«Guérir à coût contrôlé»

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1 «Guérir à coût contrôlé» Quelles Chimiothérapies pour quel bénéfice dans les cancers digestifs ou quid du rapport coût/efficacité Philippe Rougier Service d Oncologie Digestive Hôpital Européen Georges Pompidou Philippe.rougier@egp.aphp.fr UVSQ University of Versailles Saint Quentin en yveline

2 Généralités sur la chimiothérapie des Cancers Digestifs (CD) Un développement récent et progressif Une complémentarité HGE / Oncologues Une multidisciplinarité indispensable

3 La chimiothérapie des Cancers Digestifs Une multidisciplinarité indispensable Le Chirurgien «guéri» même les métastases mais dans la vraie vie relativement rarement. 2. L HGE oncologue digestif ou l oncologue médical augmentent les taux de guérison par les CT adjuvantes et péri-opératoires (+ 30 à 40%) dans tous les CD. 3. Le diagnostic anapath et moléculaire est incontournable 4. Le radiologue => bilan diagnostic et d extension et les gestes locaux (Rx interventionnelle: CE, RF ). 5. En cas de douleurs => équipe de la douleur ou des soins de support et palliatif. concept de multidisciplinarité => RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire)

4 La prise en charge des patients : doit être pluridisciplinaire et de plus en plus spécialisée

5 La chimiothérapie des Cancers Digestifs Une complexité croissante et des coûts variables! Nombreuses options thérapeutiques Adjuvant ou palliatif? Résécabilité des M envisageable ou non? Monothérapie 5FU vs polychimiothérapie? A adapter aux patients Quelles sont leurs demandes?, Pauses? Quel objectif, quel projet de soin? A coûts variables selon les situations Directs: prix des produits Indirects: hospitalisation, soins de support induits, déplacements, arrêts de travail

6 La chimiothérapie des Cancers Digestifs Une complexité croissante et des coûts variables! Nombreuses options thérapeutiques La résécabilité peut-elle être facilitée? Augmenter l index thétapeutique +++ Veut-on privilégier la palliation? Quel index? Monothérapie 5FU vs polychimiothérapie? Stratégies a adapter aux patients Quelles sont leurs demandes?, Pauses? Efficacité Quel objectif, quel projet de soin? Toxicité dépression Coûts variables selon les tumeurs et les stades Directs: prix des produits qualité de vie Indirects: hospitalisation, soins de support induits, déplacements, arrêts de travail

7 La chimiothérapie des Cancers Digestifs Une complexité croissante et des coûts variables! Nombreuses options thérapeutiques La résécabilité peut-elle être facilitée? Augmenter Veut-on privilégier l index thétapeutique la palliation? +++ Monothérapie 5FU vs polychimiothérapie? Quel index? Stratégies a adapter aux patients Quelles sont leurs demandes?, Pauses? Efficacité Quel objectif, quel projet de soin? Coûts variables Toxicité selon les tumeurs et dépression les stades Directs: prix des produits qualité de vie Indirects: hospitalisation, soins de support induits, déplacements, arrêts de travail Exprimés en «coût par année de vie gagnée»?

8 Coût des produits Coût des protocoles

9 Les cancers digestifs: guérir à coût controlé est-ce possible? des coûts hétérogènes Coût des produits Coût des protocoles

10 Coût des produits? De 20 à 700 par jour! Prix par flacons : - 5-FU 1000 mg : 1,2 - Folinate de calcium 200 mg : 3,6 - Irinotécan 500mg : Oxaliplatine 200mg : 49 - Gemcitabine 1000mg : 48 - Cisplatine 250mg : 3,4 - Taxoter 80mg : Navelbine 50mg : 23,4 Origine: pharmacie hospitalière HEGP,

11 Coût des protocoles? Prix par protocoles pour 1,8 m² qui comprend l'ensemble des traitements annexes : - LV5FU2* : 96 /mois** - FOLFOX* : 172 /mois - FOLFIRI* : 357 /mois - LV5FU2*-CDDP : 57 /mois - GEMOX : 266 /mois - GEMZAR-Cisplat : 184 /3 semaines * Sans le coût du perfuseur ; ** 40 si acide folinique bolus 40mg/m2 Origine: pharmacie hospitalière HEGP,

