Bases de la radiothérapie: Dr S. Rivera, Pr C. Hennequin Oncologie Radiothérapie Hopital Saint-Louis, Paris

Transcription

1 Bases de la radiothérapie: l exemple lexemple des cancers du rectum Dr S. Rivera, Pr C. Hennequin Oncologie Radiothérapie Hopital Saint-Louis, Paris

2 La radiothérapie Qu est ce que c est? Comment ça marche? A quoi ça sert?

3 Les «rayons», qu est ce que c est? α, β, γ,. X, électrons Photons, électrons, protons, neutrons Lettres grecques: Produits par la désintégration de matériau radioactif Lettres arabes: Produits de façon artificielle

4 En radiothérapie Utilisation +++ des photons X produits par des accélérateurs de particules. Pratiquement plus d utilisation des photons γ depuis l arrêt des cobalts Utilisation plus rare des électrons pour les irradiations at superficielles s Techniques hyper spécialisées: Protons Techniques hyper-spécialisées: Protons, neutrons, ions carbone

5 Comment ça marche... -Au niveau atomique: mq Effet Photo-électrique Effet Compton Photon incident e- Photon incident e- Photon secondaire

6 La radiolyse de l'eau... -Au niveau moléculaire: Photon X ou γ e - H2O H + + OH. Radical Libre Cette radiolyse de l'eau conduit à la production de radicaux libres qui y p q vont provoquer des lésions cellulaires

7 Comment ça marche... - Au niveau cellulaire : - Photons Radiolyse de l eau Radicaux libres lésions cellulaires

8 Pourquoi ça marche... L effet différentiel : Les cellules tumorales sont plus sensibles à l irradiation Plus de cibles «critiques» lésions plus graves Anomalies de la réparation cellulaire par perte de la voie «réparation/apoptose t» D où l intérêt du fractionnement et de ses modifications

9 Effet différentiel Nb de cellules Fin de la RT Tissu sain Tissu Tumoral Temps

10 Le fractionnement t Mode d administration administration... Plus on fractionne la dose plus on laisse aux cellules saine le temps de récupérer Les schémas courts (haute dose par séance) ont une toxicité plus importante... En dessous d une certaine dose diminution voire perte de l effet tumoricide. En pratique : 1,8 à 2 Gy par séances 5 séances par semaine (soit 10 Gy par semaine) D où une durée du traitement proportionnelle à la dose prescrite

11 En pratique... Pour mettre en place un traitement : Définir la position de traitement De 5 à 25 séances Position reproductible Systèmes de contention Evaluation de l incertitude de positionnement LA SIMULATION = CENTRAGE

12 En pratique... Repérer la zone à traiter : Simulation - Radio standard - Scanner -Fusion(IRM, PET ) Définir les volumes: Le Contourage ou la fin de la 2D! - Tumeur - Zone à risque - Drainage ganglionnaire - Organes à risque...

13

14

15

16 Rappel anatomique Le rectum : Entouré par le mésorectum, lui même limité par le fascia recti Limites du mésorectum Latéralement : lames sacro- recto-génito-pubiennes En arrière : fascia retrorectal (aponévrose présacrée, sous S3) En avant : vessie et vagin (femme ; cloison recto vaginale) ou prostate (homme ; aponévrose de Denonvilliers) En dessous : insertion du releveur de l anus Lorchel et al. Cancer/Radiother 6 (2002) Suppl 1 : 93s 99s

17 Sites de récidive principaux Pelvis inférieur +++ Pelvis central postérieur (région présacrée++) Péri-anastomotique Récidive antérieure essentiellement dans les tumeurs de gros volume Roels et al. IJROBP Jul ;65(4): Yu et al. IJROBP Jul ;71(4):

18 Définition des volumes cibles tumeur du rectum CTV : (Clinical Target Volume) Régions péri-rectale, pré-sacrée, iliaque interne Couvrant l ensemble du mesorectum jusqu à au moins 2cm sous le GTV (Gross Tumor Volume) Limites En haut : jonction rectosigmoïdienne ou 2cm au dessus de la tumeur macroscopique En bas 1 cm sous la jonction ano-rectale (insertion du releveur de l anus lanus = limite inférieure du mésorectum) Limité latéralement par le fascia recti

19 Définition des volumes cibles Volumes cible ganglionnaires GG iliaques internes dans le CTV (prendre jusqu à la bifurcation iliaque interne-externe) externe) Pas d irradiation systématique des ganglions iliaques externes ou inguinaux Irradiation élective des ganglions Iliaques externes : extension au delà du fascia du mésorectum, extension aux organes adjacents (prostate, vagin, uterus, vessie) Inguinaux : extension au canal anal, ou au tiers inférieur du vagin Roels et al. IJROBP Jul 15;65(4): ; Lorchel et al. Cancer/Radiother 6 (2002) Myerson et al.

