PRISE EN CHARGE du. CANCER du PANCREAS OPERABLE. Ombeline de Boissieu

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1 PRISE EN CHARGE du CANCER du PANCREAS OPERABLE Ombeline de Boissieu

2 Plan 1 / Contres indications opératoires Liées au terrain Liées à la tumeur 2 / Chirurgie 3 / Traitements adjuvants 4 / Traitements néoadjuvants

3 Introduction Cancer non opérable = 85 % des cas État général Métastases Localement avancé è 15 % de cancers opérables/résécables Risque de découvrir des contres indications lors de la chirurgie +++ (métastases, envahissement ganglionnaire ) : jusqu à 10% des cas

4 Contres indications liées au terrain Défaillances viscérales : cardiaque, pulmonaire, rénale, cirrhose avec signes d HTP Métastases viscérales Carcinose péritonéale (ascite)

5 Rappel anatomique

6 Critères de non résécabilité locorégionaux Envahissement vasculaire Ø ARTERIEL : - Artère mésentérique supérieure (AMS) - artère hépatique - tronc coeliaque Ø +/- VEINEUX - VMS ou tronc porte si envahissement > 50% de l axe veineux, signes d HTP (cavernome portal) ou partie proximale de la VMS è RCP ++ D2 Pancréas AH VMS T AMS

7 Limite de la résecabilité : envahissement veineux 180 J.R Delperto

8 Critères de non résécabilité locorégionaux (2) Envahissement ganglionnaire à distance : - hile hépatique - racine du mésentère - rétro-péritonéal - inter-aortico-cave

9 Traitement chirurgical è Chirurgie d exérèse carcinologique = seul TT à visée curative = possible dans seulement 15 % des cas Cancer de la tête : Duodéno-pancréatectomie céphalique (DPC) Cancer du corps ou de la queue : Spléno-pancréatectomie gauche +/- résections veineuses

10 Traitement chirurgical Laparotomie 1 / Bilan lésionnel : exploration abdominale première +++ : recherche de CI opératoires ou de critères de non résecabilité : - Métastases hépatiques - Carcinose peritonéale - Envahissement de l AMS - Métastases ganglionnaires para aortiques, coeliaques +/- examen extemporané si doute sur une contre indication opératoire (ex. ganglions inter-articocaves)

11 DPC 2 / Résection duodéno-pancréatique Marge rétro artérielle ++ +/- résections veineuses si envahissement Conservation pylorique = option mais risque de gastroparésie

12 Pourquoi autant de récidives après chirurgie? 71 DPC macroscopiquement «curatives» 30% à 50% de marges envahies % marges - Willet, Ann Surg, 1993 VMS VMS AMS AMS VCI et Aorte VCI et Aorte % marges + Yeo, Ann Surg, 1995

13 DPC (2) 3 / Rétablissement de la continuité technique de Child : 3 anastomoses : - pancréatico-digestive è pancréatico gastrique ou jéjunale : résultats similaires - hépatico-jéjunale - gastro-jéjunale

14 Spléno-pancréatectomie gauche

15 Curage ganglionnaire Lymphadénectomie régionale recommandée : ganglions : péri pancréatiques hépatiques propres, communs et pédiculaires (DPC) bord droit du TC et de l AMS (DPC) bord gauche de l AMS et du TC (SPG) dans l épiploon gastro splénique (SPG) ggls juxta pancréatiques Examen d au mois 10 ganglions ++

16 Curage ganglionnaire (2) Pas d intérêt démontré de la lymphadénectomie étendue : è Augmentation de la morbi-mortalité è Pas d amélioration de la survie

17 Traitements adjuvants CHIMIOTHERAPIE pendant 6 mois FU et acide folinique 6 cycles Ou GEMCITABINE 6 cycles = référence TNCD

18 Etude ESPAC 1 p 0,05 Efficacité de la chimiothérapie adjuvante par 5 FU + AF sur la survie globale. Neoptolemos. N Engl J Med 2004

19 Etude CONKO 001 : essai controlé, randomisé, multicentrique 368 patients opérés Gemcitabine surveillance Mediane de survie Sans récidive 13,4 mois 6,9 mois p 0,01 Survie globale 22,5 mois 20,2 mois (ASCO 2008) p 0,005. Oe:le H, JAMA Jan 17

20 Etude CONKO- 1 Survie cumulée 1 0,75 0,50 0,25 Gemcitabine Médiane : 22,8 mois (IC 95% : 18,5-27,2) (censurés : 23,5%) Observation Médiane : 20,2 mois (IC 95% : 17,7-22,8) (censurés : 10,9%) N + et N - R0 et R1 Log Rank p=0,005 (censurés : 17,2%) mois Oe:le H, JAMA Jan 17

21 Etude ESPAC 3 : 1088 patients opérés Gemcitabine 5-FU + AF Survie globale 23,6 mois p = 0,39 23 mois EI gave 7,5% p 0,01 14 % Neoptolemos JP et al., JAMA Sep 8

