Stratégie de prévention et de traitement des NVPO. Pr Dan BENHAMOU Département dʼanesthésie - Réanimation Université Paris-Sud

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1 Stratégie de prévention et de traitement des NVPO Pr Dan BENHAMOU Département dʼanesthésie - Réanimation Université Paris-Sud

2 The postoperative interview Cohen MM et al, Anesth Analg 1994 % Patients avec épisodes de NVPO

3 Patient s assessment of ambulatory anesthesia and surgery Philip BK et al, Br J Anaesth patientes, chirurgie gynécologique % Patientes

4 Severity and impact of pain after day-surgery Beauregard L et al, Can J Anaesth 1998,45:304 % Patients

5 What do patients want? Preferences for postoperative recovery Orkin FK et al, Anesth Analg 1992 Importance relative attribuée par les patients (%)

6 Scores de risque Sinclair Palazzo Koivuranta Apfel modifié Femme Atcd NVPO Mal Transports + + Non fumeur Morph postop + + Durée + + Age + AG + Type chir +

7 Ondansétron en prévention: efficacité anti-émétique ou anti-nauséeuse? Tramer MR et al, Anesthesiology 1997,87: Nombre de sujets nécessaires à traiter 25 nausées 20 vomissts 15 nausées vomissts Heures dose ondansétron iv (mg) 0-48 Heures

8 The effect of timing of ondansetron... Tang J et al Anesth Analg 1998,86:274 % Patients sans aucun épisode de NVPO (0-24H) * Aucune différence quant au risque d effets indésirables Ondansétron T 1/2 : 2,8 ± 0,6 heures (Milne 1996)

9 Analgesic effetc of acetaminophen in humans Pickering G et al, CPT 2006;79: Variation dʼintensité douloureuse (%) APAP-Plac APAP-Trop APAP-Gran Conc Plasma APAP (µg/ml -1 ) APAP-Plac APAP-Trop APAP-Gran Temps (mn)

10 Interaction between tramadol and two antiemetics on nociception and gastrointestinal transit in mice Dürsteler C et al, Eur J pain 2006;10:629-38

11 Efficacy, dose-response and adverse effects of droperidol in the prevention of PONV Henzi I et al, Can J Anaesth 2000,47: Nombre de sujets adultes nécessaires à traiter (NNT) 15 nausées 15 nausées 10 vomissts 10 vomissts ,25-0,3 0,5-0,75 1-1,25 1,5-2,5 0-6 Heures dose dropéridol iv (mg) 0-24 Heures 0 0,5-0,75 1-1,25 1,5-2,5 3,75-5

12 Efficacy, dose-response and adverse effects of droperidol in the prevention of PONV Henzi I et al, Can J Anaesth 2000,47: Risque relatif de survenue Risque relatif de survenue

13 PCIA morphine +dropéridol Tramer MR et al, Anesth Analg 1999,88: Efficacité suggérée par l ensemble des études NNT nausées: 2,7 NNT vomissements: 3,1 Doses: µg / mg de morphine Ne pas dépasser 4 mg / jour (15-50 µg.mg -1 ) car pas de relation dose-réponse (1 mg = 10 mg /jour) effet dose-réponse pour les effets indésirables (risque de sédation augmenté si dose > 4 mg /j)

14 FDA «black box» warning regarding use of droperidol: is it justified? Gan TJ et al, Anesthesiology 2002,97:287 Bailey P et al, Anesthesiology 2002,97: décembre 2001: modifications sur avis FDA de la notice d emploi du dropéridol suggérant que mme l emploi de faibles doses (< 2,5 mg) pouvait etre associé à un risque d arret cardiaque (antérieurement dose > 25 mg) Cas rapportés entre nov 1997 et janv cas Effet indésirable sérieux: 127 Torsades de pointe ou QT long: 17/127 Décès: 89 Décès avec dose dro 2,5 mg: 2

15 Cardiac arrest after iv metoclopramide Bentsen G et al, Acta Anaesthesiol Scand 2002,46: er cas décrit en 1974 (ESV) Evènements cardiaques non rapportés dans les études controlées Plusieurs cas cliniques rapportés (dont 2 en 2002) Augmentation de l emploi du MCP depuis la «Black Box Warning» de la FDA Inefficace à faible dose Risque cardiaque accru si dose forte? Similitude moléculaire avec la procaïnamide

16 Metoclopramide in the prevention of PONV Henzi I et al, BJA, 1999,83: % event rate with placebo nausée Early efficacy Late efficacy % event rate with metoclopramide NNT Nausée: 9 vomissement Tout évènement NNT Vomisst: 10

