NCCTG) également en faveur d une u;lisa;on précoce: avec 6 ans de suivi, la SSR (2) AC- P (12 semaines) = 71,9 % AC- P (12 semaines puis)- T = 80,1 % AC- PT (concommitant) = 84,2 % HR : 0,69 [0,57-0,85], p = 0,0005 HR : 0,75 [0,60-1,11], p = 0,02 (1) Marty et al, J clin oncol, 2005, (23) (2) Perez EA J Clin Oncol. 2011, 29(34):

67 Trastuzumab et anthracyclines U;lisa;on conjointe d anthracycline et de Trastuzumab dans les grandes études de néoadjuvant chez les pa;entes HER2+++, toxicité cardiaque «acceptable» Ce9e associa;on reste «douteuse» quant à son inocuité Analyse rétrospec;ve des 583 pa;entes ayant reçu des anthracyclines avec Trastuzumab (T) (3 essais de néoadjuvant) Apprecia;on du taux de toxicité cardiaque (variable linéaire ) Augmenta;on de la toxicité cardiaque (OR = 1,95, 95% CI 1,16-3,29) 44 évènements cardiaques groupe avec T vs 28 dans le groupe sans T Bozovic- Spasojevic ILancet Oncol Mar;12(3):209-11

68 Traitement néoadjuvant chez pajentes ayant un cancer du sein HER2+++ Double blocage? An; HER2 + an; TK (Lapa;nib)

69 Voie de signalisajon HER2 Trastuzumab HER2/HER3 PTEN TORC2 Lapa;nib PI3K PIP 3 Akt PDK1 Tuberin Rheb Ras Raf MEK Erk Les traitements an;- HER2 comprennent des an;corps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire (trastuzumab) et des pe;tes molécules inhibitrices de la tyrosine kinase (lapa;nib) TORC1 Rsk Baselga J et al. SABCS 2010

70 Neo- ALTTO CS HER2+ invasif opérable T > 2 cm (CS inflammatoire exclu) FEVG 50 % n = 450 Stra;fica;on : T 5 cm vs. T > 5 cm RE ou RP + vs. RE & RP n 0-1 vs. n 2 Chirurgie conservatrice ou non R A N D O M I S A T IO N lapatinib paclitaxel trastuzumab paclitaxel lapa;nib trastuzumab paclitaxel 6 sem + 12 sem C HI R U R GI E F E C lapa;nib trastuzumab lapa;nib trastuzumab 34 sem 52 semaines de traitement anj- HER2 Baselga J et al. Lancet Feb 18;379(9816): X 3

71 Neo- ALTTO Efficacité pcr et tpcr % Réponse % p = % pcr p = % L T L + T n = 154 n = 149 n = 152 Réponse complète histologique L : lapatinib; T : trastuzumab; L+T : lapatinib plus trastuzumab pcr : pathologic complete response 20.0 % p = % p = % L T L + T n = 150* n = 145* n = 145* tpcr pcr locorégionale (totale) *A l exclusion de 15 pa;ents avec statut ganglionnaire non évaluable Baselga J et al. Lancet Feb 18;379(9816):

72 NSABP B- 41 : évaluajon du lapajnib en néo- adjuvant dans le cancer du sein HER2+ Tissus pour analyse des biomarqueurs Tissus pour analyse des biomarqueurs AC! wp + T Cancer du sein opérable HER ptes R AC! wp + L Chirurgie Trastuzumab pendant 1 an AC! wp + T + L T = trastuzumab ; L = lapatinib ; wp = paclitaxel hebdomadaire Critères : pcr, événements cardiaques, survie sans événement, survie globale ASCO D après Robidoux A et al., LBA506 actualisé

73 NSABP B- 41 : évaluajon du lapajnib en néo- adjuvant dans le cancer du sein HER2+ (2) Critère de jugement principal Taux de réponse histologique dans la tumeur mammaire (différence non significa;ve) Critère secondaire pcr sein et ganglions : limite de la significa;vité 100 Taux de réponse histologique p = 0, p = 0,78 Pourcentage ,4 47,4 60,2 0 AC à wp + T (n = 176) wp = paclitaxel hebdomadaire AC à wp + L (n = 171) AC à wp + T + L (n = 117) ASCO D après Robidoux A et al., LBA506 actualisé