22 ESPAC-3 : survie en fonction du traitement Médiane) : 23,0 mois (95%CI:21.1, 25.0) Médiane : 23,6 mois (95%CI:21.4, 26.4) χ 2 LR =0.74, p=0.39, HR GEM VS 5FU/FA =0.94 (95%CI: 0.81, 1.08) Effets indésirables graves : Gem:7,5% p 0,01 5- FU: 14 %

23 Traitements adjuvants (2) Y-a-il une place pour la radio-chimiothérapie? ESPAC-1 : è Bras RCT (avec 5 FU) : survie inférieure à ceux n en ayant pas reçu : 15,9 mois vs 17,9 mois, p = 0,005 è délétère l association RT-CT n est pas recommandé en première intention en France (mais critiques méthodologiques de l essai : mauvaise qualité de la radiothérapie probable) Neoptolemos JP, et al. N Engl J Med Mar 18

24 EORTC-FFCD : étude de phase II 90 patients opérés gemcitabine gemcitabine 4 cycles 2 cycles puis RT 5 semaines avec gemcitabine ttes les semaines Médiane de survie Sans récidive 11 mois p = 0,6 12 mois. Van Laethem JL,J Clin Oncol Oct 10;

25 Méta-analyse 2005 des essais randomisés pour les TT adjuvants du cancer du pancreas è Confirme l efficacité de la chimiothérapie adjuvante è Pas de bénéfice démontré en terme de survie avec la RCT è MAIS une analyse en sous groupe suggère que la RCT est plus efficace que la CT chez les patients R1 ou R2 Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer.stocken DD et al. BJC 2005

26 è Avis d expert (TNCD) Une RCT peut se discuter après une phase de CT en cas de marges positives : 50,4 gray + 5 FU en perfusion continue ou capécitabine

27 Traitements adjuvants (3) AU TOTAL : recommandations du TNCD CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE : 5 FU + AF 6 cycles (recommandation grade A) Ou GEMCITABINE 6 cycles +++ (recommandation grade A Ou LV5FU2 12 cycles (avis d expert) +/- RCT en cas de marges positives (avis d expert) 50,4 Gy + 5 FU en perfusion continue ou capécitabine

28 Traitements adjuvants (4) ESPAC 4 : etude de phase III en cours Comparaison gemcitabine + capécitabine vs gemcitabine Chez les patients opérés d un ADK du pancréas à suivre

29 Traitements néoadjuvants AVANTAGES dissémination tumorale pré opératoire taux de marges positives +++ irradiation du montage chirurgical : fistules anastomotiques Identifier les patients avec évolution métastatique rapide Tissus mieux oxygénés qu après la chirurge meilleur RCT sensibilité Bon état général è plus grand nombre de patients traités en situation néoadjuvante

30 Traitement néoadjuvant (2) INCONVENIENTS NON VALIDE, non recommandé en dehors d essai thérapeutique Preuve histologique nécessaire Drainage biliaire en cas d ictère Risque de méconnaitre des métastases viscérales en l absence de laparoscopie morbidité post opératoire

31 Traitements néoadjuvants (3) Intérêt probable pour les tumeur de «résécabilité limite», «borderline» à haut risque de résection R1 Tumeur border line Axe veineux mésentérico-portal contact 180 sténose courte accessible à une reconstruction Axes artériels TC, AMS, AH périartériel contact disparition de l espace graisseux engainement 180 J R Delperto

32 TRAITEMENT NEOADJUVANT (4) Dans le cadre d un essai thérapeutique ++ Centres experts

33 Conclusion Traitement à visée curative = chirurgie = 15 % des cas seulement Chimiothérapie adjuvante systématique : Gemcitabine Ou 5 FU + AF RCT adjuvante à discuter en cas de marges positives, après la chimiothérapie TT néoadjuvants non validés : essais thérapeutiques en centres experts

34 1-Traitement adjuvant

35 Traitements péri-opératoires : synthèse AVANT (néoadjuvant) APRES (adjuvant) Avantages Inconvénients - Sélection malades (observation ~ 3 mois) - Vascularisation tumeur + Avantages - Extension tum. - définie Vascularisation Inconvénients - Début sans délai Drainage biliaire Preuve histologique résidus tumoraux+/- - Accord chirurgiens Délai après DPC - fistules post-op Morbidité (artérielle)

36 Traitement adjuvant ConfirmaCon de l uclité d une chimiothérapie adjuvante Chirurgie Chirurgie + CT Survie médiane survie 5 ans Survie médiane survie 5 ans ESPAC- 1 (5FU/FA) 14 mois 8,4% 19,7 mois 21,1% CONKO 01 (gem) 20,2 mois 11,5% 22,1 mois 22,5% ESPAC- 3 (5FU/FA) 23,0 mois 20% * ESPAC- 3 (gem) 23,6 mois 22% * * : esxmaxon ConfirmaCon des facteurs pronoscques (quelle que soit la CT) Grade, Stade, N0 vs N+, R0 vs R1 Gemcitabine pas supérieure au 5FU/FA (efficacité) : HR 0.94, p = 0.39 Mais tendance si N+ et résecxon R1? Tendance en faveur de la gemcitabine par rapport au 5FU/ac. folinique Tolérance, effets secondaires, compliance / dose- intensité

37 Traitement adjuvant En cours : Gem vs Gem+capécitabine (ESPAC- 4) A venir : Gem vs FOLFIRINOX (France) À revoir quand on aura le marquage hent- 1.