17 Gender-dependent pharmacodynamic difference in the anti-emetic action of metoclopramide is dose-dependent Diamond MJ et al, Can J Anaesth Incidence globale de NVPO (%) * 0 Placebo 10 mg 20 mg 50 mg

18 Comparative efficacy and safety of ondansetron, droperidol and metoclopramide for preventing PONV Domino KB et al. Anesth Analg 1999, 88: Odds Ratio Ondan vs metocl Ondan vs droperidol Droperidol vs metocl Nausées 0, 7 0,99 0,66 Vomissts 0,43 0,7 0,7 Ondansétron plus efficace chez l enfant que le dropéridol: OR: 0,49 Pas de différence significative pour les effets indésirables mais... Céphalées plus fréquentes avec ondansetron Effets extrapyramidaux plus fréquents avec dropéridol (seulement si inclusion des études où doses doses = 2,5 mg)

19 Stimulation of the wrist acupuncture point P6 for preventing postoperative nausea and vomiting Lee A, Fan LTY. Cochrane Collaboration 2009 Acupuncture réduit le risque de nausées (RR: 0,71), de vomissements (RR: 0,70) et de recours à un antiémétique de secours (RR: 0,69) versus placebo (sham) Efficacité si taux basal de NVPO > 20 % Efficacité similaire chez l enfant et l adulte Acupuncture réduit le risque de NVPO de façon similaire aux antiémétiques prophylactiques 1 seule étude disponible avec acupuncture dans un traitement multimodal antiémétique: résultats peu clairs

20 The effective dose of dexamethasone for antiemesis after major gynecological surgery Liu K et al, Anesth Analg 1999, 89: Episodes de vomissements Dose de dexaméthasone (mg)

21 Comparison of Randomized, Double-blinded Studies of Perioperative Dexamethasone Use in Pediatric Tonsillectomy Source N Dose (mg/ kg) Emesis Pain Oral intake Catlin 25? NS NS + Volk 49?? NS NS Ohlms NS NS NS Vosdoganis NS + Tom April NS + Pappas ? + Splinter ?? Hanasono : better results with steroid therapy

22 Propofol anaesthesia and PONV: quantitative systematic review Tramer MR et al, Br J Anaesth 1997,78:247 Nombre de pts nécessaires à traiter (NNT)

23 Droperidol/ondansetron combination... McKenzie R et al, Anesth Analg 1996,83: Incidence of patients (%) * dro/ond dro/saline 24-h study period * - droperidol 1 mg - ondansetron 4 mg - tubal banding 20 * 0 complete response rescue nausea

24 Prévention des NVPO: Comparaison de 6 thérapeutiques Apfel et al, NEJM 350 (24): patients, 64 combinaisons différentes : anesthésie, antiémétiques, morphiniques Incidence des NVPO Incidence des NVPO

25 Treatment of established PONV: a quantitative systematic review Kazemi-Kjellberg F et al, BMC Anesthesiology 2001, 1:2 7 études (1267 patients) et 11 antiémétiques testés Seuls les sétrons ont bénéficié de plusieurs études et d études dose-réponse Dropéridol (1-5 mg), métoclopramide (10mg), propofol, dompéridone: inefficaces Sétrons: efficaces (NNT 2-5) sans véritable relation dose-réponse Sauf ondansétron efficace si dose > 1 mg

26 % success rate with placebo A quantitative systematic review of ondansetron in treatment of established PONV Tramer MR et al, BMJ 1997,314: Early efficacy 1 mg 4 mg 8 mg Late efficacy % success rate with ondansetron 0 1 mg 4 mg 8 mg

27 Conclusion Nausées et Vomissements post - opératoires très fréquents: 30 % des patients - mécanisme plurifactoriel Ondansétron 4 mg = dropéridol 0,625-1,25 mg = dexaméthasone 5 mg >> métoclopramide 10 mg (prévention) Propofol TIVA > propofol induction (prévention) Combinaisons dʼanti-émétiques plus efficaces que les agents utilisés isolément

28 Conclusion Traitement préventif utile et coût-efficace dès lors que lʼincidence naturelle des NVPO est supérieure à 10 % (Apfel 0) Incidence % (Apfel 1): chez lʼadulte: dropéridol 1 mg ou dexaméthasone 5 mg ou ondansétron 1-4 mg chez lʼenfant : ondansétron µg/kg > dropéridol Incidence > 30 % (Apfel 2-4): Privilégier lʼalr Bithérapie incluant 2-3 des 4 agents suivants: métoclopramide, sétron, dropéridol, déxaméthasone + omission N éviter décurarisation + propofol AIVOC

