Traitements par inhibiteurs des cytokines. Immunologie clinique Hôpital Edouard Herriot Lyon

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1 Traitements par inhibiteurs des cytokines Pr Pierre Miossec Immunologie clinique Hôpital Edouard Herriot Lyon

2 Pathogénie de la Polyarthrite Rhumatoïde Agent extérieur Bactérie? Virus? Autres? Terrain favorisant Sexe féminin Hormones Facteurs génétiques Cellules mononucléées à destination articulaire Cellules mésenchymateuses à résidence articulaire Réaction inflammatoire chronique Production de facteurs inflammatoires Destruction os et cartilage

3 Traitement par inhibiteurs de cytokines Justification de l inhibition du TNF et de l IL-1 Résultats cliniques Effets secondaires Déficit immuniaire associé

4 Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes IL-23 IL-18 IL-12 IFN-γ Monocytes APC IL-1 T cells TNF-α IL-17 IL-15 Cellules mésenchymateuses Destruction Cytokines Enzymes

5 Modulation de l action du TNFα LT α / TNFα Anticorps anti-tnf R p55 soluble Remicade Humira R p75 soluble R TNFα p75 R TNFα p55 Enbrel Cible Effets biologiques

6 Modulation de l action de l IL-1 Type I IL-1R soluble Type I IL-1R IL-1 AcP Protéine Accessoire Type II IL-1R soluble Type II IL-1R soluble Type II IL-1R IL-1 IL-1RA Anakinra Kineret Activation gènique

7 Effets des inhibiteurs du TNFα et de l IL-1 sur les manifestations systémiques TNF + IL 1 IL 6 PGE2 Chimiokines CERVEAU FIEVRE ASTHENIE FOIE MOELLE OSSEUSE MUSCLES SYNDROME INFLAMMATOIRE VS, CRP HYPERLEUCOCYTOSE HYPERPLAQUETTOSE AMYOTROPHIE RAIDEUR

8 Effets des inhibiteurs du TNFα et de l IL-1 sur les manifestations locales TNF + IL 1 IL 6 PGE2 Chimiokines VAISSEAUX MIGRATION NEOVASCULARISATION MOLECULES D'ADHESION ILEITE / SYNOVITE INTERACTIONS CELLULAIRES INTESTIN SYNOVIALE PROLIFERATION CELLULAIRE ENZYMES, CYTOKINES PAROI OS / CARTILAGE DEGRADATION DE LA MATRICE

9 Traitement par inhibiteurs de cytokines Justification de l inhibition du TNF et de l IL-1 Résultats cliniques Effets secondaires Déficit immuniaire associé

10 Inhibiteurs du TNFα Infliximab ou Remicade: anticorps chimérique anti-tnf 3 mg/kg perfusion iv sur 2 h, associé au méthotrexate S0, S2, S6 puis (S8)n Adalimumab ou Humira: anticorps humain anti-tnf 40 mg s/c toutes les 2 semaines, associé au méthotrexate Etanercept ou Enbrel: récepteur soluble p75 50 mg/semaine s/c seul ou associé au méthotrexate

11 Indications des inhibiteurs du TNFα Polyarthrite rhumatoïde: Remicade: active, réfractaire au Méthotrexate Humira: active, réfractaire au Méthotrexate Enbrel: active Maladie de Crohn: réfractaire, avec fistules Remicade (5 mg/kg); Humira Spondylarthrites et rhumatisme psoriasique Remicade ( 5 mg/kg), Humira, Enbrel Arthrite chronique juvénile : Enbrel Psoriasis Remicade, Enbrel, Humira

12 Inhibiteurs de l IL-1 Anakinra ou Kineret: Antagoniste du récepteur de l IL-1 Polyarthrite rhumatoïde active, réfractaire au Méthotrexate Maladies auto-inflammatoires 100 mg/jour s/c Surveillance: NFS Effets secondaires intolérance cutanée aux points d injection neutropénie infections (bactériennes)

