Chimiothérapie adjuvante du cancer du colon consensus (thésaurus) 2005

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1 Chimiothérapie adjuvante du cancer du colon consensus (thésaurus) 2005 Cours INSERM 7 mars 2006 Géraldine PERKINS, Ph ROUGIER

2 Les facteurs pronostiques STADE TNM +++ Taille de la tumeur Qualité de la chirurgie Qualité de l histopathologie: nb gg Potentiel prolifératif (Ki 67) Ploïdie mutations (nombre( et type) Micrométastases (gg, os, foie ) )?

3 Classification TNM T TIS In Situ T1 Muqueuse ou sous muqueuse T2 Musculeuse T3 Sous séreuse ou séreuse T4 Envahissement d un organe de voisinage ou perforation du péritoine viscéral N N0 pas de ganglion métastatique N1 1 à 3 ganglion(s) métastatique(s) N2 4 ganglions métastatiques M Pas de métastase viscérale M1 Métastase(s) viscérale(s) R R0 Pas de tumeur résiduel R1 Tumeur résiduelle microscopique R2 Tumeur résiduelle macroscopique

4 Stade TNM et survie à 5 ans Stade T N M survie TNM Stade II T3 T4 N0 82,5% IIA T3 N0 84,7% IIB T4 N0 72,2% Stade III Tx N1 N2 59,4% IIIA T1 T2 N1 83,4% IIIB T3 T4 N1 64,1% IIIC T3 T4 N2 44,3% O Connell AJC 2004

5 STADE III

6 Stade TNM et survie à 5 ans Stade T N M survie TNM Stade II T3 T4 N0 82,5% IIA T3 N0 84,7% IIB T4 N0 72,2% Stade III Tx N1 N2 59,4% IIIA T1 T2 N1 83,4% IIIB T3 T4 N1 64,1% IIIC T3 T4 N2 44,3% O Connell AJC 2004

7 Chimiotherapie Adjuvante Cancer du Colon Stade III % Survie Globale Chirurgie seule Chirurgie plus Chimiothérapie 12 to 20% Pas de benéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité Années

8 Chimiothérapie avec 5FU Bleiberg, Curr Opin Oncol, 2005

9 FUFOL vs LV5FU2 Stade II et III, 905 patients Randomisation LV5FU2 FUFOL Même DFS et OS LV5FU2 : moins toxicité André, JCO, 2003

10 FUFOL vs LV5FU2 André, JCO, 2003

11 CT ORALE CAPECITABINE Stade III, étude équivalence, 1587 patients Randomisation 8 cycles capecitabine 1250mg/m2 X2/j J1 à J28, J1 = J21 6 cycles 5FU/LV (Mayo clinic) ) J1 à J5, J1 = J28 Objectif primaire : équivalence DFS Objectif secondaire : RFS, OS, toxicité Twelves NEJM 2005

12 CT ORALE CAPECITABINE Twelves NEJM 2005

13 CAPECITABINE : Toxicité Twelves NEJM 2005

14 Nouvel objectif en adjuvant Remplacement survie 5 ans par DFS 3 Remplacement survie 5 ans par ans comme objectif principal Meta-analyse 18 études randomisées Sargent, JCO 2005

15 MOSAIC Phase 3, stades II (40%) et III (60%), 2246 patients Randomisation LV5FU2 FOLFOX4 12 cycles Obj primaire : DFS à 3 ans Obj secondaire : OS, toxicité André, NEJM, 2004

16 MOSAIC : DFS par Bras de Traitement (ITT) Probabilité 1 0,9 3-ans FOLFOX4 (n=1123) 78.2% LV5FU2 (n=1123) 72.9% 0,8 0,7 ADK colon St II: 40% St III: 60% 5,3 % 0,6 Hazard ratio: 0.77 [ ] p = , DFS (mois) Diminution de 23 % du risque de récidive dans le bras FOLFOX4 André et al. NEJM 2004, 350;

17 MOSAIC / selon stade

18 MOSAIC : EFFETS SECONDAIRES

19 Patients avec NPS (%) MOSAIC : évolution des neuropathies périphériques sensitives après la fin du traitement Suivi à long terme (n = 1123) (66,2%) Grade 0 Grade 1 Grade 2 Grade (13,6%) (2,7%) (0,5%) 1 mois 6 mois 12 mois 18 mois 24 mois Données non disponibles pour 1,4% des patients à 1 mois, 4,5% à 6 mois, 8,1% à 12 mois, 12,1% à 18 mois et 16,9% à 24 mois de Gramont A et al. ESMO 2004

20 Recommandations Stade III FOLFOX4 pendant 6 mois Alternatives 5FU acide folinique,, LV5FU2, FUFOL capecitabine

21 STADE II

22 Stade TNM et survie à 5 ans Stade T N M survie TNM Stade II T3 T4 N0 82,5% IIA T3 N0 84,7% IIB T4 N0 72,2% Stade III Tx N1 N2 59,4% IIIA T1 T2 N1 83,4% IIIB T3 T4 N1 64,1% IIIC T3 T4 N2 44,3% O Connell AJC 2004

