Cancer colorectal Synthèse des avancées thérapeutiques depuis 1 an

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1 Cancer colorectal Synthèse des avancées thérapeutiques depuis 1 an Astrid Lièvre Département d Oncologie Médicale Institut Curie Hôpital René Huguenin (Saint-Cloud) Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines 3ème Journée Annuelle Régionale de Cancérologie Digestive ONCOMIP Toulouse - 5 avril 2014

2 CCRm avec métastases résécables d emblée CCRm avec métastases potentiellement résécables CCRm avec métastases clairement non résécables

3 CCRm avec métastases résécables d emblée CCRm avec métastases potentiellement résécables CCRm avec métastases clairement non résécables

4 EPOC (EORTC 40983): FOLFOX péri-opératoire vs chirurgie Nordlinger Lancet Oncol 2013; 14:

5 EPOC (EORTC 40983): FOLFOX péri-opératoire vs chirurgie Standard: FOLFOX péri-opératoire (3 mois avant et 3 mois après chirurgie) Amélioration de la SSP à 3 ans (36% vs 28% ; HR = 0,77 ; p=0,041) Nordlinger et al. Lancet 2008 Résultats à long termes (suivi médian de 8,5 ans) avec données de survie globale SSP SSP médiane: 20,9 vs 12,5 mois SSP à 3 ans: 39% vs 29,9% HR = 0,78 ; IC95% : 0,61-0,99 ; p=0,035 Nordlinger Lancet Oncol 2013; 14:

6 EPOC (EORTC 40983): FOLFOX péri-opératoire vs chirurgie SG médiane: 63,7 vs 55 mois SG à 5 ans: 52,4 vs 48,3 % HR = 0,87 ; IC95% : 0,66 1,14; p=0,30 SG Objectif principal: SSP (manque de puissance pour montrer une différence en SG) Survie dans le bras chir meilleure que prévue Dans le bras CT péri-opératoire: décès non liés au cancer plus fréquents (8% vs 5%) et chimiothérapie moins fréquemment administrée au moment de la récidive (59% vs 77%) Nordlinger Lancet Oncol 2013; 14:

7 EPOC (EORTC 40983): FOLFOX péri-opératoire vs chirurgie La chimiothérapie péri-opératoire reste un standard en cas de métastases hépatiques résécables d emblée FOLFOX FOLFOX

8 CCRm avec métastases résécables d emblée CCRm avec métastases potentiellement résécables CCRm avec métastases clairement non résécables

9 Chimiothérapie +/- cetuximab: résécabilité secondaire phase III chinoise Tx résection R0 MH Tx RO CCR KRAS WT avec MH synchrones non résécables (n=138) R FOLFIRI ou FOLFOX6m + cetuximab (n=70) FOLFIRI ou FOLFOX6m (n=68) 25,7% 7,4% 57,1% 29,4% Objectif principal: taux de résection secondaire des MH Ye et al. J Clin Oncol. 2013; ;31(16):1931-8

10 Chimiothérapie +/- cetuximab: résécabilité secondaire 30,9 vs 21 mois 10,2 vs 5,8 mois Résection des MH associée à une meilleure survie: - 46,4 mois vs 25,7 mois ; p<0,01 dans le bras cetuximab - 36 mois vs 19,6 mois ; p=0,016 dans le bras chimiothérapie seule Ye et al. J Clin Oncol. 2013; ;31(16):1931-8

11 Chimiothérapie +/- cetuximab: résécabilité secondaire L ajout du cetuximab à la chimiothérapie augmente les chances de résécabilité secondaire des métastases hépatiques chez les patients KRAS exon 2 wild-type

12 OLIVIA: FOLFOXIRI + bevacizumab et résécabilité secondaire Phase II randomisée CCRm avec MH exclusives non résécables L1 N=80 R FOLFOXIRI + BEVA (n=41) FOLFOX6m + BEVA (n=39) Bévacizumab + FOLFOXIRI (n = 41) Bévacizumab + mfolfox6 (n = 39) HR (IC95%) P Résections R0 49 (33-65) 23 (11-39) - 0,02 Tx de réponse (%) 80 (65-91) 61 (45-77) - 0,06 SSP médiane (mois) 18,8 12,0 0,40 (0,23-0,70) 0,001 2 Bridgewater J et al., ESMO 2013, A 2159