13 Remicade combined with methotrexate in Rheumatoid Arthritis: The ATTRACT study Patient resp ponding (%) ACR 20 response at 30 weeks Weeks MTX alone + Remicade 3 mg/kg + Remicade 10 mg/kg g / l ) 20 C R P ( m CRP Weeks Maini et al. Lancet, 1999, 354, , Lipsky PE et al. N. Engl. J. Med., 2000, 343:

14 Remicade combined with methotrexate in Rheumatoid Arthritis: The ATTRACT study Patients (%) ACR response at week 30 0 ACR 20 ACR 50 ACR 70 MTX alone + Remicade 3 mgkg Maini et al. Lancet, 1999, 354, , Lipsky PE et al. N. Engl. J. Med., 2000, 343:

15 Effect on joint destruction: the ATTRACT study 2,5 xra ays Sharp Index 2 1,5 1 0, Weeks ± 8,7 p = 0,017 1,5 ± 7,2 7,2 ± 10,8 p < 0,001 1,1 ± 4,7 MTX alone + Remicade 3mg/kg + Remicade 10 mg/kg MTX alone n = 14 + Remicade 3 mg/kg n = 35 MTX alone n = 50 + Remicade 3 mg/kg n = 36 Maini et al. Lancet, 1999, 354, ; Lipsky PE et al. N Engl J Med, 2000, 343 (22) :

16 Etanercept versus methotrexate in Rheumatoid Arthritis ACR response ACR response at 6 months X-rays at 6 months p o n s e ( % ) 30 M e a n A C R r e s Pat tients (%) ACR 20 ACR 50 ACR 70 Me an change Erosion Narrowing Total MTX alone Etanercept 25 mg MTX alone Etanercept 25 mg Months MTX alone Etanercept 25 mg Bathon JL et al. N Engl J Med, 2000, 343 :

17 Remicade vs. placebo in Spondylarthropathies Patient self-evaluation Physician evaluation CRP o n V A S ( m m ) P a t i e n t e v a l u a t i Weeks t i o n V A S ( m m ) P h y s i c i a n e v a l u a t Weeks 20 P r o t e i n 15 C R e a c t i v e Weeks Remicade Placebo Remicade Placebo Remicade Placebo Van den Bosch F et al. Arthritis Rheum 2002 Mar;46:

18 Psoriatic arthritis: Etanercept versus placebo Etanercept 25 mg/ twice a week versus placebo in 60 patients for 12 weeks 100 Effect on joints 100 Effect on skin % patien nts % patien nts ACR 20 ACR 50 ACR % 50% 75% ACR response at week 12 Improvment in PASI week 12 Etanercept Placebo Etanercept Placebo Mease PJ, Goffe BS, Metz J, VanderStoep A, Fink B, Burge DJ: Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2002;356:

19 Observations issues de l inhibition des cytokines Au début, il n y avait que deux cytokines le TNF et l IL-1 Aujourd hui, la liste des cytokines, chimiokines, augmente plus rapidement que celle de leurs inhibiteurs L inhibition d une seule (n importe laquelle?) cytokine proinflammatoire (TNF, IL-1, IL-6, ) est efficace Comment est-ce possible? Un taux response de 60 % semble un maximum Les infections (TB) sont les effets indésirables les plus fréquents et les plus sévères Induction de quelques signes auto-immuns Y a-t-il un effect différent sur la response systémique que sur les articulations?