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30 Comparaison des anti-5ht 3 S = sétron Voie IV/orale Dose efficace prévention Dose efficace curatif Dose efficace prévention p.o. Ondan-S oui/oui 4 mg 1-4 mg 4-8 mg Dola-S avant le réveil Grani-S Tropi-S Oui/oui 12,5 mg 12,5 mg 50 mg Oui/pas d AMM Oui/pas d AMM 1-3 mg mg - -

31 Effets indésirables des anti-5ht3 Céphalées, sensation de tête vide Vertiges Fatigue, somnolence Troubles du transit Elévation transitoire des transaminases Activité anti-arythmique de classe 1: allongement de PR et de QT, élargissement de QRS (transitoires, mineurs et sans conséquences)

32 Small-dose propofol by continuous infusion does not prevent postop vomiting.. Scuderi PE et al, Anesth Analg 1997,84:71 % Patients sans aucun épisode de NVPO

33 Contre Controverse actuelle sur l utilité d un traitement préventif réduction de l incidence grâce à l emploi du propofol absence de risque vital lié aux nausées efficacité du traitement curatif effets indésirables et coûts induits d un traitement systématique

34 Controverse actuelle sur l utilité d un traitement préventif Pour Indiscutable si facteurs de risque (sétrons ou associations) propofol cher et d utilisation variable selon les praticiens efficacité préventive (associations ++) rareté des effets indésirables recherche de qualité totale

35 Prevention of postop nausea and vomiting during menstruation Fuji Y et al, Br J Anaesth 1998,80:248 % Patientes

36 Facteurs de risque Apfel CC et al, Acta Anaesthesiol Scand 1998,42:502 Liés au patient Age Sexe mal des transports tabac obésité Liés à l anesthésie morphiniques thiopental néostigmine douleur postop sonde naso-gastrique Liés à la chirurgie strabisme oreille moyenne chirurgie abdominale coelioscopie chirurgie du sein

37 Menstruation increases the risk of nausea and vomiting after laparoscopy Beattie WS et al, Anesthesioology 1997,87:1277 Incidence des NVPO (% patientes) dose dropéridol iv (µg / kg)

38 Number-needed-to-treat (95%CI) Metoclopramide 10 mg iv Ondansetron 8 mg iv Omitting nitrous oxide Droperidol mg iv Propofol TIVA Droperidol 1.25 mg iv Propofol induction Propofol maintenance Ondansetron 4 mg iv Droperidol 2.5 mg iv Prevention of early nausea (0-6 hours)

39 Propofol Asystole Bradycardia OCR, children Omitting N2O: intraoperative awareness Reversal: insufficiant muscle power Metoclopramide Extrapyramidal symptoms Sedation and drowsiness Droperidol Extrapyramidal symptoms Extrapyramidal symptoms (children) Restlessness Dizziness Sedation and drowsiness Ondsansetron Headache Elevated liver enzymes Constipation 4 Number-needed-to-harm Harm related to antiemetic prophylaxis

40 Number-needed-to-treat (95%CI) Propofol induction Ondansetron 1 mg iv Droperidol mg iv Metoclopramide 10 mg po Ondansetron 4 mg iv Ondansetron 8 mg iv Droperidol 1.25 mg iv Propofol maintenance Droperidol 2.5 mg iv Droperidol in morphine PCA Prevention of late nausea (0-24 hours)

41 Prévention des NVPO: Comparaison de 6 thérapeutiques Apfel et al, NEJM 2004, 350 (24):

42 Prévention des NVPO: Comparaison de 6 thérapeutiques Apfel et al, NEJM 2004, 350 (24):

43 Prévention des NVPO: Comparaison de 6 thérapeutiques Apfel et al, NEJM 350 (24):

44 Antiemetic prophylaxis does not improve outcomes after outpatient when compared to symptomatic treatment. Scuderi PE et al, Anesthesiology 1999,90: patients programmés pour chirurgie ambulatoire soit ondansétron 4 mg iv en pré-opératoire soit placebo iv pré-opératoire Si survenue de NVPO, traitement randomisé: soit ondansétron 1 mg soit placebo

45 Antiemetic prophylaxis does not improve... Scuderi PE et al, Anesthesiology 1999,90:360 En SSPI, un pourcentage significativement plus faible de patients pré-traités par ondansétron ont vomi (6 vs 14 %) sans qu il y ait de différence pour les taux de nausées (22,5 vs 24,1 %) L ondansétron 1 mg n a pas été plus efficace que le placebo à traiter les N-V