13 CCRm avec métastases résécables d emblée CCRm avec métastases potentiellement résécables CCRm avec métastases clairement non résécables

14 Maintien d un blocage antiangiogénique: étude TML Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2013;14:29

15 Maintien d un blocage antiangiogénique: étude TML SSP SG Bennouna J, et al. Lancet Oncol 2013;14:29

16 Etude TML: résultats selon le statut KRAS Statut KRAS: 616 (75%) Kubicka S et al. Ann Oncol 2013;24:2342-9

17 SSP SG Etude TML: résultats selon le statut KRAS KRAS wild-type CT BEV + CT HR: 0.61 IC 95%: p< HR: 0.69 IC 95%: p= Temps (mois) N à risque CT BEV + CT Temps (mois) Kubicka S et al. Ann Oncol 2013;24:2342-9

18 Maintien d un blocage antiangiogénique Après progression sous chimiothérapie + bevacizumab, la poursuite de l antiangiogénique associée à la chimio de 2 ème ligne améliore la survie des patients étude BEBYP (Salvatore, et al., WCGC 2013, A O-0027)

19 VELOUR: FOLFIRI +/- aflibercept en 2 ème ligne Réponse objective: 19,8% vs 11,1% (p=0,0001) 373 (30%) pts ont reçu du bevacizumab en 1 ère ligne Van Cutsem J Clin Oncol 2012; 30:

20 VELOUR: FOLFIRI +/- aflibercept en 2 ème ligne après bevacizumab Tabernero Eur J Cancer Jan;50(2):320-31

21 VELOUR: FOLFIRI +/- aflibercept après bevacizumab L aflibercept reste efficace après progression sous bevacizumab

22 Aflibercept (Zaltrap ) dans le CCRm AMM (février 2013) - en association au FOLFIRI - CCRm résistant ou ayant progressé après un traitement à base d oxaliplatine Prix et délivrance hospitalière (janv 2014)

23 Régorafenib: étude CORRECT Régorafenib : TKI multicible (VEGFR, PDGFR, Kit, RAF, RET) phase III 760 patients Grothey Lancet 2013; 381:303-12

24 Régorafenib: étude CORRECT SG Médiane 6.4 months vs 5.0 months SSP Médiane 1.9 months vs 1.7 months Taux de contrôle de la maladie : 41% vs 14,9% ; <0,0001 Grothey Lancet 2013; 381:303-12

25 Régorafenib: étude CORRECT Effets secondaires (%) Regorafenib (n=500) Placebo (n=253) Tous grades (%) Grades 3-4 (%) Tous grades (%) Grades 3-4 (%) Toutes toxicités Fatigue Syndrome mainpied Diarrhée HTA Rash cutané mucite Décès toxiques 2 1 Réduction dose Arrêt pour toxicité 8,2 1,2 Grothey Lancet 2013; 381:303-12

26 Régorafenib (Stivarga ) le CCRm AMM (26 août 2013) CCRm en échec de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d un traitement par anti VEGF ou, par une anti EGFR, ou en cas de contre indication à ces traitements Fin d ATU de cohorte (oct 2013)

27 Mutations RAS et anti-egfr

28 Etude PRIME: analyse selon le statut KRAS et NRAS Chez les pts KRAS exon 2 WT : Bénéfice en SSP du Pmab: 9,6 vs 8 mois; p=0,02 (Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010) Bénéfice en SG après actualisation (événement chez 82% des pts): 23,8 vs 19,4 mois, p=0,03 (Douillard et al. ASCO 2013 #3620 Recherche de l impact prédictif des mutations rares KRAS (exons 3 et 4) NRAS et BRAF Douillard N Engl J Med 2013; 369:369:

29 Etude PRIME: analyse selon le statut KRAS et NRAS 17% de mutations rares chez les pts KRAS exon 2 WT Soit 10% de mutations en plus dans la population générale Douillard N Engl J Med 2013; 369:369:

