ECOVIR. Bruxelles, 21 avril 2016

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1 ECOVIR Etude ouverte, non comparative, évaluant le maintien de la suppression virologique après allégement du traitement antirétroviral chez des patients recevant une combinaison incluant au moins 4 molécules. Marc-Antoine Valantin, Lise Durand, Rodolphe Jantzen, Isabelle Dosda, Nadine Ktorza, Marc Wirden, Ludovic Lenclume, Rachid Agher, Gilles Peytavin, Dominique Costagliola, Patrick Tilleul, Christine Katlama. Bruxelles, 21 avril 16

2 Ecovir : contexte de l étude Pas d alternative au traitement antirétroviral à vie Hunt PW, Hatano H, Sinclair E, Lee T-H, Busch MP, Martin JN, et al. HIV-specific CD4+ T cells may contribute to viral persistence in HIV controllers. CLIN INFECT DIS. 11 Mar;52(5): Yukl SA, Shergill AK, Ho T, Killian M, Girling V, Epling L, et al. The Distribution of HIV DNA and RNA in Cell Subsets Differs in Gut and Blood of HIV-Positive Patients on ART: Implications for Viral Persistence. J Infect Dis. 13 Sep ;8(8):1212. Poids de l histoire thérapeutique Accumulation des mutations de résistance Toxicité cumulée, tolérance à long terme prévenir/réduire toxicités Population VIH de + en + âgée : comorbidités, comédications Nachega JB, Hsu AJ, Uthman OA, Spinewine A, Pham PA. Antiretroviral therapy adherence and drug-drug interactions in the aging HIV population. AIDS 12,26 Suppl 1:S Interactions médicamenteuses Molécules antirétrovirales les plus récentes : efficacité et robustesse Delaugerre C, Ghosn J, Lacombe J-M, Pialoux G, Cuzin L, Launay O, et al. Significant Reduction in HIV Virologic Failure During a 15-Year Period in a Setting With Free Healthcare Access. CLIN INFECT DIS. 15 Jan 13;6(3): COREVIH Paris-Centre : 14 : 458 (4%) patients 15 : 344 (3,2%) patients Avec les molécules antirétrovirales actuelles, est-il possible d alléger un traitement antirétroviral comprenant au moins 4 molécules chez des patients en succès virologique?

3 Ecovir : méthodologie Objectif principal Evaluer la capacité de la nouvelle stratégie allégée à maintenir la suppression virologique (ARN-VIH < 5 copies/ml). Objectifs secondaires Possibilité d un allégement de la multithérapie antirétrovirale Acceptabilité de la nouvelle stratégie Durabilité de l efficacité Coût et qualité de vie Etude d intervention, ouverte, non comparative, monocentrique Taux de succès virologique attendu d au moins 92 % Nombre de sujets nécessaires = 9 patients (pour prendre en compte les patients non évaluables) Critère de jugement principal Proportion de patients maintenant une charge virale plasmatique indétectable < 5 copies/ml à S24 après allégement du traitement antirétroviral. Un échec virologique est défini par 2 valeurs successives de charge virale plasmatique > 5 copies/ml mesurées dans un intervalle de 2 à jours.

4 Schema de l étude & intervention Critères d éligibilité - Patient(e) de plus de 18 ans infecté(e) par le VIH-1. - Patient recevant une multithérapie antirétrovirale > 4 molécules depuis au moins 24 semaines. - Charge virale plasmatique < 5 copies/ml depuis au moins 48 semaines avec au moins deux mesures disponibles - Patient ayant reçu au moins 2 lignes de traitement (> 2 lignes de traitement antirétroviral) - Histoire thérapeutique ARV et génotype de résistance disponible (ARN) Phase I Analyse pluridisciplinaire de l historique thérapeutique et virologique du patient cliniciens, virologues et pharmacologue Historique des charges virales Génotype cumulé de résistance (algorithmes ANRS 14 et 15) Traitements associés et risque d interactions médicamenteuses Présence d un AgHbs Antécédent d encéphalite VIH Phase II Changement de traitement antirétroviral soit deux molécules pleinement sensibles. soit une molécule pleinement sensible et deux molécules intermédiaires. Phase III Suivi de l intervention nouveau traitement antirétroviral proposé au patient suivi selon les modalités rapportées dans le protocole.

5 Ecovir : situation au 19 avril 16 Patients traités à la Pitié-Salpêtrière au 31 décembre 14 : 439 pts Patients ayant 4 molécules ou plus n = 146 pts (4%) Phase I & II Conseil thérapeutique en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire n = 89 pts Pas de modification proposée n = 3 pts Modification proposée n = 86 pts Phase III Modification non acceptée* n = 7 pts Modification réalisée J n = 64 pts Modification en attente n = 13 pts * Refus patient n = 2 Refus médecin n = 5 Décès avant modification n=1 Abandon due à échappement avant modification n=1

6 Ecovir : caractéristiques des patients à l inclusion Patients ayant débuté le TT ARV allégé N = 64 pts Homme n (%) 54 (84%) Age médiane (min-max) Durée estimée de séropositivité médiane (min-max) 59 (42-84) ans 27 (8 33) ans Stade SIDA n (%) 36 (56%) Encéphalite VIH n (%) 8 (13%) Ag HbS n (%) 9 (14%) Durée totale du TTARV médiane (min-max) 22 (8-28) ans Nb de génotypes médiane (min-max) 5 (1-25) CD4 à la date de la RCP médiane (min-max) 592 ( ) /mm3 Durée de la cart avant changement médiane (min-max) 4 (,9-14) ans Durée de la suppression virologique médiane (min-max) 6 (1-1) ans Score de sensibilité génotypique aux molécules (GSS) n (%) < 2 13 (%) (7%) > 3 6 (9%)