46 Antiemetic prophylaxis does not improve... Scuderi PE et al, Anesthesiology 1999,90:360 Le taux de patients satisfaits a été plus élevé dans le groupe ondansétron-prophylaxie (97 %) que dans le groupe placebo-prophylaxie (93 %)...mais les auteurs ont considéré que la différence est trop faible pour avoir de la valeur

47 Antiemetic prophylaxis does not improve... Scuderi PE et al, Anesthesiology 1999,90:360 Activités possibles 5 jours après la chirurgie (% patients)

48 Cost-effectiveness of prophylactic antiemetic therapy Hill RP et al, Anesthesiology 2000,92: Coûts par patient (dollars) Efficacité similaire des agents anti-émétiques Satisfaction accrue dans les groupes traités

49 Efficacy, dose-response and adverse effects of droperidol in the prevention of PONV Henzi I et al, Can J Anaesth 2000,47: Nombre d enfants nécessaires à traiter (NNT) 15 vomissts vomissts Heures Dose dropéridol iv (µg.kg -1 ) 0-24 Heures

50 % event rate with placebo Efficacy, dose-reponse and adverse effects of droperidol in the prevention of PONV Henzi I et al, Can J Anaesth 2000,47: Early efficacy % event rate with droperidol Late efficacy nausée vomissement

51 Intravenous dolasetron and ondansetron in prevention of PONV Korttilaa K et al, Acta Anaesthesiol Scand 1997,41:914 T1/2 dolasétron: 8 heures

52 Metoclopramide 10 mg iv Droperidol mg iv Propofol induction Ondansetron 1 mg iv Ondansetron 8 mg iv Droperidol 2.5 mg iv Ondansetron 4 mg iv Droperidol 1.25 mg iv Propofol maintenance Omitting nitrous oxide Propofol TIVA Children Metoclopramide 0.25 mg/kg iv Droperidol 10 to 50 µg/kg iv Droperidol 75 µg/kg iv Ondansetron 100 µg/kg iv Ondansetron 150 µg/kg iv Number-needed-to-treat (95%CI) Prevention of early vomiting (0-6 hours)

53 Ondansetron 1 mg iv Metoclopramide 10 mg po Metoclopramide 10 mg iv Propofol maintenance Ondansetron 4 mg iv Omitting nitorus oxide Ondansetron in morphine PCA Propofol TIVA Ondansetron 8 mg iv Propofol induction Metoclopramide 20 mg iv Droperidol mg iv Droperidol in morphine PCA Droperidol 2.5 mg iv Children Droperidol 5 to 50 µg/kg iv Droperidol 75 µg/kg iv Droperidol 300 µg/kg iv Ondansetron 100 µg/kg iv 1 Number-needed-to-treat (95%CI) Prevention of late vomiting (0-24 hours)

54 Ondansetron and dolasetron provide equivalent PONV control after ambulatory tonsillectomy in children Sukhani R et al, Anesth Analg 2002,95: Incidence of patients (%) complete response * Dex/Ond Dex/Dol Dex/Plac rescue * - dex= 1 mg/kg (max: 25 mg) - ondansetron 0,15 mg/kg (max:4 mg) - dolasetron: 0,5 mg/kg (max 25 mg) 24-h study period

55 Multimodal anti-emetic prophylaxis in highrisk patients Hammas B et al, Acta Anaesthesiol 2002,46:232-7 Eberhart LHJ et al, Anaesthesia 2002,57: Incidence of PONV-24h (%) Hammas** Eberhart*** * * ** Dex + Ond + Dro + MCP ***Propofol + Dex+ halo + tropi+ N 2 O = 0 + Hal = 0 Multimodal Placebo

56 Score d Apfel Acta Anaesthesiol. Scand. 1998,42: Si anesthésie inhalatoire, le type de chirurgie joue un rôle négligeable par rapport aux facteurs individuels : Le sexe féminin Le jeune âge Le statut : non-fumeur ATCD des NVPO ou de mal de transport La durée d anesthésie > 60 min (L anesthésie inhalatoire ) Lorsque plus de 2 facteurs sont réunis, la prophylaxie est indiquée

57 Prophylactic combination of granisetron and dexamethasone Fuji Y et al, Br J Anaesth 1998,81:754 % patients sans aucun épisode de NVPO * *

58 Prophylactic antiemetics for laparoscopy: ondansétron vs [dropéridol + métoclopramide] Steinbrook RA et al, Anesth Analg 1996, patients : cholécystectomie per-coelioscopie Prophylaxie en début d intervention dropéridol 0,625 mg + métoclopramide 10 mg ondansétron 4 mg efficacité supérieure de l association D+M : recours aux anti-émétiques en SSPI: 24 vs 44 %