12 Les cancers digestifs: guérir à coût controlé est-ce possible Les cancers colorectaux Adjuvant palliatif Les cancers gastriques Les cancers du pancréas

13 Les CCR 20 années de progrès. Le pronostic des CCR à été transformé par le développement des tts chirurgicaux et médicaux, La survie des CCR non métastatiques a augmenté de 20% en 30 ans La survie des CCR métastatiques a augmenté de 150% en 20 ans Mais le coût des traitements augmente # 20% par an l enveloppe financière est bridée en France depuis avril 2009 (+ 10% par an) un contrôle de la pertinence des prescriptions et du respect des RBU est organisé

14 OS estimate OS estimate Les tt adjuvants / 5FU => augmentation des taux de guérisons des CC (méta-analyse sur 20,898 pts) Stage II CC Stage III CC ,4% % 0.6 p= p< Surgery alone 8-year OS rate (95% CI): 66.8% (63.7% to 70.0%) 0.4 Surgery alone 8-year OS rate (95% CI): 42.7% (39.9% to 45.7%) Surgery + FU-based chemotherapy 8-year OS rate (95% CI): 72.2% (69.3% to 75.2%) Surgery + FU-based chemotherapy 8-year OS rate (95% CI): 53.0% (50.2% to 55.9%) Follow-up time (years) Follow-up time (years) CC=colon cancer OS=overall survival Sargent D, et al. JCO 2009

15 MOSAIC 2009 Probability Survie à 6 ans : Stade II & Stade III p=0.996 p= % % HR [95% CI] Stage II 1.00 [ ] Stage III 0.80 [ ] FOLFOX4 stage II LV5FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV5FU2 stage III 0 Data cut-off: January Overall survival (months) André et al. J Clin Oncol. 2009

16 Synthèse: 3 essais positif (phases III) en faveur de FU + Oxaliplatine / FU : un gain de # 3,5% Δ 3y DFS Δ 5y DFS Δ 5-6y 0S Mosaic + 5.3% + 5.9% + 2.5% HR 0.84 C % + 5.2% + 4.2% (median FU:82 mths) HR 0.85 Xelox + 4.5% + 6.3% + 3.4% (median FU: 67 mths) HR 0.85 (median FU?)

17 Disease Free Survival TT Adjuvant des Cancers du Colon Stade III Quel bénéfice?? % Surgery alone Surgery plus Chemotherapy 15% 20% 20% 15% 60% No benefit of chemotherapy Cured by chemotherapy Cured by surgery already exposed to toxicity Years

18 Survie TT Adjuvant des Cancers du Colon Stade III Quel bénéfice?? % Surgery alone Surgery plus Chemotherapy Years 15% 20% 20% 15% No benefit of chemotherapy Cured by chemotherapy Pour un coût sensiblement 60% différent: 564 => % par le 5 FU seul 5% par l oxaliplatine Cured by surgery already Et un cout pour 1% de «guérison»: vs exposed to toxicity

19 Survie % 100 TT Adjuvant des Cancers du Colon Stade II Quel bénéfice?? Surgery alone Surgery plus chemotherapy 3-5 % 15% 5% 80% Chemotherapy without benefit Cured by chemotherapy allready cured by surgery T O X I C I T Y Years

20 Survie % 100 TT Adjuvant des Cancers du Colon Stade II Quel bénéfice?? Surgery alone Surgery plus chemotherapy Years 3-5 % 15% Dont + 4% par le 5 FU seul 5% 80% Chemotherapy without benefit Cured by chemotherapy allready cured by surgery Et ajout de + 1-2% pour Oxaliplatine Pour un coût passant de 564 => à Cout pour 1% de «guérison»: vs T O X I C I T Y