7 ECOVIR : caractéristiques virologiques à l inclusion (2) (algorithme ANRS 14-15) Exposition aux différentes molécules antirétrovirales N = 64 pts n (%) Sensibilité Intermédiaire n(%) Résistant (%) INTI 3TC/FTC 55 (86%) 5 (91%) Abacavir 28 (44%) 3 (11%) (71%) Ténofovir 27 (42%) 17 (63%) 8 (%) INNTI Etravirine 27 (42%) 6 (22%) 4 (15%) Rilpivirine 4 (6%) 1 (25%) IP Atazanavir 6 (9%) 3 (5%) Darunavir QD 13 (%) 4 (31%) Darunavir BID 25 (39%) 5 (%) 1 (4%) INI Dolutegravir QD 4 (6%) 1/4 % Dolutegravir BID 6 (9%) % % Raltégravir 32 (5%) % ICCR5 Maraviroc 19 (%) 1 (5%) Traitement initial 2 INTI + 1 INNTI + 1IP/r/1INI : 19/53 pts (36%) 4 ARV = 53/64 (83%) 2 INTI + 1 INI + 1IP/r : 12/53 pts (23%) 1 ICCR5/INTI + 1 INNTI + 1 IP/r + 1 INI : 8/53 pts (15%) 5 ARV = 1/64 (15%) 1 ICCR5 + 2 INTI + 1 IP/INNTI + 1 INI : 6/1 pts 6 ARV = 1/64 (2%) 1 ICCR5 + 2 INTI + 2IP/r + 1 INI

8 Ecovir : nombre de molécules arrêtées dans les nouvelles stratégies antirétrovirales proposées NB DE MOLÉCULES ARRÊTÉES TYPES DE MODIFICATION 4>3 8 12% 4> % 5>3 5 8% 5>2 6 9% 6>3 1 2% Traitement antirétroviral débuté après Réunion de Concertation Pluridisciplinaire 2 ARV = 5/64 (78%) INI + INNTI : 19/5 (38%) IP/r + INI/INNTI/INTI : 18/5 (36%) INI + INTI/ICCR5 : 8/5 (16%) 3 ARV = 14/64 (22%) IP + ICCR5 + INTI/INNTI/INI : 11/14 (78%)

9 Répartition (%) des molécules par stratégies avant allègement et à J (1) 1 9 p<,1 p=,6171 p=,339 p=,1 p=,16 92% 8 75% 73% % 55% 66% 52% % 23% 17% 1 INTI INNTI INI IP ICCR5 % de pts avant % de pts à J

10 Effectif Ecovir : suivi au 19 avril 16 7 Echec virologique Echec virologique J S4 S12 S24 S36 S48 Semaine cart avant allègement cart allégé CV J CV Echec Résistance ETR + DRV/r BID + DTG BID +TDF DRV/r BID + DTG BID + TDF <5 copies/ml ABC/3TC + ETR + RAL ETR + RAL <5 copies/ml 15 copies/ml (S4) CTR : 8 copies/ml 92 copies/ml (S48) CTR : 188 copies/ml DRV/r BID, DTG BID : S TDF : I ETR : S RAL : S

11 Ecovir : évolution du coût du traitement antirétroviral Réduction du coût du traitement antivih (médiane du coût mensuel) coût mensuel pour 63/64 patients (Passage de IDV+3TC+LPV/r+TDF à FTC/TDF+DTG (+ 75 )) médian = 51,59 /patient /mois Stratégie thérapeutique initiale - 38% Stratégie thérapeutique allégée 1 83, 1 111,6 Base des médicaments et informations tarifaires de l'assurance Maladie (1er janvier 15).

12 Conclusion Individualisation du traitement antirétroviral possible chez les patients recevant une multithérapie Phase analytique : Proposition d une modification de traitement ARV chez 86/89 (97%) patients. Taux d acceptabilité 89% (64/71 patients) refus médecin > refus patient Evaluation du maintient de la suppression virologique en cours Au 19 avril 16, 1/4 patient > 5 copies/ml (S4) Réduction de l exposition au traitement antirétroviral Réduction du nombre d interactions médicamenteuses Réduction du coût du traitement antivih

13 Remerciements Equipe clinique Nadine Ktorza Christine Katlama Rodolphe Jantzen Ludovic Lenclume Rachid Agher Equipe de méthodologie Lambert Assoumou Dominique Costagliola Girithan Kunapalan Pharmacie Pitié-Salpêtrière Lise Durand Isabelle Dosda Marie-Hélène Fiévet Patrick Tilleul Pharmacologie Bichat Claude-Bernard Gilles Peytavin Equipe virologique Marc Wirden Anne-Geneviève Marcelin Cathia Soulié Sidonie Lambert Vincent Calvez

14 Distribution (%) des molécules par stratégies avant RCP et à J (2) p<.1 INRT p=.6171 INNRT p<.1 p= p= Tc/FTc ABC TDF AZT ETR RPV NVP EFV p=.389 IP p=.59 p=.39 INI & ICCR5 p=.16 p= DRV ATV LPV IDV FPV RAL DTG MVC P-value : Test de McNemar % avant RCP % distribuées à J

15 ECOVIR : taux de résistance cumulée aux antirétroviraux (algorithmes ANRS 14-15) INRT (n=64 pts) 8% 9% 78% 43% 82% 28% ABC TDF 3TC/FTC AZT INNRT (n=64 pts) 77% 77% 55% 14% 19% ETR EFV NVP RPV % 73% 9% 34% IP (n=64 pts) 78% 3% 26% 83% 9% 7% % 8% INI (n=26 pts) & ICCR5 (n=39 pts) 36% 15% 28% ATV DRV QD DRV bid FPV IDV LPV DTG RAL MRV résistance Possible résistance