23 O S 100 Colon Cancer Stage II: des risques évolutifs faibles Chirurgie seule Chirurgie plus Chimiothérapie 2 à 5 % 80% Pas de bénéfice de la chimio Guéri par la chirurgie et la chimiothérapie Guéri par la chirurgie 100% exposé à la toxicité Années A bénéfice relatif équivalent des gains «absolus» minimes

24 CONTRE METAANALYSES IMPACT B2 JCO MAYOCLINIC EN FAVEUR NSABP Métaanalyses japon

25 L étude QUASAR 2 R 5-FU + AF (Mayo or Roswell Park 6 mois) ± lévamisole (n = 1 622) Observation (n = 1 617) Caractéristiques des patients 100 Survie stade II (Dukes B) Chimio Observation Stade II (Dukes B2) 92 % 92 % Colon 71 % 71 % Rectum 29 % 29 % p = 0,04 Chimiothérapie Observation FUFOL hebdo Chimiotherapie 49 % 49 % Médian FU 4,6 Y 4,6 Y Observation OS à 5 ans 80,3 % 77,4 % Risque Relatif : 0,83 (IC 95 : 0,71-0,97) ans Un argument en faveur de la chimiothérapie adjuvante des stades II Gray R et al, Proc Am Clin Oncol 2004; 24: (abstr. 3501)

26 Stade II à haut risque de récidive: l exemple des critères retenus dans l étude MOSAIC Au moins un des critères suivants : T4 Obstruction intestinale Perforation tumorale Tumeur faiblement différenciée Invasion veineuse Nombre de ganglions examinés<10 64% de patients de stade II (26% de la population globale) dans le sous-groupe de l él étude Mosaïc Hickish T et al. ESMO 04: abs 284, poster presentation, Mon 1 Oct.

27 MOSAIC

28 Recommandations Stade II Absence facteurs mauvais pronostic Pas CT Présence facteurs mauvais pronostic : pas de standard mais CT si bon EG LV5FU2, XELODA ou FOLFOX4

29 PERSPECTIVES Sujets agés Nouvelles molécules Nouveaux facteurs pronostiques

30 Sujets agés Étude Sargent 2001 observation vs 5FU/LV vs 5FU/lev OS : 64%(pas ttt) ) vs 71% (ttt( ttt) Pas toxicité accrue Étude Sargent 2005 FOLFOX4 Pas différence survie ou mortalité Pas toxicité accrue

31 Sargent, NEJM, 2001

32 Nouvelles molécules Cetuximab Bevacizumab Association avec 5FU et oxaliplatine

33 Essai PETACC 8 Stades III R Folfox4/6 Folfox4/6 Cetuximab 50 patients inclus le N = 2 000

34 Essai NSABP C-08 Stades II et III R Folfox4/6 Folfox4/6 Bevacizumab 30 patients inclus le N = 4 500

35 AVANT: étude BO17920 Étude randomisée, ouverte FOLFOX-4 Observation R FOLFOX-4 + Avastin (5mg/kg /2 semaines) Avastin mono (7.5mg/kg /3 semaines) Cancer du colon stade II/III (n = 3 450) XELOX + Avastin (7.5mg/kg /3 semaines) Avastin mono (7.5mg/kg /3 semaines) 24 semaines 24 semaines Critère primaire d'évaluation : survie ss maladie (DFS à 3 ans)

36 Comment améliorer la sélection des patients? Facteurs influençant le pronostic des stades II Invasion Tumorale (T4) Mutations: P53++ K-ras Mad2 T3N0 sans facteur de mauvais pronostic : pronostic proche des stades I T4 N0 ou facteur(s) de mauvais pronostic : pronostic proche des stades III Perforation ++ Occlusion? No. de GG examinés <12 MSI++ LOH 18q++ invasion Lymphatique++ Veineuse+ Perineural+ No. de GG envahis Différenciation

37 MSI et CCR Ribic, NEJM, 2003

38 E5202: cancer du colon stade II C h i r u r g i e Evaluation du risque "Tumour block" basée sur la biologie (18q/MSI) Haut risque (MSS et 18q LOH) Faible risque (MSI ou pas de perte de 18q LOH) Bras A mfolfox6 Bras B mfolfox6 + bevacizumab 5mg/kg Observation Objectif d'inclusion = patients

39 Recommandations STADE III FOLFOX4 pendant 6 mois Alternatives 5FU acide folinique,, LV5FU2, FUFOL Capecitabine STADE II Absence facteurs mauvais pronostic Pas CT Présence facteurs : pas de standard mais CT si bon EG LV5FU2, XELODA ou FOLFOX4