20 Traitement par inhibiteurs de cytokines Justification de l inhibition du TNF et de l IL-1 Résultats cliniques Effets secondaires Déficit immuniaire associé

21 Consumer Contacts ~480,000 phone contacts ~1,400 SAEs ~20,000 AEs Physician follow-up

22 Inhibiteurs du TNFα et maladies Le TNFα est impliqué dans les mécanismes inflammatoires. Le blocage du TNFα est bénéfique au cours de la PR et de la maladie de Crohn. Egalement dans les arthrites de l enfant, les spondylarthrites, le rhumatisme psoriasique,... Mais il altère le fonctionnement du système de défense contre certaines infections (tuberculose) Mais coût supplémentaire Mais 30 % des malades ne répondent pas Mais l effet est suspensif

23 Post-marketing use of TNFα inhibitors Product Remicade Enbrel Clinical trials Tuberculosis 2 0 Post-marketing Tuberculosis From informations presented at Advances in Targeted Therapies meeting, April 28-May 1, 2002

24 Comparison of Adverse Event Reporting Rates for Etanercept, Infliximab and Methotrexate Etanercept Hepatic Failure 7.0 (3-11) Lymphoma 29.7 (22-37) Sepsis/Tuberculosis ( ) Interstitial lung disease 25.2 (18-32) Vasculitis 38.7 (30-47) Pancytopenia 81.0 (68-94) Bullous conditions 49.3 (40-59) Demylelinating disorders 19.6 (13-26) Hypertension ( ) Infliximab 7.0 (4-11) 27.9 (21-34) ( ) 31.5 (25-38) 26.4 (20-33) 33.8 (27-41) 2.8 (0.7-5) 5.9 (3-9) 27 (30-44) Methotrexate 0.5 ( ) 1.1 ( ) 4.0 ( ) 1.6 ( ) 0.7 ( ) 4.5 ( ) 1.2 ( ) 0.2 ( ) 2.2 ( ) Cumulative rates per 100,000 PY (95% CI) from the FDA database Sept 98-June 02 Cannon et al. ACR meeting Orlando October 2003 abstract 542

25 Inhibiteurs du TNFα et infections L administration d inhibiteurs du TNFα réduit la réponse antiinflammatoire systémique et locale. Elle agit sur la production des facteurs de croissance hématopoïétiques et la mobilisation cellulaire (DC). Le TNFα a un rôle central mais complexe, au cours des infections en particulier à germes intra-cellulaires (mycobactéries) ou opportunistes. Juin 01: 202 décès sous Remicade/ ; 50 % liés aux infections Tuberculose: surtout réactivation de formes latentes Importance de la prévention: IDR, RP, ATB (AFSSAPS)

26 Inhibiteurs du TNFα et maladies neurologiques Affections démyélinisantes: Relation chronologique avec le traitement Possible induction d une forme chronique Mohan. Arthritis Rheum. 2001;44: Névrite optique, mononévrite Méningite aseptique 1 Réintroduction positive; régression à l arrêt Marotte.Lancet. 2001;358:1784. Les inhibiteurs du TNF ont un effet plutôt négatif au cours de la sclérose en plaques (double action du TNF, spécificité anatomique, accès difficile au cerveau).

27 Inhibiteurs du TNFα et lymphomes Le TNFα est impliqué dans les mécanismes de mort cellulaire et TNFα et IL-10 s inhibent réciproquement Le blocage du TNFα augmente la production d IL-10 à activité immuno-suppressive. L incidence des lymphomes augmente dans la population générale, encore plus au cours de la PR, surtout si Sjögren associé. Surtout lymphomes non-hodgkiniens Surveillance prolongée pour clarifier

28 Inhibiteurs du TNFα et autoanticorps Pas de modification du taux de facteurs rhumatoïdes Induction d anticorps anti-nucléaires Induction d anticorps anti-dna natif Induction d anticorps anti-cardiolipines, d ANCA Induction d anticorps anti-remicade Effet clinique mal défini (réaction allergique) Mesure mal codifiée (ELISA)

29 Inhibiteurs du TNFα et lupus Remicade: Essais: 16 % induction d Ac anti-dna natif 3 malades avec lupus sans atteinte rénale Depuis: nombreux cas Enbrel: 5 % induction d Ac anti-dna natif Depuis: nombreux cas de lupus cutanés Le TNFα a un rôle protecteur au cours du lupus murin et un Ac anti-tnfα augmente la mortalité par atteinte rénale. Le blocage du TNFα augmente la production d IL-10, inducteur d auto-anticorps IgG. Le TNFα et l IL-10 s inhibent réciproquement. Un Ac anti-il-10 est bénéfique au cours du lupus humain.

