Chronothérapie des cancers

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1 Chronothérapie des cancers Francis Lévi «Chronothérapeutique des Cancers» INSERM E 0118 et Service de Cancérologie Hôpital Paul Brousse, Villejuif

2 Développement chronothérapeutique Prérequis Phase I Phase II Phase III (randomisé, multicentrique) chronopharmacologie rythmes en pathologie toxicité, pharmacocinétique dose recommandée efficacité pertinence clinique expérimentaux cliniques < 30 sujets patients patients

3 Rhythms in anticancer drug metabolism and disposition. 5-FU tolerability in mice 100 Survival rate (%) Mid-rest Mid-activity 0 CD1 C3H Balb-C F. Lévi

4 Circadian rhythm in anticancer drug tolerability

5 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Déhydropyrimidine déshydrogénase (DPD) hépatique 130 DPD (% moyenne des 24 h) Activité p < ARNm P < Tolérance optimale au 5-FU Porsin et al., Eur J Cancer, sous presse Temps (heures Après le Début de la Lumière) INSERM EPI 0118

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7 BCL-2/BAX rhythms in mouse bone marrow Relative change (%) BCL-2 BAX 0 Docetaxel Sampling time (hours After Light Onset) Tampellini et al. Cancer Res 1998 ; Granda et al. Cancer Res 2001 ; Liu et al. submitted 2001

8 Rhythms in anticancer drug metabolism and disposition. Rhythms in target host tissues (mice or rats) Bone marrow TS Jejunum, bone marrow BAX Bone marrow CFU-GM, S-phaseS Blood flow Liver, intestine OPRT UrdP DHFR Liver TK Liver, spleen 18 Activity DNA synthesis Intestine 0 12 Rest BCL-2 Bone marrow DPD Liver Bone marrow 6 TS Bone marrow F. Lévi

9 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique 75 Tolérance et d efficacité de l oxaliplatine B6D2F 1 Log rank p< tumeur GOS Log rank p= Accroissement de survie (% ILS) Accroissement de survie (% ILS) Survie (%) Granda et al. Brit J Cancer Temps (heures Après le Début de la Lumière) INSERM EPI 0118

10 Efficacité de l association irinotécan-oxaliplatine oxaliplatine 100 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Survie (%) Témoins HALO SRV méd j j j 20 p<0.005 Injections Inoculation Temps (jours) de GOS Granda et al. Brit J Cancer 2002 INSERM EPI 0118

11 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Principes établis dans le modèle expérimental Tolérance aux agents anticancéreux : variation > 50% selon le moment d administration Déterminants : rythmes de métabolisme, prolifération, apoptose, réparation Activité antitumorale supérieure près de l heure de meilleure tolérance Associations de cytotoxiques plus efficaces lorsque chaque agent est donné à l heure de meilleure tolérance Pertinence clinique? Lévi, Lancet Oncol 2001 ; Granda et Lévi, Chronobiology Int 2002 INSERM EPI 0118

12 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Rythme du cortisol chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique Temps (heure locale) Mormont et al. Anticancer Res 2002 INSERM EPI 0118

13 25 p53 muqueuse buccale Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Rythmes pertinents chez l Homme Phase S DPD moelle osseuse cellules mononucléées Unités Souris Homme R activité-repos Temps (heure locale) Bjarnason (1999) Smaaland (1992) Barat et al. (en préparation) 00 INSERM EPI 0118

14 Circadian organisation of cell cycle in humans Timing of peak ± 95% C I Cell cycle in Skin (pooled data) S-phase M-phase Clock-Genes Expression Skin Oral mucosa hper1 hbmal1 hper1 hbmal1 p27 (early G1) Cell Cycle in Oral Mucosa p53 (late G1) Cyclin-E (G1/S) Cyclin-A (G2) Cyclin-B1 (M) hbcl2 RNA Oral mucosa G1 -phase S/G2 M Bjarnason et al., Am J Path 1999, Sampling Time (Clock Hour)

15 Rhythm in [5-FU] disposition despite constant rate infusion Petit et al., 1988 Time (clock hours) Metzger et al., 1994 Fleming et al., 1994 F. Lévi

16 Rhythms in anticancer drug metabolism and disposition. Rhythm in [5-FU] disposition (270 patients) 15 inf (t1/2) Cst rate inf [5-FU] High dose Low dose Author Nowakowska Petit Sparano Fleming Metzger Bressole Thiberville Takimoto Joly Harris Izumi N patients F. Lévi Time (clock( hours)

17 Taxol Vinorelbine Cisplatine Oxaliplatine Mitomycine C Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique du 5-fluorouracile5 Delivery rate ( (arb arb.. un.) 5-FU g/m²/j ac. folinique 300 mg/m²/j 10:00 16:00 22:00 10:00 4:00 Irinotécan Mitoxantrone Interferon α Radiothérapie Chimiothérapie intra-artérielle artérielle Phase I, II & III chez > 2000 patients Curé et al., J Clin Oncol 2002 ; Lévi Chronobiology Int 2002 INSERM EPI 0118