21 Conclusion : tt adjuvant des CCR stade III une augmentation significative des taux de guérison Le 5FU (LV5FU2 ou Capécitabine) seul donne les 2 / 3 du bénéfice en survie (+ 10%) => incontournable pour un coût de produits: # 600 pour 6 mois L oxaliplatine ajoute «un peu» au prix d une neurotoxicité (10%) et pour un surcout notable et un bénéfice moindre > 70 ans

22 Conclusion : tt adjuvant des CCR stade III une augmentation significative des taux de guérison Le 5FU (LV5FU2 ou Capécitabine) seul donne les 2 / 3 du bénéfice en survie (+ 10%) => incontournable pour un coût de produits: # 600 pour 6 mois L oxaliplatine ajoute «un peu» au prix d une neurotoxicité (10%) et pour un surcout notable et un bénéfice moindre > 70 ans

23 Quid pour les cancers colorectaux (CCR) métastatiques? Album photo par Philippe

24 Progrès dans le traitement des CCRM LV5FU2 FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI IFL IFL + Avastin FOLFIRI FOLFIRI cetuximab Survie en mois Scheithauer 1993 de Gramont 1997 de Gramont 2000 Douillard 2000 Tournigand 2004 Hurwitz 2004 Van Cutsem 2010

25 LV5FU2 FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI IFL IFL + Avastin FOLFIRI FOLFIRI cetuximab Progrès en «décélération»? Survie en mois Les 3 périodes => des gains en survie différents 1 le 5FU 2 les polychimiothérapies 3 les térapies ciblées Scheithauer 1993 de Gramont 1997 de Gramont 2000 Douillard 2000 Tournigand 2004 Hurwitz 2004 Van Cutsem 2010

26 Et des coûts de plus en plus élevés Surface corporelle de 1,7 m 2, 3 mois de traitement LV5FU2 FOLFIRI FOLFOX4 FOLFIRIavastin FOLFIRIerbitux Coût médicaments uniquement

27 LV5FU2 FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI IFL IFL + Avastin FOLFIRI FOLFIRI cetuximab Survie en mois Scheithauer 1993 de Gramont 1997 de Gramont 2000 Douillard 2000 Tournigand 2004 Hurwitz 2004 Van Cutsem LV5FU2 FOLFIRI FOLFOX4 FOLFIRI- FOLFIRI- avastin erbitux

28 LV5FU2 FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX FOLFOX/FOLFIRI IFL IFL + Avastin FOLFIRI FOLFIRI cetuximab Survie en mois Scheithauer mois par le 5 FU/Fol seul mois avec ajout de l oxaliplatine de Gramont 1997 de Gramont 2000 Douillard 2000 Tournigand 2004 Hurwitz 2004 Van Cutsem 2010 Pour un coût de 564 => 1032 Cout produit / 1 mois de «contrôle LV5FU2 tumoral FOLFIRI»: FOLFOX4 100 vs FOLFIRI- 180 FOLFIRI- avastin erbitux

29 «plus» ne veut pas dire «mieux» => on peut diminuer les durées/agressivités des tts Monothérapie / 5FU en 1 ère ligne: 3 études => diminue taux de réponse et SSP mais pas la survie globale (FFCD , FOCUS, CAIRO 1) Allèger les chimio => FOLFOX => LV5FU2 (OPTIMOX1, Maindraut-Goebel JCO 2008) Pauses programmées =>l alternance (FOLFIRI/2mois - pause/2mois) (Labianca, ASCO 2008) Concept de durée de contrôle de la maladie (DDC) (OPTIMOX2, de Gramont / Maindraut-Goebel ASCO ) Une économie de 30 à 60% du coût des chimios!

30 «plus» ne veut pas dire «mieux» => on peut diminuer les durées/agressivités des tts Monothérapie / 5FU en 1 ère ligne: 3 études => diminue taux de réponse et SSP mais pas la survie globale (FFCD , FOCUS, CAIRO 1) Allèger les chimio => FOLFOX => LV5FU2 (OPTIMOX1, Maindraut-Goebel JCO 2008) Pauses programmées =>l alternance (FOLFIRI/2mois - pause/2mois) (Labianca, ASCO 2008) Concept de durée de contrôle de la maladie (DDC) (OPTIMOX2, de Gramont / Maindraut-Goebel ASCO ) Une économie de 30 à 60% du coût des chimios!