38 Intérêt d un traitement néoadjuvant?. Faire diminuer une tumeur limite (bordeline). Stériliser les marges (?). Période de «sélecxon» (détecxon des malades à progression rapide) Pas de standard, essais thérapeucques seulement

39 Les traitements néoadjuvants

40 TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES du cancer du pancréas

41 ICTERE CANCER OPERABLE Pas d indication à un drainage biliaire préopératoire SAUF cas particuliers : - angiocholite - long délai d intervention - bilirubine 350 µmol/l - patient symptomatique (prurit). van der Gaag NA, et al.n Engl J Med Jan 14

42 ICTERE (2) CANCER NON RESECABLE Prothèse biliaire +++ moins invasif, plus de récidive - métallique ++ car délai d obstruction plus long - plastique si doute diagnostique Ou Chirugie palliative : anastomose cholédoco-duodénale tenir compte de l expérience du centre++

43 Etude Shepard et al. Etude Smith AC et al. prothèse chirurgie prothèse chirurgie Nbre de paxents Succès du drainage 91% 92% 94% 91% complicaxons 22% 40% Mortalité à 30 jours 9% 20% 7 17 Récidie d ictère 17% 2% 18 3 Survie médiane 152 j 125 j 5 mois 5 mois Shepherd HA, et al Br J Surg Dec Smith AC, et al, Lancet Dec 17.

44 STENOSE DUODENALE Prothèse duodénale +++ Ou Chirurgie palliative : gastro jéjunostomie ou anastomose gastro jéjunale

45 TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE Douleur Psychologique Nutrition Anticoagulation préventive PEC globale.

46 Cancer du pancréas et symptômes : les 5 «D» Douleur Drainage biliaire Digestif (sténose) Dénutrition Dépression

47 Sténoses biliaires et duodénales Survie médiane 11 mois - 80 % d obstruction biliaire - 20 % d obstruction duodénale Maire F, Am J Gastroenterol 2006

48 Algorithme : Ictère et cancer du pancréas OUI Résécabilité? DPC sans drainage* préalable sauf si : Angiocholite Ictère invalidant Prothèse extractible Puis DPC

49 Algorithme : Ictère et cancer du pancréas OUI Résécabilité? DPC sans drainage* préalable sauf si : Pas résécable en per op Angiocholite Ictère invalidant Dérivation chirurgicale Prothèse extractible Puis DPC

50 Algorithme : Ictère et cancer du pancréas OUI Résécabilité? NON DPC sans drainage* préalable sauf si : Pas résécable en per op CPRE + prothèse métallique ( couverte) Angiocholite Ictère invalidant Dérivation chirurgicale Succès Echec Prothèse extractible Puis DPC Drainage radiologique par voie percutanée

51 Sténose duodénale et cancer du pancréas Clinique Vomissement post-prandiaux précoces 80% : Sténose du genu superius ( cancer de la tête) Sténose de D3-D4 : 20 % (cancer du crochet) Maire F, Am J Gastroenterol 2006

52 Tableau d obstacle digestif haut Ou - TDM avec opacification digestive haute - TOGD ( longueur de la sténose) Sténose duodénale Carcinose péritonéale Prothèse CI Prothèse +++ Pas de sténose : Gastroparésie?, Morphiniques?, Post chimio?

53 Efficacité des Prothèses duodénales Une seule prothèse duodénale au cours de la maladie = 70 % des patients

54 Prise en charge de la douleur Douleur neuropathique Douleur par exces de nociception Douleur osseuse Douleur morale

55 . Bloc coeliaque : efficace mais plus rarement fait Prise en charge de la douleur. Morphiniques ++ à doses suffisantes, voie orale à privilégier. Interdoses (1/6 dose totale). Ne pas oublier la composante neurogène +++ (dérivés neurotropes : Trileptal, Lyrica, Neurontin). Co-antalgiques (AINS, )

56 Dénutrition et cancer du pancréas < 18,5 pour moins de 65 ans < 22 pour 65 ans et plus et/ou Perte de poids récente 5 kg Pesez les malades : BMI : Poids (kg) / Taille 2 (m 2 ) Indice de masse corporelle (poids/taille2) > Dénutrition :

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