18 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Injecteur multivoies pour chronothérapie Programmation centralisée Modulation de débit 4 réservoirs ( ml) 2 voies indépendantes Débits de 1 à 3000 ml/h Sécurités Alarmes Rapports de perfusion Traçabilité INSERM EPI 0118

19 Chonotherapy of gastrointestinal malignancies

20 Chonotherapy of gastrointestinal malignancies Delivery rate ( (arb arb.. un.) First line chronomodulated 5-FU-LV-l-OHP in patients with metastatic colorectal cancer 5 days q 3 weeks (FFL5-16) Oxaliplatin 25 mg/m²/d 5-FU 700 mg/m²/d Leucovorin 300 mg/m²/d Phase II ORR : 4 P.M. Time (clock( hours) 4 A.M. 58% Lévi et al., Cancer 1992

21 V De La Valette et al., en préparation INSERM EPI 0118 Toxicité grade 3-4 (% patients) Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique OHP (79 patients) Association 5-FU5 FU-AF-l-OHP 0-12h00-9h00-6h00-3h00 00h00 +3h00 +6h00 +9h00 Schéma chrono opposé Schéma chrono de référence

22 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Emplacement du pic de débit chronomodulé pour une tolérance optimale (méthode du (méthode du bootstrap) 5-Fluorouracile «Meilleure» heure L.C. à 90% Oxaliplatine 7:00 16:00 23:00 4:00 7:00 Temps (heure locale) Baron et al ; V De La Valette et al., en préparation INSERM EPI 0118

23 278 patients avec métastases de cancer colorectal Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Association 5-FU5 FU-AF-l-OHP Débit constant 5-FU : mg/m²/j Ac Fol : 300 mg/m²/j Oxaliplatin : mg/m²/j R Chronothérapie Cycle de 5 jours, puis 16 j de repos Lévi et al. JNCI 1994 ; Lancet 1997 ; Lancet Oncol :00 Temps (heure locale) 04:00 INSERM EPI 0118

24 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Association 5-FU5 FU-AF-l-OHP ACE = 301 ng/ml Avant 1er cycle ACE = 27 ng/ml Après 7 cycles Critère principal : taux de réponses objectives Perfusion constante 30% p Chronothérapie 51% < Lévi et al., JNCI 1994 ; Lancet 1997 ; Lancet Oncol 2001 INSERM EPI 0118

25 60 Implications des rythmes biologiques en cancérologie Développement chronothérapeutique Association 5-FU5 FU-AF-l-OHP Mucite grade 3-4 Neuropathie grade 2-3 p < p < 0.01 Patients (%) Chrono Constant Patients (%) Constant Chrono Nombre de cycles Course number Lévi et al., Lancet 1997; Lancet Oncology 2001 INSERM EPI 0118

26 Inclusion Chonotherapy of gastrointestinal malignancies Partial hepatectomy Complete macroscopic resection After 10 courses PR Alive at 5 years

27 Cumulative survival (%) Thirion et al. Ann Oncol 1999 Chonotherapy of gastrointestinal malignancies First to third line chronomodulated 5-FU-LV-l-OHP in patients with metastatic colorectal cancer (FFL 5-16) patients with liver-only metastases (minimum follow up of 5 years ; update in 6/01) Months R0 (CR) oper. pts 151 pts 120 Giacchetti et al. Ann Oncol 1999

28 Chonotherapy of gastrointestinal malignancies Trial Design: Optimal Time Finding Design First or 2 nd line chemotherapy for colorectal cancer metastases Day Day Oxaliplatin Oxaliplatin 20 mg/m²/d 20 mg/m²/d 5-FU 5-FU 700 mg/m²/d 700 mg/m²/d Leucovorin Leucovorin 300 mg/m²/d 300 mg/m²/d FU-LV 5-FU-LV Day Day 1 Irinotecan Irinotecan 180 mg/m² 180 mg/m² L-OHP L-OHP Randomized delivery Randomized delivery peak peak time (h) time (h) Fixed delivery peak times Fixed delivery peak times(h) (h) EORTC (C. Garufi, Rome) : 200 patients planned

29 Concepts developed with chronotherapy for managing patients with metastatic colorectal cancer Introduction of a new agent in the standard treatment of MCC : oxaliplatin (L-OHP) Chonotherapy of gastrointestinal malignancies Role of treatment intensification on tumor response rate New medico-surgical strategy : resection of metastases (R0) after effective chemotherapy Circadian rhythms as prognostic factors

