Chimiothérapie et thérapie ciblées en adjuvant: LES STANDARDS EN Barbara Pistilli Comité Pathologie Mammaire Institut Gustave Roussy

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1 Chimiothérapie et thérapie ciblées en adjuvant: LES STANDARDS EN 2016 Barbara Pistilli Comité Pathologie Mammaire Institut Gustave Roussy Villejuif, 7 avril 2016

2 le premier cas de cancer du sein.une lecture pas FACILE!

3 3 cancer du sein aujourd hui: arbre décisionnel.une lecture pas FACILE!

4 mon plan aujourd hui

5 mon plan aujourd hui principales aspects cliniques cancer du sein chimiothérapie adjuvant thérapies ciblées qu est ce que on se demande

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8 epidémiologie La baisse de mortalité est liée au dépistage précoce (switch majeur des stades au diagnostic) aux traitements plus efficaces en adjuvant/localisé Berry D, NEJM 2005

9 le traitement médical adjuvant les traitements adjuvantes sont utilisées chez des patientes sélectionnées atteintes d un cancer du sein à un stade précoce après un traitement chirurgical initial visant à réduire le risque de rechute du cancer et à augmenter la survie à long terme la chimiothérapie les anticorps monoclonaux (trastuzumab) l'hormonothérapie

10 les critères de choix

11 11 en post opératoire: les traitements adjuvants, raisonnement général (RCP) Q1: contexte Q2: Bénéfice potentiel d une chimiothérapie adjuvante? Q3: Bénéfice potentiel d une radiothérapie adjuvante? Q4: Bénéfice potentiel d une hormonothérapie adjuvante? Q5: Bénéfice potentiel d Herceptine adjuvante?

12 12 le contexte? diabète coronaropathie phlébite ostéoporose âge ADJUVANT = PREVENTION RISQUE BB BENEFICE BB (0S, DFS)

13 et l âge n est pas un indicateur parfait 80 ans

14 14 bilan pré thérapeutique Comorbidités, contre-indications Chimio: ATCD, bilan bio complet, écho cardiaque pour anthracyclines, sérologies hépatite si zone d endémie Tamoxifène: échographie pelvienne, ATCD de thrombose, ATCD vasculaires Anti-aromatases: Ostéodensitométrie, ATCD vasculaires, lipides Herceptine: écho cardiaque

15 15 En post opératoire: les traitements adjuvants, raisonnement général (RCP) Q1: contexte Q2: Bénéfice potentiel d une chimiothérapie adjuvante? Q3: Bénéfice potentiel d une radiothérapie adjuvante? Q4: Bénéfice potentiel d une hormonothérapie adjuvante? Q5: Bénéfice potentiel d Herceptine adjuvante?

16 bénéfice potentiel de CHT, HT, Herceptin HER2 +++ RH + RH - 7,5% 7,5% Herceptin HER2-70% 15% CHT HT

17 17 raisonnement général Additivité (on doit proposer chaque traitement qui a potentiellement un bénéfice, sans exclure les autres) 0 100% Bénéfice chimio Bénéfice radio Bénéfice hormono

18 18 indications de chimiothérapie Tumeurs RH+ Her2

19 Indications de chimiothérapie HER2+ Infiltrant Her2+++ Indication de chimio 19 Herceptine 1 an RH+ HER2+ Hormonotherapie 5 ans

20 Chimiothérapie adjuvante: àqui? lequel? RISQUE BB BENEFICE BB (0S, DFS)

21 21 chimiothérapie: àqui? N+ ou N- haut risque Bas risque* Chimiothérapie Pas de chimio * Définition évolutive Risque de décès par cancer à 10 ans < 10% Bénéfice attendu chimio en termes de DFS < 5%

22 22 chimiothérapie: àqui? Triplenégatif > 5 mm Grade III > 1 cm Her2+++ > 5 mm Chimio 3 FEC Taxotère Dose dense si N+ ou neoadj: 4-6 EC75, 12 taxol hebdo Chimio 3 FEC Taxotère Chimiothérapie 3/4 FEC /4 Taxotère Herceptine (ou Taxol hebdo herceptine)

23 ..sur 100 femmes ayant reçu une chimio adjuvante Seraient guéries sans chimio: Desescalade nécessaire Outils: biomarqueurs pronostiques 2. Guéries par la chimio: Les identifier pour ne pas désescalader! Biomarqueurs prédictifs de toxicités (PG) 0 100% Bénéfice chimio Bénéfice chimio mais tox lourde Rechute malgré trt optimal

