BIOTHÉRAPIES DES MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES

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1 BIOTHÉRAPIES DES MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES Maladie inflammatoire chronique Immunité innée non spécifique Réponse immune Spécifique Ag dépendante PN neutrophiles Cellules NK Macrophages Lymphocytes T Lymphocytes B APC : lymphos B Cellules dendritiques macrophages Sécrétion de cytokines proinflammatoires Signal 1 TCR/Ag Signal 2 costimulation Approches thérapeutiques Anti TNFα antiil1 antiil6 Inhibition des Lymphos B Inhibition costimulation 1

2 THÉRAPIES INHIBITRICES DU SIGNAL DE COSTIMULATION Abatacept ORANCIA NB : le bélatacept est une forme dite de deuxième génération, spécialisée sous le nom de NUJOLIX comme immunosuppresseur. Deux acides aminés ont été mutés ce qui augmente l affinité de la protéine de fusion pour le CD 80/ CD 86 1) Présentation C est une protéine de fusion constituée : - du fragment Fc d une IgG1 - de la glycoprotéine CTLA4 ou CD152 (Cytotoxic T-lymphocyte associated Ag 4) CH2 CH3 2

3 2) Mécanisme d action L activation antigène-spécifique des lymphocytes T fait intervenir 2 signaux : Signal 1 Ag associé au MCH/ TCR Signal 2 Intervention de molécule de costimulation : B7 (sur l APC) et CD28 (sur le lympho T) : système principal Le CTLA4 est exprimé à la surface des lymphocytes T CD4+ activés. Il se lie à des ligands appartenant à la famille B7 : CD86 et CD80 présents à la surface des APC. L interaction CTLA4 et B7 se traduit par un signal de costimulation négatif. L interaction CD86-CD80 / CTLA4 a un effet négatif sur les lymphocytes T. 3

4 L interaction CD86-CD80 / CD 28 a un effet positif sur les lymphocytes T. CTLA4 joue un rôle de modulation : il diminue la synthèse d IL2 et la prolifération des lymphocytes T. Les souris KO pour le gène du CTLA4 meurent rapidement par développement d un syndrome lymphoprolifératif et de diverses maladies autoimmunes. L affinité de CTLA4 pour CD86 et CD80 est supérieure à celle de CD28 pour ces 2 ligands (10 à 20 fois). Ce différentiel d affinité est utilisé : o Dans les conditions physiologiques cela permet de créer un effet basal négatif maintenant le système au repos qui est levé lorsque la stimulation antigénique est forte et CD 28 > CTLA4 ; o en thérapeutique. La protéine de fusion recombinante soluble va se fixer sur CD86 et CD80 de l APC les rendant indisponibles pour interagir avec CD28.et interrompant ainsi un signal de co-stimulation positif. Elle agit comme un leurre qui masque les molécules CD80 et CD 86 les rendant inaptes à une interaction avec le CD28. 4

5 Le fait de bloquer CD86 ou CD80 par la forme soluble de CTLA4 diminue l interaction physiologique de CD86 et CD80 avec le CTLA4 membranaire. Mais le fait d inhiber le signal de costimulation positif CD86-CD80 / CD28 est plus efficace que la perte du signal négatif CD86-CD80 / CTLA4 dans le contexte d une stimulation antigénique où CD28 > CTLA4 L abatacept ORANCIA est indiqué dans : la PR modérée à active chez l adulte après échec du traitement au méthotrexate et d un anti-τνfα à raison de 10 mg/kg en injection mensuelle Arthrite juvénile polyarticulaire Une autre molécule de fusion contenant l Ag CTLA4 (belatacept NUJOLIX a été développée.cette molécule possède une indication dans la prévention du rejet de greffe 5

6 4) Effets indésirables nausées, douleurs abdominales maux de tête douleurs articulaires éruptions cutanées 6

7 THERAPIES ANTI-CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES Therapie anti IL6 1) IL6, une cytokine pro-inflammatoire L IL6 est une cytokine proinflammatoire dont la production est induite par le TNFα ou IL1. L IL6 est comme le TNFα une cytokine pléïotrope. Parmi ces actions, elle induit la production d Ac par les lymphocytes B, elle active les lymphocytes T, les macrophages et les ostéoclastes. Le taux d IL6 est augmenté dans le sérum et le liquide synovial des patients atteints de PR. Il existe une corrélation entre ce taux et la gravité de la maladie. 2) Tocilizumab ROACTEMRA Ac monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur de l IL6 (IL6-R). L IL6-R existe sous 2 formes : une forme transmembranaire et une forme soluble. La transmission du signal nécessite l interaction avec la gp130. Tocilizumab est indiqué, en association avec le méthotrexate, dans le traitement des PR de l adulte pour des patients qui n ont pas répondu à un traitement de fond ou une biothérapie anti- TNFα. Si le patient est intolérant au méthotrexate, le tocilizumab peut être utilisé en monothérapie. 1 injection IV toutes les 4 semaines. 7

8 Première biothérapie ayant démontré une efficacité comparable au méthotrexate, médicament de référence. 3) Effets indésirables ü Troubles gastro-intestinaux ü Vertiges ü Eruptions cutanées 8