30 Relevance of circadian coordination for cancer processes Performance status (WHO), Main prognostic factor of survival 0 I II III IV Able to carry out normal activity without restriction Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to do light work. Ambulatory and capable of self-care but unable to carry outany work. Up and about >50% of waking hours Capable of only limited self-care, confined to bed or chair> 50% of waking hours Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair

31 Relevance of circadian coordination for cancer processes Plasma cortisol according to performance status Stage III-IV IV ovarian cancer Stage IV breast cancer (20 patients) (13 patients) Cortisol (µg/dl) Time (hours) Time (hours) Performance status 0-I II-IV

32 Relevance of circadian coordination for cancer processes Rhythms as a function of disease status Stage IV breast cancer N.C. : 48 y.; PS=I; BONE METASTASES. 90 JL : 50 y.; PS=III; LIVER, SKIN & LYMPH NODES METASTASES Leukocytes (10 3 c/ml) Cortisol ( µg/dl) Proteins (g/l) 3 5 Leukocytes (10 c/ml)6 Cortisol (µg/dl) Proteins (g/l) Time (hours) Time (hours)

33 Chonotherapy of gastrointestinal malignancies Cortisol circadian pattern prognostic of patient outcome? Sephton et al, 2000 JNCI, 92, pts with metastatic breast cancer Salivary cortisol (diurnal slope)

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35 Altérations du système circadien chez les patients cancéreux 56 y.o. man, PS = 1, colon cancer 3 metastatic sites (liver( < 25%) R24 = 0.71 ; I<0 = 99% 48 y.o. man, PS = 0, rectal cancer Liver-only metastases (> 25%) R24 = 0.56 ; I<0 = 98% 50 y.o. man, PS = 1, rectal cancer Liver-only metastases (>25%) R24 = 0.41 ; I<0 = 93% 72 y.o. man, PS = 0, rectal cancer 2 metastatic sites (liver( < 25%) R24 = 0.22 ; I<0 = 92% 63 y.o. man, PS = 1, colon cancer 1 metastatic site (not liver) R24 = 0.28 ; I<0 = 99% 200 patients avec Cancer colorectal métastatique INSERM EPI 0118

36 L horloge circadienne comme cible thérapeutique en cancérologie Survie à 4 ans (%) Rythme Amorti Normal 0 p < Ca. Colon Activité-repos p < Ca. Sein Cortisol salivaire Mormont et al. Clin Cancer Res 2000 ; Sephton et al. JNCI 2000 INSERM E 0118 Chronothérapeutique des cancers

37 L horloge circadienne comme cible thérapeutique Témoin NSC* Activité (un. arb.) 0 0 Filipski et al. J Natl Cancer Inst 2002 Temps (jours) INSERM E 0118 Chronothérapeutique des cancers

38 L horloge circadienne comme cible thérapeutique 1750 Tumeur GOS 1750 Tumeur P Poids tumoral (mg) NSC* Témoins NSC* Témoins Temps (jours) Temps (jours) ANOVA, p = ANOVA, p = Filipski et al. J Natl Cancer Inst 2002 INSERM E 0118 Chronothérapeutique des cancers

39 Copyright 2002 Cell Press. Cell, Vol 111, 41-50, October 2002 The Circadian Gene Period2 Plays an Important Role in Tumor Suppression and DNA Damage Response In Vivo Loning Fu 1, Helene Pelicano 2,Jinsong Liu 3, Peng Huang 2, and Cheng Chi Lee 1

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41 Relative level of mrna (# of fold)

42 Fu et al., Cell 2002, 111, 41-50

43 Changing the dosing schedule minimizes the disruptive effects of interferon on clock function Ohdo et al. Nature Med 2001, 7,

44 Rest-activity cycle after interféron-α (2 MIU/kg/d x 6d) IFN at ZT0 IFN at ZT12 Témoins (NaCl0.9%)

45 Interféron-α on clock genes in SCN Témoins IFN- α ZT0 Témoins IFN- α ZT0 IFN- α ZT12 IFN- α ZT12 mper1 mper2 Nature Med 2001, 7,

46 Interféron-α on clock genes in peripheral oscillators Saline IFN-α ZT0 IFN-α ZT0 Saline IFN-α ZT12 IFN-α ZT12 Adrenals Liver Nature Med 2001, 7,

47 Regulation of Daily Locomotor Activity and Sleep by Hypothalamic EGF Receptor Signaling Kramer et al. SCIENCE VOL DECEMBER 2001

48 Suppression physique, génétique ou fonctionnelle de la coordination circadienne Accroissement du risque de cancer Accélération de croissance tumorale L horloge circadienne : cible thérapeutique potentielle en cancérologie INSERM E 0118 Chronothérapeutique des cancers

49 Chronothérapeutique des cancers Hypothèse chronothérapeutique en cancérologie Développement chronothérapeutique Thérapeutique ciblée sur l horloge circadienne Expérimental Modélisation Technologie Clinique Critères : Tolérance, efficacité, qualité de vie, survie