24 Chimiothérapie ou pas? Pb des formes limites: RH+ Her2- grade II > 10 mm N- ou très faible N+ Risque de DC à 10 ans variable de 5 à 25% Chimiosensibilité variable Oui Volume tumoral important? Non Chimio Oui Test complémentaire multigénique Non Pas de chimio

25 Quel type de chimiothérapie?

26 Qu est ce? C est en 1976, avec 27 mois de suivi, que Gianni Bonadonna (New England Journal Medicine 1976;294(8):405-10) démontre pour la première fois qu un traitement chimiothérapique (cyclophosphamide + méthotrexate + fluorouracile - CMF) améliore le pronostic des cancers du sein N+

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28 Chimiothérapie: lequelle? Her2-, Sans trastuzumab schémas de référence 3-4 FEC 100 suivis de 3-4 TAXOTERE AC ou 3-4 FEC Taxol hebdomadaire 4 TAXOTERE- Cyclophosphamide (femmes âgées, maladie limitée N-) options EC dose dense q2w x 6 suivis de 12 Taxol hebdo ou 4 Taxotere dans les TNBC agressifs FEC 100 x 6 AC - TAXOL dose dense 6 TAXOTERE CYCLOPHOSPHAMIDE si contre-indication aux anthracyclines ou déjà traitée par anthracyclines

29 Sparano JCO 2015

30 Sparano JCO 2015 Standards = Docetaxel/3 semaines ou Paclitaxel hebdo

31 Sparano JCO 2015 Cancers triple negatifs PFS

32 Sparano JCO 2015 Cancers triple negatifs Survie globale

33 dose, cycles et Intervalle Dose dose-seuil : oui FEC 100 > FEC 50 mais 75? Nombre de cycles Min 4 6 dans le PACS 01 8 pour les plus hauts risques? Réduire les intervalles: dose dense : une possibilité pour tumeur avec cinétique de prolifération élevée??? Avec facteurs de croissance

34 Régimes dose denses Amir E Nat rev Clin Oncol 2010

35 moyens et modalités de la chimiothérapie Pose de site implantable ou de voie veineuse centrale (VVC) En cas d'indication de chimiothérapie et d'hormonothérapie => traitements séquentiels (chimiothérapie puis hormonothérapie)

36 bilan avant mise en route de la chimiothérapie Anamnèse (comorbidités, antécédents médicochirurgicaux traitements concomitants) Bilan biologique complet (fonction rénale, hépatique, NFS plaquettes, hémostase, calcémie) Echographie cardiaque ou MUGA pour évaluation de la FEVG si anthracyclines (et trastuzumab) Sérologies hépatite B et C si patiente venant de zone d endémie Vaccination anti grippale (reco HAS)

37 bilan avant mise en route de la chimiothérapie Si âge 40 ans : consultation gyneco préservation de la fertilité Si âge 70 ans : échelle de dépistage G8 et consultation oncogériatrie (gériatre) systématique si G8 14

38 facteurs de croissance hematopoietiques Recommandations ESMO et ASCO : GCSF : FEC100, TAXOTERE et TAXOL hebdo standards : pas de GCSF systématique en prévention primaire sauf comorbidités particulières dont âge > 70 ans En prévention secondaire, après neutropénie grade IV fébrile, GCSF systématique en première intention avant baisse de dose Chimiothérapie dose-dense : GCSF systématique en prévention primaire EPO : En adjuvant/néo-adjuvant, éviter au maximum sauf cas exceptionnel l administration d EPO En cas d anémie importante : bilan martial et discussion de Fer injectable. Référence HAS : Ferritinémie seule, autres marqueurs (coefficient de saturation, Fer sérique et transferrine) seulement en seconde intention ou dans un contexte inflammatoire avéré.

39 thérapie ciblée en adjuvant: àqui? lequel?

40 mécanism d action du trastuzumab MUC4 HER1 - HER1 HER1 - HER2 p95 HER1 - HER3 PTEN PTEN HER2 - HER2 HER1 - HER4 HER2 - HER3 HER2 - HER4 PI3K SOS Akt RAS RAF MAPK MEK Cell proliferation Cell survival Cell mobility and invasiveness Transcription

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42 la belle histoire de HER2

43 four pivotal trials (> patients) have established adjuvant Herceptin for 1 year as the standard of care in HER2 positive EBC HERA (ex-usa) 1 BCIRG 006 (global) 2 IHC / FISH N = 5102 Observation 1 year 2 years FISH N = year 1 year NCCTG N9831 (USA) 3 NSABP B-31 (USA) 3 IHC / FISH N = year IHC / FISH N = year 1 year Chemotherapy +/- RT Doxorubicin + cyclophosphamide Docetaxel Docetaxel + carboplatin Herceptin Paclitaxel EBC, early breast cancer; IHC, immunohistochemistry; FISH, fluorescence in situ hybridisation; RT, radiotherapy 1. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 2. Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 3. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011