9 THÉRAPIES CIBLANT LES LYMPHOCYTES B 1) Présentation Rituximab MABTHERA Ac chimérique humain/murin anticd20 ; CD20 = glycoprotéine présente sur tous les lymphocytes B. Elle est absente des cellules souches hématopoïétiques et des cellules pro-b. et des plasmocytes. Elle n est pas internalisée et ne se détache pas de la membrane cellulaire (pas de forme soluble circulante) 2) Mécanisme d action Le fragment Fab de l Ac se lie au CD20 exprimé à la surface des lymphocytes B. Les lymphocytes B sont détruits par ADCC et CDC. De plus, la liaison du rituximab au CD20 entraîne l apoptose. 9

10 Les lymphocytes B interviennent à plusieurs niveaux dans la physiopathologie de la PR : cellules présentatrices d Ag, cellules sécrétrices de cytokines proinflammatoires (IL6 et TNFα) et cellules productrices d autoac. Le rituximab entraîne une déplétion profonde et durable des lymphocytes B. 3) Indications Actuellement utilisé dans le traitement des lymphomes folliculaires à lymphocytes B ; Couplé à un radioisotope c est l ibritumomab ZEVALIN utilisé dans les cas de lymphomes B échappant au traitement par le rituximab. Le rituximab a obtenu une AMM dans le traitement de la PR associé au methotrexate (10 à 25 mg/semaine) dans la PR active, sévère, n ayant pas répondu au traitement par un antitnfα. Le traitement consiste en : Une première perfusion de mg Une deuxième perfusion de mg 15 jours après. Un deuxième traitement peut être instauré si le premier n a pas donné de bons résultats. Un minimum de 16 semaines doit être respecté entre 2 traitements. Il faut administrer une prémédication de 100 mg de méthylprednisolone dans les 30 mn précédant la perfusion de Mabthera. 4) Effets indésirables o réactions liées à la perfusion : fièvre, frissons, céphalées, sensation de malaise. Ces réactions sont bien diminuées par la prémédication à la méthylprednisolone. o Augmentation de l incidence des infections en particulier ORL 10

11 THÉRAPEUTIQUE ANTI-INTÉGRINE α4β7 1) Le phénomène de «homing» Les lymphocytes T mémoire se différencient à partir de lymphocytes T naïfs dans les organes lymphoïdes périphériques, au contact des antigènes. Ensuite, ils regagnent la circulation sanguine générale et ils retournent périodiquement dans l organe au sein duquel ils se sont formés. Ce phénomène est appelé «homing». 11

12 En fonction de l organe dans lequel ils se sont différenciés, ils expriment à la surface un répertoire de marqueurs différents suivant leur origine qui leur permettront de re-circuler de manière ciblée dans l organe dans lequel ils ont pris naissance. C est en effet là, que la probabilité de rencontrer l Ag contre lequel ils sont dirigés est la plus grande. Parmi ces marqueurs de surface se trouvent des intégrines dont la nature diffère suivant l organe concerné. Dans le cas de l intestin, l intégrine concernée est l intégrine α4β7. 12

13 Les cellules endothéliales qui constituent les petits vaisseaux irrigant ces différents organes expriment de leur côté des molécules d adhésion qui sont complémentaires des intégrines exprimées à leur surface par les lymphocytes T mémoire «éduqués» dans cet organe. Lorsqu il y a complémentarité entre les marqueurs endothéliaux et intégrines des lymphocytes T mémoire, ceux-ci vont pouvoir, être immobilisés et ensuite, par diapédèse, passer dans l organe en question. 2) Anticorps monoclonal utilisé en thérapeutique Vedolizumab ENTYVIO Ac monoclonal humanisé de type IgG1 Indications : Maladie de Crohn Rectocolite hémorragique Schéma d administration : Perfusions IV à la semaine 0, 2, 6 puis toutes les 8 semaines Effets indésirables : ü Réactions liées à la perfusion ü Augmentation du risque carcinogène ü Risque infectieux : pas d effet immunosuppresseur général puisque l intégrine est exprimée dans l intestin. Augmentation des infections pour lesquelles l intestin joue le rôle de barrière sélective : gastro-entérites, abcès anal Mécanisme d action : L Ac monoclonal se fixe sur son épitope (l intégrine α4β7) et de ce fait empêche la reconnaissance et MadCAM1. Dans ces conditions les lymphocytes T mémoire ne peuvent se fixer à la paroi endothéliale et passer dans les tissus par diapédèse. Ces lymphocytes T mémoire jouent un rôle important dans la physiopathologie des maladies chroniques de l intestin (les MICI). En effet, une des spécificités de ces affections chroniques, c est la perte de mucus et de l intégrité de la muqueuse épithéliale intestinale (jonctions serrées) permettant un afflux d antigènes dans la lamina propria. 13

14 Spécificité d action : L intégrine α4β7 se trouve exprimée dans une sous population de lymphocytes T qui recirculent dans l intestin. La protéine d adhésion MadCAM1 n est exprimée que par les cellules endothéliales des veinules intestinales. 14