30 Proportion alive (%) Proportion alive (%) Etude PRIME: Survie chez les pts RAS WT* Survie sans progression Survie globale 100 Panitumumab + FOLFOX4 (n=259) FOLFOX4 (n=253) 100 Panitumumab + FOLFOX4 (n=259) FOLFOX4 (n=253) HR*= 0,72 (95% CI: 0,58-0,90) P-value = 0, HR*= 0,78 (95% CI: 0,62-0,99) P-value = 0, Mois Mois Panitumumab + FOLFOX4 Events n/n (%) Median (95%-CI) Months 156/259(60) 10,1 (9,3-12,0) FOLFOX4 170/253(67) 7,9 (7,2-9,3) Panitumumab + FOLFOX4 Events n/n (%) Median (95%-CI) Months 128/259(49) 26,0 (21,7-30,4) FOLFOX4 148/253(58) 20,2 (17,7-23,1) * WT sur KRAS exons 2, 3, 4 et NRAS exons 2, 3, 4 Douillard N Engl J Med 2013; 369:369:

31 Etude de phase III PRIME: Survie selon le statut RAS/BRAF Pas de bénéfice du panitumumab Effet délétère du panitumumab PMAB + FOLFOX N=320 FOLFOX N=321 HR p KRAS ou NRAS muté SG (mois) SSP (mois) N=272 15,6 7,3 N=276 19,2 8,7 1,25 1,31 0,04 0,01 KRAS ex2 WT/ autres RAS muté SG (mois) SSP (mois) N=75 14,5 6,7 N=86 15,8 7,3 1,14 1,05 0,51 0,80 KRAS/NRAS/BRAF WT SG (mois) SSP (mois) N=228 (71%) 28,3 10,8 N=218 (68%) 20,9 9,2 0,74 0,68 0,02 0,01 Douillard N Engl J Med 2013; 369:369:

32 Avant 2013 Population «cible» pour un traitement par panitumumab Maintenant

33 Panitumumab et statut RAS Avis du CHMP de l EMA (27 juin 2013) Modification d AMM validée EMA (25 juillet 2013)

34

35 Mutations de RAS et anti-egfr Mutations RAS (exons 2,3 et 4 de KRAS et NRAS) = contre-indication aux anticorps anti-egfr

36 FIRE-3: Anti-EGFR ou anti-vegf en 1 ère ligne? Essai de phase III (Allemagne-Autriche) 735 CCRm non prétraités 592 KRAS WT R FOLFIRI + Bevacizumab FOLFIRI + cetuximab Objectif principal : Taux de Réponse en ITT Prévu au protocole : Taux de réponse chez pts évaluables Amendement en 10/2008 pour n inclure plus que les pts KRAS ex 2 WT Heinemann et al., ASCO 2013, A 3506

37 FIRE-3: Anti-EGFR ou anti-vegf en 1 ère ligne? Patients KRAS WT exon 2 KRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON wt 4,3% 4,9% NRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON ,8% 2% 0% BRAF EXON 11 EXON 15 0% % V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17

38 FIRE-3: Anti-EGFR ou anti-vegf en 1 ère ligne? N = 592 KRAS WT exon 2 Population ITT N = 752 Patients non sélectionnés KRAS inconnu : 30 Pas de traitement : 13 Pas de traitement KRAS mt : 4 N = 113 KRAS MT exon 2* N = 407 (69%) Population évaluable RAS N = 342 RAS WT N = 65 (16%) Nouvelles mutations RAS N = 58 FOLFIRI + Cétuximab N = 55 FOLFIRI + Bévacizumab N = 171 FOLFIRI + Cétuximab N = 171 FOLFIRI + Bévacizumab N = 34 FOLFIRI + Cétuximab N = 31 FOLFIRI + Bévacizumab * Analyse actualisée d après Stinzing S, et al. Ann Oncol 2012;23: V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17

39 FIRE-3: Anti-EGFR ou anti-vegf en 1 ère ligne? Population évaluable RAS (N = 407) FOLFIRI + Cétuximab N = 205 FOLFIRI + Bévacizumab N = 202 Vivants après L1 (%) 84,9 (174/205) 83,7 (169/202) 2 e ligne (%) 78,7 (137/174) 76,9 (130/169) 2 ligne, agents (%) N = 137 (100) N = 130 (100) 5FU (%) 91,2 86,2 Oxaliplatine (%) 62,0 63,1 Irinotécan (%) 16,1 16,2 Bévacizumab (%) 46,0 15,4 Anti-EGFR (%) 17,5 43,8 V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17

40 Probabilité de survie FIRE-3: survie globale (RAS WT) 1.0 Evénements n/n (%) médiane (mois) 95%-CI 0.75 FOLFIRI + Cétuximab FOLFIRI + Bévacizumab 91/171 (53,2%) 110/171 (64,3%) 33,1 24,5-39,4 25,6 22,7-28, Δ = 7,5 mois HR 0,70 (95% CI : 0,53 0,92) Log-rank p=0, Mois depuis début du traitement N at risk V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17