31 Conclusion : tt des CCR une augmentation significative des taux de survie Importante en adjuvant pour les stade III +++ Le 5FU (LV5FU2 ou Capécitabine) seul donne les 2 / 3 du bénéfice en survie (+ 10%) => incontournable pour un coût de produits: # 600 pour 6 mois L oxaliplatine ajoute 5% au prix d une neurotoxicité (10%) et d un surcout notable un bénéfice significatif mais moindre > 70 ans Moindre mais significative en palliatif Avec le FU/AF: + 100% / soins de confort Avec oxaliplatine et Irinotecan: + 200% Avec cles thérapies ciblées: + 250%

32 Indications a adapter selon terrain, risque évolutif, possibilités d augmenter les guérisons : 5 FU / AF ou 5FU oral? Polychimiothérapie? Thérapie ciblées? Pour un coût en produits pour 1 mois de:# 100 à 4000

33 Les cancers digestifs: guérir à coût controlé est-ce possible Les cancers colorectaux Les cancers gastriques Les cancers du pancréas

34 Les cancers gastriques Traitement Chirurgie +++ dont la qualité ne peut jamais être remplacée par les traitements adjuvants Traitement adjuvants et néoadjuvants Traitements palliatifs : la chimiothérapie 12/12/2010

35 Survie Specifique Stade TNM = le plus important des facteurs pronostiques (AJCC classification) Stade 0 Stade I A Stade I B ptis N0 M0 pt1 N0 M0 pt1n1; T2a/bN0M0 Stade II Stade III A pt1n2 ; T2a/b N1 pt3 N0 M0 pt2 a/bn2 or pt3n1 or pt4n0m0 Stade III B pt3 N2 M0 Stade IV pt4n1-3m0 ; pt1-3n3m0 all T all N M1 mauvais pronostic même après résection pour les stades II, IIIA & IIIB (N1 1-6 metastatic LN (regional); N metastatic LN ; N3 >15 metastatic LN) 12/12/2010 Kattan et al. J Clin Oncol 2003; 21:

36 Traitements adjuvants Traitements néoadjuvants

37 Adjuvant chemotherapy: GASTRIC Meta-analysis Gastric cancer years 5y 10y Meta-Analysis of Randomized Trials interim Results Based on 3,514 pts Results: HR: y survival: 58% vs 51% Surger y Any CT 51% 40% 58% 48% + 7% at 5-years GASTRIC Global Advanced/Adjuvant stomach Tumor Research through International Collaboration ASCO 2009 HR:0.82 p< % at 5 years + 8% at 10 years 12/12/2010

38 Dans la méta-analyse les combinaisons ne sont pas supérieure au 5FU iv ou oral!

39 Mais le problème principal est la faisabilité des Tt Adjuvants des ADK gastriques dans la vraie vie! Chirurgie ~40-50% reçoivent Un Tt Adjuvant vraie vie - Convalescence retardée - Nutrition insuffisante - Dumping syndrome etc. - EG mauvais -Refus de Tt ~50-60 %? 12/12/2010 mais: Avec une mauvaise tolerance => - retard de Tt - Réductions de dose - arrêt précoce

40 Chimiothérapie Traitements adjuvants Traitements néoadjuvants Pré-opératoire +/- Post-opératoire 12/12/2010

41 Chimiothérapie préopératoire avant résection? Intérêt d une CT néo-adjuvante Patients en meilleur EG (candidats = 90%) Meilleure tolérance Teste l efficacité en pré-opératoire réduction tumorale, moindre extension «down-staging» chirurgie facilité 12/12/2010

42 Chimiothérapie préopératoire avant résection? 3 essais randomisés vs chirurgie seule: Essai MAGIC (ECF), FFCD-FNCLCC 9703 (Fu-P) et EORTC (Fu-P): CT pré et post op vs => Résultats homogènes chirurgie seule. augmente la résécabilité diminue infiltration T augmente la SSP et la Survie (2 / 3) 12/12/2010