20 Organes à risques ; contraintes de dose Intestin grêle : Canal anal : difficile visualiser et contourer. le plus souvent exclu du CTV Dose maximale de 50 Gy dans notamment pour un cancer du quelques dizaines de cm3. moyen rectum Sur un grand volume, il est Organe à contourer et dose à recommandé de ne pas dépasser documenter. 40 Gy. Têtes, cols fémoraux et grands Vessie : trochanters : Dose de tolérance inférieure à La dose de 50 Gy ne doit pas la dose habituellement t prescrite être délivrée é dans plus de 10 % La dose de 60 Gy ne doit pas d un volume osseux contouré être délivrée dans plus de 50 % par convention du sommet des du volume vésical. V60 < 50% têtes fémorales au petit trochanter exclu V %. Guide des Procédures de Radiothérapie Externe 2007, SFRO

21 Contourage: tumeur du moyen rectum coupe supérieure du GTV Le CTV remonte 2cm plus haut Légendes GTV CTV Grêle Vessie

22 Contourage tumeur du moyen rectum Légendes GTV CTV Grêle Vessie Têtes fémorales droite et gauche

23 Contourage: tumeur du moyen rectum coupe inférieure i du CTV Légendes GTV CTV Grêle Vessie Fosse isch Releveur d

24 Contourage: tumeur du rectum

25

26 Validation du plan de traitement

27 Contrôle puis mise en traitement

28 Buts de la radiothérapie Améliorer le contrôle local Améliorer la survie Augmenter le taux de conservation sphinctérienne

29 Swedish Rectal Cancer Trial Folkesson, JCO 2005 Resectable Rectal Carcinomas 13-year Survival Surg alone Surgery alone ( 585 pts) Preoperative Radiotherapy (5x 5 Gy in one week) and Surgery one week later (583 pts) RT+ Surg Overall 30% 38% P = Specific 62% 72% P = 0.04 Local relapse 26% 9% P<0.001

30 Swedish Rectal Cancer Trial Folkesson, JCO 2005 Tumeur située <10 cm marge anale: Meilleur contrôle local RT pré-op RT pré-op: Amélioration de la Survie globale

31 Kapiteijn, NEJM 2001; 345: RxTt + Chirurgie (TME) vs chirurgie seule (TME) patients analysés 2,4 % de récidive loco-régionale vs 8,2 % à 2 ans (p<0.001) 5,8 % de récidive loco-régionale vs 11,4% à 5 ans

32

33 RT pré-opératoire = Tumeurs T3/T4 ou N1-2 Et situées dans le bas et le moyen rectum

34 Radiothérapie pré-opératoire ou post-opératoire? German Rectal Cancer Study Group, Sauer, NEJM, FU RT: 50.4 Gy 5FU Chir 5FU x 4 Chir RT: 50.4 Gy Boost 5.4 Gy 5FU 5FU 5FU x 4

35 Radiothérapie pré-opératoire ou post-opératoire? German Rectal Cancer Study Group, Sauer, NEJM, 2004 RT pré-op. RT post-op. Nbre pts Toxicité tardive grde % 24% P = 0.01 Conservation sphinctérienne 39% 19% P = Survie à 5 ans 76% 74% NS Rechute locale 6% 13% P =

36 Quel fractionnement? Protocole suédois: 5 x 5 Gy Chirurgie Dans les 10 jours Protocole classique: Gy en 5 semaines Chirurgie 4 à 6 semaines après

37 Essai randomisé polonais 5 x 5 Gy - TME dans les 7 jours 50.4 Gy - 28 fractions + FuFol F bolus - TME 4 à 6 semaines après Bujko, Br J Sur, 2006; 93:1215

38 Essai randomisé polonais Suédois Classique Nbre pts Récidive locales 9% 14.2% Métastases Complications tardives Complications graves Stomie définitive Résultats fonctionnels Identiques B jk B J S Bujko, Br J Sur, 2006; 93:1215 Pietrzak, Radiot. Oncol., 2007; 84: 217

39 Quel fractionnement? T3 N0 «limité» du tiers moyen Avec conservation sphinctérienne assurée Protocole suédois «Gros» T3 ou T4 Tiers inférieur avec risque d AAP Ou patient métastatique Fractionnement classique

40 Radiothérapie ou Chimioradiothérapie?

41 Design des 3 grands essais randomisés Bosset EORTC : 4 bras RT pré-op. : 252 pts RT-CT pré-op. : 253 pts RT pré-op. + CT post-op.: 253 pts RT-CT pré-op. + CT post-op.: 253 pts Gérard FFCD : 2 bras RT v RT-CT pré-op. CT post-op. op dans les deux bras

42 Résultats des 3 essais randomisés avec RT-CT pré-opératoire Étude (année) N= RL (%) M (%) Survie EORTC (2004) v v 34 FFCD (2006) v GRCSG (2004) 823 6v13 36 v 36 NS Bosset et al. NEJM, 2006; 355:1114 Gérard et al. J Clin Oncol 2006 Sauer et al. N Engl J Med 2004