41 FIRE-3: survie globale selon RAS FOLFIRI + Cétuximab FOLFIRI + Bévacizumab HR p Mois 95%-CI Mois 95%-CI KRAS WT exon 2 Population ITT (N = 592) 28,7 24,0-36,6 25,0 22,7-27,6 0,77 0,62-0,96 0,017 RAS WT (N = 342) 33,1 24,5-39,4 25,6 22,7-28,6 0,70 0,53-0,92 0,011 RAS MT (N = 65) 16,4 15,9-27,6 20,6 17,0-28,4 1,20 0,64-2,28 0,57 KRAS MT exon 2 et RAS MT (N = 178) 20,3 16,4-23,4 20,6 17,0-26,7 1,09 0,78-1,52 0,60 V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17

42 FIRE-3: survie sans progression selon RAS FOLFIRI + Cétuximab FOLFIRI + Bévacizumab Mois 95%-CI Mois 95%-CI HR p KRAS WT exon 2 Population ITT (N = 592) 10,0 8,8-10,8 10,3 9,8-11,3 1,06 0,88-1,26 0,547 RAS WT (N = 342) 10,4 9,5-12,2 10,2 9,3-11,5 0,93 0,74-1,17 0,54 RAS MT (N = 65) 6,1 5,3-8,5 12,2 9,7-13,9 2,22 1,28-3,86 0,004 KRAS MT exon 2 et RAS MT (N = 178) 7,5 6,1-9,0 10,1 8,9-12,2 1,31 0,98-1,78 0,085 V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17

43 FIRE-3: taux de réponse selon RAS FOLFIRI + Cétuximab FOLFIRI + Bévacizumab % 95%-CI % 95%-CI Odds ratio p KRAS WT exon 2 Population ITT (N = 592) 62,0 56,2-67,5 58,0 52,1-63,7 1,18 0,85-1,64 0,183* RAS WT (N = 342) 65,5 57,9-72,6 59,6 51,9-67,1 1,28 0,83-1,99 0,32** RAS MT (N = 65) 38,2 22,2-56,4 58,1 39,1-75,5 0,45 0,17-1,21 0,14** KRAS MT exon 2 et RAS MT (N = 178) 38,0 28,1-48,8 51,2 40,1-62,1 0,59 0,32-1,06 0,097** V. Heinemann et al., ESMO 2013, A O-17

44 FIRE-3: Anti-EGFR ou anti-vegf en 1 ère ligne? Affaire à suivre CALGB Critère principal: SG RDV à l ASCO

45 AVEX: Capecitabine +/- bevacizumab chez les sujets âgés CCRm âge 70 ans PS 0-2 R Capecitabine 2000 mg/m²/j s J Bevacizumab 7,5 mg/kg toutes les 3 s. Capecitabine 2000 mg/m²/j s J1-14 N =140 N =140 Cunningham Lancet Oncol 2013; 14:

46 AVEX: Capecitabine +/- bevacizumab chez les sujets âgés Survie sans progression 9.1 months [95% CI ] vs 5.1 months HR = 0.53 [ ]; p<0.0001

47 AVEX: Capecitabine +/- bevacizumab chez les sujets âgés Survie globale 20.7 months vs 16.8 months HR = 0.79, 95% CI ; p=0.18

48 AVEX: Capecitabine +/- bevacizumab chez les sujets âgés Résultats d efficacité : Taux de réponse RECIST Cap. + Beva. Cap. p RO (%) 19,3 10,0 0,042 Contrôle (RO + stables) 74,3 57,9 0,005 Tolérance : toxicités grade 3-4 % Cap. + Beva. Cap. Hémorragies 0 0,7 HTA 2,2 1,5 ATE veineux 8,2 4,4 ATE artériels 3,7 1,5 Fistules 0 0 Syndrome mains-pieds 14,9 6,6 Diarrhées 6,7 6,6 Asthénie 5,2 4,4

49 AVEX: Capecitabine +/- bevacizumab chez les sujets âgés Bevacizumab Seule thérapie ciblée démontrée efficace (et bien tolérée) chez les patients âgés

50 Merci de votre attention