43 Essais CT néoadjuvante FU + P +/- E pre et post op vs chir seule Résect R0 SSR 5 ans Survie 5 ans chir ct chir ct chir ct FFCD/FNLCC 74% 87%* 17% 34%** 24% 38% N=244 ; ASCO 2007 MAGIC 69% 79%** 16% 30% 23% 36%** N=503 ; ASCO 2005 EORTC 67% 82%** p = 0,065 Non publiée N=144 ; ASCO 2009 *0.004 ** Confirme l efficacité de la chimiothérapie préopératoire 12/12/2010

44 Essais CT néoadjuvante FU + P +/- E pre et post op vs chir seule Résect R0 SSR 5 ans Survie 5 ans chir ct chir ct chir ct FFCD/FNLCC 74% 87%* 17% 34%** 24% 38% N=244 ; ASCO 2007 MAGIC 69% 79%** 16% 30% 23% 36%** N=503 ; ASCO 2005 EORTC 67% 82%** p = 0,065 Non publiée N=144 ; ASCO % +15% +13% *0.004 ** Confirme l efficacité de la chimiothérapie préopératoire 12/12/2010

45 CT néoadjuvante FU + P +/- E pre et post op vs chir seule Résect R0 SSR 5 ans Survie 5 ans chir ct chir ct chir ct 12/12/2010 FFCD/FNLCC 74% 87%* 17% 34%** 24% 38% Une N=244 ; ASCO chimiothérapie 2007 préopératoire avec 5FU et sel de platine: MAGIC 69% 79%** 16% 30% 23% 36%** Augmente N=503 ; ASCO 2005 le survie: + 13% par FU +P Pour un coût en produits de 360 à 800 EORTC 67% 82%** p = 0,065 Non publiée N=144 ; Cout ASCO 2009 pour 1% de «guérison»: 25 à 60! *0.004 ** Confirme l efficacité de la chimiothérapie préopératoire

46 Les cancers gastriques Traitement Chirurgie +++ jamais remplacée par les traitements adjuvants Traitement adjuvants et néoadjuvants Traitements palliatifs : la chimiothérapie 12/12/2010

47 Traitement Traitements palliatifs => la chimiothérapie: Quel bénéfice? À quel coût? 12/12/2010

48 Chimiothérapie palliative vs BSC Bénéfice démontré par rapport à un traitement symptomatique retarde l'apparition des symptômes améliore la qualité de vie mais le bénéfice en survie reste faible : allongement médian d'environ 6 mois Glimelius Ann Oncol 94 Pyrhonen B J Cancer 95 Murad Cancer 93 12/12/2010

49 Quelle chimiothérapie palliative? Pas de standard mais des options ECF (épirubicine cisplatine 5FUc) Supérieur au FAMTX (Waters 99) Mieux toléré que ECM (Ross 02) FUP (5FU (1gr/mg/m 2 x 5j) cisplatine (100mg/m 2 /4 sem) Pas inférieur au FAM(TX) (Kim 93, Vanhoefer 00) FUP vs ECF (Kim 01) ELF (Etoposide AF 5FU) Pas inférieur au FAMTX (Vanhoefer 00) 12/12/2010

50 Des progrès récents? Nouvelles drogues : taxanes:» Taxoter + P + FU (TCF): augmente RO et SG - CPT11: - FOLFIRI > LV5FU2-P > LV5FU2 ; phase III: = ECX - S1-P: - RO: 50-60% => phase III non > FU-P - Biothérapies - VEGF: NS et Herceptine + si HER /12/2010

51 Méta-analyse basée sur les données individuelles de patients des essais randomisés évaluant les chimiothérapies dans les cancers gastriques avancés données individuelles de 18 essais (3226 patients) JFHOD 2009: O. Bouché, JP Pignon, F Bonnetain, C Delbaldo, A Roth, E Van Cutsem, M Buyse, S Michiels, X Paoletti, P Rougier, groupe GASTRIC gastric@institutcancer.fr