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45 trastuzumab: àqui? Carcinome mammaire avec une surexpression de HER2 définie par soit immunohistochimie +++ soit ++ ET FISH ou CISH amplifié Fonction ventriculaire gauche normale (FEV supérieure ou égale à la normale)

46 46 trastuzumab: àqui? Infiltrant Her2+++ Indication de chimio autres (dont les fish incertaines) Pas d Herceptine Herceptine 1 an

47 Modalités de traitement Durée du traitement : 1 an Pas d indication àun traitement par trastuzumab sans chimiothérapie associée La chimiothérapie doit contenir un taxane Schéma concomitant avec le taxane (mais séquentiel si anthracycline) dose de charge à8 mg/kg, puis une dose à6 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 52 semaines au total

48 Chimiothérapie Cancers Her FEC100 suivis de 3-4 TAXOTERE +Trastuzumab (pour 1 an) 4 AC/FEC100 suivis de 12 TAXOL hebdomadaire + Trastuzumab (pour 1 an) 4-6 TAXOTERE- Cyclophosphamide + Trastuzumab (pour 1 an)

49 trastuzumab: quelque consideration Durée de thérapie: < 1 an ou > 1 an? Type de chimiothérapie: sans anthracyclines? Tumors 1 cm? Herceptin sc

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55 Non anthracycline based therapy PFS 98.7% à3 ans

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58 Comparison of Herceptin SC and IV Pharmaceutical form Herceptin SC Ready-to-use vial for manual injection or SID CONFIDENTIAL Herceptin IV Powder for concentrate for solution for infusion Delivery technology rhuph20 n/a Loading dose Maintenance dose Time required for administration Key Phase III trials in EBC None Fixed dose: 600 mg q3w Less than 5 minutes HannaH (BO22227) 8 mg/kg (q3w regimen) 4 mg/kg (q1w regimen) According to body weight: 6 mg/kg (q3w) or 2 mg/kg (q1w) minutes HERA, BCIRG 006, NCCTG N9831, NSABP B-31 Need for IV line No Yes INTERNAL USE ONLY EBC, early breast cancer; IV, intravenous; rhuph20, recombinant human hyaluronidase; SC, subcutaneous; SID, single-use injection device; q1w, weekly dosing; q3w, 3-weekly dosing

59 trastuzumab: quelque consideration Durée de thérapie: 1 an Type de chimiothérapie TCH : 6 TAXOTERE Carboplatine, Trastuzumab dès la première cure pour 1 an Schéma Tolaney : Paclitaxel hebdo 12 injections + Trastuzumab 1 an réservé à des cancers du sein T1 N Tumors 1 cm: Herceptin >0.5 cm Herceptin sc: option passer à Herceptin sous cutanée après la phase de chimiothérapie, pour l entretien

60 données de toxicité cardiaque Cumulative incidence (%) Cardiac events: NYHA class III/IV or severe symptomatic CHF or cardiac death Time (years) 3.3% 2.8% Adjuvant studies: B-31 AC TH (n=947) 2 N9831 AC TH (n=570) 3 N9831 AC T H (n=710) 3 BCIRG 006 AC TH (n=1068) 4 HERA CT H (n=1682) 5,8,9 BCIRG 006 TCH (n=1056) 4 3.8% 2.0% 0.4% % A, doxorubicin; C, cyclophosphamide ; CHF, congestive heart failure; H, Herceptin; NYHA, New York Heart Association; T, taxane 1. PSUR 03/2011; 2. Rastogi P, et al. ASCO 2007 (Abstract LBA513); 3. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2008; 4. Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 5. Procter M, et al. J Clin Oncol 2010; 6. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 7. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 8. Suter T, et al. J Clin Oncol 2007; 9. Goldhirsch A, et al. Lancet 2013

61 surveillance cardiaque FEVG par méthode isotopique ou par échographie bidimensionnelle +++ (formule de Simpson) : valeur normale > 50 %. Même méthode de surveillance tout au long du traitement. Evaluations à mois. Evaluation cardiologique en début de traitement si troubles cardiaques Contrôle après la fin du traitement à 6 mois (durée d'action du trastuzumab).

62 surveillance de la FEVG

63 nouvelles drogues anti HER2

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66 nouvelles drogues anti HER2: HER2 HER3 dimers have the strongest mitogenic signalling Homodimers Heterodimers HER2:HER2 HER1:HER1 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Signalling activity Tzahar, et al. Mol Cell Biol 1996

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70 J espère de vous avoir conduit jusqu à ici

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