43 RT-CT pré-opératoire: etude FFCD récidives locales n=336 Taux de récidive locale patients R0 et R1 n=338 FFCD, Gérard, JCO 2006

44 Bosset EORTC incidence cumulée des récidives Bosset EORTC incidence cumulée des récidives locales selon traitement

45 Quelle Chimiothérapie? Oxaliplatine l i? Protocole ACCORD 12

46 Protocole ACCOR 12: SCHEMA THERAPEUTIQUE Patient porteur d un adénocarcinome du rectum Vérification des critères d inclusions Randomisation Bras A Bras B Radiothérapie + Chimiothérapie Radiothérapie + Chimiothérapie 50 Gy + Xelox (capécitabine + oxaliplatine) l 45 Gy + capécitabine Radiothérapie: 50 Gy sur 5 semaines, 5 séances par semaines de 2 Gy par séance Radiothérapie : 45 Gy sur 5 semaines, 5 séances par semaines de 1,8 Gy par séance + + Chimiothérapie : capécitabine = 1600mg/m2 /j (5 jours /7) pendant les 5 semaines de radiothérapie oxaliplatine = 50 mg/m2 par semaine pendant les 5 semaines de radiothérapie Chirurgie de type TME 6 semaines après la fin du traitement Chimiothérapie : capecitabine = 1600mg/m2 /j (5 jours /7) pendant les 5 semaines de radiothérapie Stratégie Thérapeutique laissée libre au choix de chaque institution

47 Chimio-radiothérapie des cancers du bas & moyen rectum T3-4 Standard 2005: RT-CT préopératoire 45Gy + 5FU +/- LV Intervention à 4-6 semaines Survie à 5 ans 65% 4 récidives sur 5 sont métastatiques Rôle du traitement systémique pour éradiquer la maladie micrométastatique?

48 Bosset EORTC: SSP selon CT post op

49 Bosset EORTC Survie globale selon tt N Engl J Med 2006

50 Sauer GRCSG: récidives locales & à distance selon tt

51 Questions soulevées Définir les patients à risque de métastases après RT-CT Impact pronostique de la réponse tumorale : quantification de la réponse tumorale? Downstaging Downsizing Réponse histologique / altérations morphologiques Intensification de la chimiothérapie concomitante (25% de RCH en phase II) Chimiothérapie adjuvante?

52 Valeur pronostique du downstaging après RT-CT 4 essais entre 1990 et 1998 sur des lésions majoritairement T3-4 n=165 Meilleur pronostic des lésions pt1-2 (après RT-CT) qui rejoignent les chiffres de survie des tumeurs initialement T1-2 Meilleur pronostic en cas de downstaging ganglionnaire Valeur pronostique de la réponse clinique NB: 20% des patients reçoivent une CT post-op. Valentini, i Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002

53 (A) disease-free survival and (B) cancer-specific overall survival (A) in patients with preoperative p chemoradiotherapy: (B) correlation with therapy-induced downstaging Liersch, T. et al. J Clin Oncol; 24: Copyright American Society of Clinical Oncology

54 Tumour Regression Grading (classification d après Dworak et al.) Tumor regression grading (TRG) after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer patients: (A) total t regression, no viable tumor cells, only fibrotic mass, TRG 4; (B) dominant fibrosis outgrowing g the tumor mass (ie, more than 50% tumor regression), TRG 3; (C) dominant tumor mass with obvious fibrosis in 26% to 50% of the tumor mass, TRG 2; (D) minor regression, fibrosis in only 25% or less of the tumor mass, TRG 1 Rodel, C. et al. J Clin Oncol; 23:

55 Résultats TRG Fig 2. Disease-free survival of 344 patients with rectal carcinoma after preoperative p chemoradiotherapy and curative resection (R0 resection), according to tumor regression grading (TRG) Rodel, C. et al. J Clin Oncol; 23: Copyright American Society of Clinical Oncology

56 Résultats TRG Relation significative entre la réponse histo. et le pn (p=0.01) 01) Grade 4: 10% de pn+ Grade 0-1: 40.7% de pn+ Différence significative dans le taux de chirurgie R0 en fonction de la réponse histo. (p=0.012) 0012) Grade 4: 100% R0 Grade 0-1: 92% R0 En analyse multivariée, TRG corrélé à la DFS à 5 ans et à la survenue de métastases Ch l N d l i ifi ti d l é Chez les pn-, pas de valeur significative de la réponse histo.

57 Conclusion Valeur pronostique après RTCT Du downstaging Du pn La réponse histologique mérite d être validée sur des séries prospectives p (pas de relecture centralisée dans l étude de Rödel) Rôle possible des marqueurs biologiques tels que la TS Attitude: par analogie avec le colon: FoloFox 4 pour les Pts N+ FolFox 4 pour les pts en mauvaise réponse histo.?