52 méta-analyse GASTRIC : CT sans anthracyclines vs CT avec 7 essais = 1195 patients Events / Patients CT-anthra CT-anthra Statistics (O-E) Var. HR & CI (CT-anthra : CT-anthra) 1-HR % ± SD A06 Roth 71/ / A13 Yamamura 32/ / A15 Cullinan 80/ / A17 Nio 13/ / A20 Cullinan 53/ / A24 Thuss-Pat. 44/ / A26 Vanhofer 235/ / A29 Coombes 31/ / Total 559/ / % ±6 6 (92.7 %) (93.4 %) increase reduction Test for heterogeneity Chi-square=3.73, df=7: p> CT-anthra CT-anthra better better Treatment effect: p>0.1 HR = 1,03 ; 95% IC = 0,91-1,17 P = 0,66

53 méta-analyse GASTRIC : CT sans platine vs CT avec platine 7 essais = 1620 patients Cullinan Thuss-Pat. Vanhofer Bouché Ohtsu Dank Pozzo Events / Patients Statistics CT-Platinum CT-Platinum (O-E) Var. A15 205/ / A24 44/ 45 40/ A26 228/ / A37 80/ 90 36/ A38 168/ / A41 150/ / A42 68/ 75 72/ HR & CI (CT-Platinum : CT-Platinum) 1-HR % ± SD Total 943/ / (93.4 %) (92.8 %) 1% ±5 5 increase reduction Test for heterogeneity Chi-square=20.79, df=6: p< CT-Platinum CT-Platinum better better Treatment effect: p>0.1 HR = 0,99 ; IC 95% 0,89-1,1 p = 0,84 hétérogénéité significative (p < 0,01) ; étude de sensibilité sans essai A42 => conclusions idem ; HR=1,08, p=0,17 et test hétérogénéité p=0,5

54 Résultats Bénéfice absolu en terme de survie à 6 mois bras expérimentaux vs bras de référence anthracyclines - 3% NS sels de platine + 1% NS taxanes + 4% NS irinotécan + 6% NS Médiane survie globale < 10 mois

55 Discussion - Conclusions Nombreux protocoles, nombreuses options et des standards faibles de polychimiothérapie (FU-P, EOX, TCF ) Une méta-analyse sur données individuelles des pts = ne montrant pas de supériorité des combinaisons sur le 5FU iv ou oral. Les choix doivent être discuté en fonction du bénéfice réel pour le patient. 57

56 Discussion - Conclusions Nombreux protocoles, nombreuses options et des standards faibles de polychimiothérapie (FU-P, EOX, TCF ) Une méta-analyse sur données individuelles des pts Survie: + 6 mois par le 5 FU / AF ou 5FU oral Pour un coût en produits de 600 Cout en produits pour 1 mois de: # 100 = ne montrant pas de supériorité des combinaisons sur le 5FU iv ou oral. Les choix doivent être discuté en fonction du bénéfice réel pour le patient. 58

57 Les cancers digestifs: guérir à coût controlé est-ce possible Les cancers colorectaux Les cancers gastriques Les cancers du pancréas

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59 ADK pancréas: Tt adjuvant : essai ESPAC-1 Survie : CT (FU/AF (n=147) = vs pas de CT (n=142) = 20.1 mois 15.5 mois p=0.009 Réserves 3 randomisations, analyse groupée Traitement supplémentaire : 40 % Pas de contrôle de qualité Irradiation non optimale Neoptolemos. N Engl J Med 2004 Neoptolemos. N Engl J Med 2004

60 Conclusions ESPAC-1 La chimiothérapie systémique après chirurgie R0 est le traitement standard des cancer du pancréas La radio-chimiothérapie n est pas efficace (délètère?) elle retarde la chimiothérapie doit être réservée à des cas sélectionnés: R1 ou R2 (après la chimio?) ESPAC 3: R observation 5 FU/FA x 6 cycles n=990 Gemzar x 6 cycles