74 Pertuzumab : Inhibiteur de dimérisajon HER2 AC monoclonal ciblant un epitote différent de celui du Trastuzumab HER2- HER3 Pertuzumab est un an;corps monoclonal humanisé, premier d une nouvelle classe de thérapie ciblée : Les inhibiteurs de dimérisajon HER2 En bloquant la dimérisa;on HER2, pertuzumab inhibe les voies de signalisa;on HER à l origine de la proliféra;on et de la survie des cellules tumorales. Pertuzumab empêche la forma;on du dimère HER2:HER3, Franklin et al. Cancer Cell 2004;5: Augus et al. Cancer Cell 2002;2:

75 NeoSphere C Design de l étude Pa;ents avec CS HER2+ opérable ou localement avancé ou inflammatoire* Chimio- naïfs & tumeur primi;ve > 2 cm (n = 417) TH (n = 107) docetaxel + trastuzumab THP (n = 107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab HP (n = 107) trastuzumab + pertuzumab TP (n = 96) docetaxel + pertuzumab Schéma : /3 sem x 4 C H I R U R G I E FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 17 FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 17 docetaxel /3 sem x 4 FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 17 FEC /3 sem x 3 trastuzumab /3 sem cycles 5 21 CS, cancer du sein; FEC, 5- fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide *Localement avancé = T2 3, N2 3, M0 ou T4a c, tout N, M0; opérable = T2 3, N0 1, M0; inflammatoire = T4d, tout N, M0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L, Lancet Oncol Jan;13(1):25-32.

76 NeoSphere taux de pcr (ITT) p = p = p = pcr, % ± 95 % IC TH THP HP TP H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L et al. Lancet oncology 2012

77 NeoSphere pcr et statut récepteurs hormonaux 70 pcr, % ± 95 % IC RE ou RP posijfs RE et RP négajfs 17.4 TH THP HP TP 30.0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L, Lancet Oncol Jan;13(1):25-32.

78 Traitement néoadjuvant des cancers du sein triples négajfs Luminal A (N=572) 0 Luminal B (HER2- ) (N=211) Luminal B (HER2+) HER2+ (non- luminal) (N=281) (N=178) Triple- negajve N=362) Untch M, et al J Clin Oncol. 2010, Apr 20;28(12):

79 Prognostic impact of pathologic complete response (pcr) on disease-free survival (DFS) in 4,193 patients according to breast cancer intrinsic subtype. with luminal A luminal B, HER2 neg luminal B, HER2 pos HER2- posi;ve (nonluminal TN luminal B, HER2 neg von Minckwitz G et al. JCO 2012;30:

80 Pas de traitement de chimiothérapie CMF Taxanes standard Pla;nes (Silver DP JCO 2010) Alkylants à forte dose (chimiothérapie dose dense SIM) Bevacizumab Inhibiteurs de PARP

81 Copy and paste your text content here, adjusting the font size to fit Locally advanced and inflammatory breast cancers Patients number Treatment SIM Regimen - Cyclophosphamide : 1.2g/m 2 d1 - Epirubicin 75mg/ m 2 d1 - q2w, 6 cycles ECT regimen - Cyclophosphamide 750mg/m 2 d1 - Epirubicin 75mg/m 2 d1, 4c - followed by 4c of docetaxel 100mg/m 2 - Q3w, 8 cycles Surgery was done after chemotherapy followed by radiotherapy pcr was defined as no residual invasive tumour in breast and lymph nodes 138 patients with frozen biopsies were studied for further molecular analyses

82 Résultats SIM ECT Number pcr (%) Number pcr (%) p53 mutated (37%)* 39 9 (23%) wild type Triple negative 70 0 (0%) * (60%)* 58 1 (2%) 29 5 (17%) Others 95 8 (8%)* 67 5 (8%) * p< p= NS

83 DFS in triple negative patients In the SIM arm the high pcr rate of the TN is translated into a non significative increase of PFS (p = 0.006)++++ Conversely, in the ECT arm, despite a better histologic response, the PFS of the TN is significatively worse (p = 0,002).

84 Conclusion L approche néoadjuvante de plus en plus u;lisée Réponse complète histologique est associée à une meilleure survie.selon le type histologique Permet de tester de nouvelles molécues et associa;ons..

85 Questions?? Et Perspectives Ø Meilleure appréciation de la réponse à la chimiothérapie pour décider du geste chirurgical Ø Imagerie: IRM ++, Pet scan Ø Valeur des marges après chimiothérapie +++ Ø Faut il encore faire un curage? (en l absence de ganglions palpables) Ø Valeur du ganglion sentinelle après chimiothérapie néoadjuvante

86 Perspectives Ø Facteurs biologiques de réponse à la chimiothérapie pour selectionner les patients susceptible de bénéficier le plus du traitement néoadjuvant

87 Conservation ou mammectomie??? La patiente a son mot à dire Hippocrate - 460