30 Traitement par inhibiteurs de cytokines Justification de l inhibition du TNF et de l IL-1 Résultats cliniques Effets secondaires Déficit immuniaire associé

31 Interactions cellulaires et maladies Cellules pathogènes IL-23 IL-18 IL-12 IFN-γ Monocytes Lymphocytes B Cellules présentatrices d antigène IL-1 Lymphocytes T TNF-α Destruction IL-17 IL-15 Cellules mésenchymateuses Cytokines Enzymes

32 T cell contribution to immune response Pathogen DC IL-23 IL-12 IL-18 Cell-mediated immunity DTH Th1 T-bet RA Multiple sclerosis IFNγ Mast cell NKT cell γδ T cell Naive T cell IL-4 Parasite Th2 GATA-3 Humoral immunity allergic reactions IL-4 IL-5 IL-13

33 Different sensitivity to IL-12 and IL-18 between control and RA PBMC PBMC culture medium RA PBMC Healthy PBMC IL-18 (5ng/ml) IL-12 (1ng/ml) IL-12 +IL IFNγ (ng/ml)

34 Changes in IFNγ production in vitro following infliximab treatment medium IL-12 IL-12 +IL-18 w0 w6 w0 w6 w0 w medium IL-12 IL-12 +IL-18 Low d CRP High d CRP Low d CRP High d CRP Low d CRP High d CRP IFNγ (ng/ml) IFNγ (ng/ml) w0 w6 Low delta CRP High delta CRP Serum CRP (mg/l) delta CRP (mg/l)

35 Increased type 1/type 2 ratio in whole blood from RA patients good responders to anti-tnfa treatment 5 4 IFNγ/IL-4 ratio w0 w22 w0 w22 good poor responders responders

36 Anomalies systemiques de la réponse Th1 au cours de la PR Les cellules du sang de PR montrent un défaut de réponse à l IL-12 et l IL-18, lié à l activité de la maladie En contraste, les cellules de la synoviale sont très sensibles à l induction d une réponse Th1 avec l IL-12 et l IL-18 L inhibition du TNF au cours de la PR a été associée à des cas of tuberculose sévère, souvent rapidement après le début du traitement Le défaut systémique est corrigé quand l activité de la maladie est mieux controlée, les malades étant alors moins sensibles à une réactivation

37 Deux expressions d interactions cellulaires au cours de la PR nodules lymphoïdes de la synoviale Granulomes pulmonaires

38 Futur des inhibiteurs des cytokines Forme galénique: PEGylation (Cimzia), Ac humains (Sintomi) Autres cytokines: IL-6: anti-il-6r Tocilizumab/ ROActemra PR IL-12/23: anti-il-12 (anti-p40) psoriasis IL-17: anti-il-17, IL-17 sr, anti-il-17r psoriasis Association à d autres inhibiteurs non spécifiques (Méthotrexate, Léflunomide). Petites molécules inhibitrices. Contrôle intra-cellulaire (NFkB, p38, syk).

39 Modulation de l action de l IL-6 au niveau de ses récepteurs Signalisation classique A. B. Hépatocytes Trans-signalisation Synoviocytes Inhibition Elimination IL-6 sil-6r gp130 gp130 IL-6R Signalisation Adams 17 Signalisation Neutrophiles C mésenchymateuses

40 Inhibition de l action de l IL-6 par blocage des récepteurs de l IL-6 membranaires et solubles avec un anticorps sil-6r Ac IL-6 IL-6 Ac IL-6R Membrane cellulaire gp130 Activation cellulaire Blocage signalisation