61 Conclusions ESPAC-1 La chimiothérapie systémique après chirurgie R0 est le traitement standard des cancer du pancréas La radio-chimiothérapie n est pas efficace (délètère?) elle retarde la chimiothérapie doit être réservée à des cas sélectionnés: R1 ou R2 (après la chimio?) ESPAC 3: R observation 5 FU/FA x 6 cycles n=990 Gemzar x 6 cycles = «résultats similaires»

62 Cumulative survival ADK pancréas: TT adjuvant par Gemcitabine / 6 mois CONKO-001: Survie globale Time (months) Patients censored Gemcitabine 53% observation 45% + 10% Neuhaus et al. ASCO. JCO 2005; 23: 311s. # LBA4013

63 Traitements adjuvants des cancers du pancréas: conclusions Les résultats des études sont en faveur de la chimiothérapie: 5FU/LV: ESPAC-1 Gemcitabine: CONKO-001 Gemcitabine = 5FU/LV: ESPAC-3 Role de la radiothérapie? => EORTC-FFCD optimiser la chimiothérapie? FOLFOX? FOLFIRINOX? Combinaisons cytotoxiques +/- biologiques?

64 Traitements adjuvants des cancers du pancréas: conclusions Les résultats des études sont en faveur de la chimiothérapie: 5FU/LV: ESPAC-1 Gemcitabine: CONKO-001 Survie: + 10% de «guérisons» avec la Gemcitabine est en cours de réévaluation Gemcitabine ou le 5FU/AF adjuvant / 6 mois Role de la radiothérapie? => EORTC-FFCD Pour un coût en produits de 600 à 1800 pour 6 mois de traitement optimiser la chimiothérapie? FOLFOX? Combinaisons cytotoxiques +/- biologiques?

65 ADK pancréas métastatiques: Intérêt de la chimio?

66 ADK pancréas métastatiques: Quelle chimio? 1. Chimiothérapie par gemcitabine en monothérapie > 5FU 2. Chimiothérapie par gemcitabine + sel de platine ou fluoropyrimidine: augmente un peu les réponses et la survie sans progression

67 % Etude Burrhis Survie Globale médiane : GEMZAR 5.7 mois 5-FU bolus 4.4 mois p = Survie à un an 18 % vs 2 % FU 600 mg/m 2 /semaine GEMZAR Temps de survie (mois) Burris HA et al.. J Clin Oncol 1997; 15:

68 % Etude Burrhis Survie Globale médiane : GEMZAR 5.7 mois 5-FU bolus 4.4 mois p = Survie à un an 18 % vs 2 % Survie: + 1,3 mois par la Gemcitabine Pour un coût en produits de GEMZAR 300 pour 1 mois de traitement 5-FU 600 mg/m 2 /semaine Temps de survie (mois) Burris HA et al.. J Clin Oncol 1997; 15:

69 Méta-analyse des associations en première ligne Sels de platine Fluoropyrimidines Autres Pas de retour aux données En faveur de Gem + X En faveur de Gem seul Heinemann V, BMC Cancer 2008

70 Probability Probability Essai PRODIGE 4: Phase III : Gemzar vs Folfirinox 342 pts ADK pancréatiques métastatiques Folfirinox N=171 Gemcitabine N=171 SSP médiane 6,4 mois 3,3 mois HR 0,46 P < 0,0001 SG médiane 11,1 mois 6,8 mois HR 0,57 P < 0,0001 p 1.00 SSP 1.00 SG 0.75 HR=0.47 : 95%CI [ ] p< HR=0.57 : 95%CI [ ] Stratified Log-rank test, p< Months Months T. Conroy et al., ASCO 2010, A 4010

71 Probability Probability Essai PRODIGE 4: Phase III : Gemzar vs Folfirinox 342 pts ADK pancréatiques métastatiques Folfirinox N=171 Gemcitabine N=171 SSP médiane 6,4 mois 3,3 mois HR 0,46 P < 0,0001 SG médiane 11,1 mois 6,8 mois HR 0,57 P < 0, FOLFIRINOX => + 4,3 mois SSP 1.00 SG p HR=0.47 : 95%CI [ ] p< HR=0.57 : 95%CI [ ] Stratified Log-rank test, p< Months Months FOLFIRINOX : nouveau standard? (pour malades IP OMS 0-1 avec bili < 1,5N) T. Conroy et al., ASCO 2010, A 4010

72 ADK pancréas métastatiques: Quelle chimio? 1. Chimiothérapie par gemcitabine en monothérapie > 5FU 2. Chimiothérapie par FOLFIRINOX: augmente les réponses et la survie : + 4 mois au prix d une toxicité notable 3. Chimiothérapie par gemcitabine + erlotinib améliore de quelques semaines la survie

73 ADK pancréas métastatiques: Quelle chimio? 1. Chimiothérapie par gemcitabine en monothérapie > 5FU 2. Chimiothérapie par FOLFIRINOX: augmente Survie: mois par la Gemcitabine les réponses et la survie : + 5 mois au prix Pour un coût en produits de d une toxicité notable 300 pour 1 mois de traitement 3. Chimiothérapie par gemcitabine + erlotinib mois par le FOLFIRINOX améliore de quelqes semaines la survie Pour un coût en produits de 800 pour 1 mois de traitement

74 ADK pancréas métastatiques: Quelle chimio? 1. Chimiothérapie par gemcitabine en monothérapie > 5FU 2. Chimiothérapie par FOLFIRINOX: augmente Survie: mois par la Gemcitabine les réponses et la survie : + 5 mois au prix Pour un coût en produits de d une toxicité notable 300 Reste pour un 1 mois standard de traitement 3. Chimiothérapie par gemcitabine + erlotinib mois par le FOLFIRINOX améliore de quelqes semaines la survie Pour un coût en produits de 800 pour 1 mois de traitement Standard pour patients sélectionnés

75 Conclusions

76 Traitements en 2010? Des Chimiothérapies anciennes d un coût supportable et mieux prescrites 5 Fluorouracile et Prodrogues orales du 5 FU : toujours là! Irinotecan et Oxaliplatine Critères pharmacogénétiques et pharmacocinétiques acceptés Des thérapies ciblées onéreuses à réserver à des pts sélectionnés: sur le profil biologique des tumeurs et les objectifs thérapeutiques Bevacizumab Cetuximab et Panitumumab Erlotinib

77 Et Des coûts à mettre en balance avec les bénéfices et les toxicités Selon les conditions et la demande des patients Des décisions à prendre en RCP Et si les resources sont limités en privilégiant toujours les tts adjuvants et néoadjuvants par rapport aux tts palliatifs

78 «Guérir à coût contrôlé» C est possible dans les cancers digestifs 1. En administrant des chimiothétrapies actives et peu onéreuses comme le 5FU, le cis-platine, l oxaliplatine, la gemcitabine 2. En complément de la chirurgie Avant résection: Estomac, rectum (?) Après résection: Colon, Rectum, Pancréas, estomac 3. Avec un excellent rapport coût/efficacité de l ordre de 1000 euros par année de vie gagnée 4. En améliorant l accès aux chimiothérapies pour pouvoir offrir aux patients une administration rapide de ces traitements

79 Réflexions

80 La chimiothérapie des Cancers Digestifs: Une complémentarité HGE / Oncologues En raison d une incidence et prévalence forte en augmentation (CD = 25% de tous les cancers). 2. Pour profiter d un enrichissement mutuel 3. Pour mieux assurer la continuité des soins 4. Pour une meilleure offre de soins en raison: Des besoins croissant de prise en charge rapide en tt adjuvants et péri-opératoires Chimio pour métastases Difficiles à satisfaire loin des centres urbains

81 La chimiothérapie des Cancers Digestifs: Une complémentarité HGE / Oncologues - 2 Pour mieux gérer les situations complexes ou se mêlent tts curatifs et palliatifs levées d obstacle ou drainages et chimiothérapie etc justifiant un développement multidisciplinaire de l oncologie digestive (OD). => 2 façons d acquérir des compétences en OD: Spécialisation d un HGE en oncologie: DESC(France) Spécialisation d un Oncologue Médical en OD a travers les DIU et les cours intensifs. Parfaite complémentarité des 2!

82 merci de votre attention!