Thérapies CIBLEES. actualités

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1 Thérapies CIBLEES actualités

2 Développement des thérapies ciblées chimiothérapie Traitements ciblés Utilisées de puis 50 ans Destruction de la cellule cancéreuse action non spécifique Affecte les tissus sains Résistances intrinsèques acquises progrès en biol.moléculaire Cellule cancéreuse ou son environnement Blocage spécifiques des signaux de transduction Effets secondaires résistances 2

3 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation / cibles biologiques Hormonothérapie AFFINITOR TYVERB HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

4 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation /cibles biologiques Hormonothérapie AFFINITOR TKI: TYVERB HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

5 Voies de signalisation

6 NRG1 La famille HER Liaison au ligand Tyrosine Kinase EGFR HER1 C-erbB HER2 C-erbB2 HER3 HER4 Harari PM, Endocr Relat Cancer Dec;11(4):

7 Les récepteurs à l EGF (EGFR) Famille des récepteurs ErbB Liaison des ligands et dimérisation activation des Tyrosines Kinases ErbB1 (EGFR) ErbB2 (HER2/neu) ErbB3 (HER3) ErbB4 (HER4) EGF TGF Homodimèr Hétérodimèr e e ATP Liaison des ligands Dimérisation Activation et phosphorylation

8 Récepteurs à tyrosine Kinase Harari PM, Endocr Relat Cancer Dec;11(4):

9 La voie de signalisation de l EGFR

10 Voie STATS (PAK-JNKK-JNK) PI 3-kinase src Shc R-TK Grb2 GAP Phosphatyl inositol 4,5 biphosphonates PLCg Akt Sos Ras-GDP IP3 mtor phosphate GSK3 raf Ras-GTP MEKK 1,2 diacylglycerol Bad phosphate MEK MAP kinase SEK SAPK Métabolisme intracellulaire du Calcium Protein kinase C p62 TCF c-myc c-jun Expression génique & Croissance Cancer du sein +++ Sivaram, Mansour Phosphorylation des protéines

11 Conséquences de l activation de la voie EGFR Harari PM, Endocr Relat Cancer Dec;11(4):

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13 Facteurs impliqués dans la promotion de l'angiogénèse Tumorale 3 Cellules Stromales Cellules Tumorales bfgf 1 TGF PDGF 2 Globules Rouges Cellules Endothéliales Péricytes Vaisseaux Sanguins

14 The Angiogenic Switch Angiogenic 1-2 mm Switch Small tumor Nonvascular Dormant Larger tumor Vascular Metastatic potential

15 DÉVELOPPEMENT TUMORAL Lésion précancéreuse Tumeur cancéreuse Croissance tumorale Invasion vasculaire Micrométastases dormantes Métastases actives (Tumeur avasculaire) (Switch angiogénique) (Tumeur vascularisée) (Intravasation des cellules tumorales) (Diffusion organes à distance) (Angiogenèse secondaire) Etapes pendant lesquelles l angiogenèse joue un rôle fondamental Poon JCO 2001;19:1207

16 SANGUINS TUMORAUX ANORMAUX Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF Thurston Science 1999;286:2511

17 VEGF

18 PDGF-R Loss of VHL Protein Function PDGFR Pathway VEGF VEGF PDGF PDGF 4 PDGF family members identified to date. VEGFR Vascular Endothelial Cell Vascular permeability Cell survival, proliferation, migration RCC pathogenesis and progression PDGFR Pericyte/Fibroblast/ Vascular Smooth Muscle Vascular formation, maturation PDGF-A and PDGF-B potentiate tumor growth via multiple processes: (a)autocrine stimulation of cancer cells, (b)paracrine stimulation of stromal fibroblasts and perivascular cells, (c)angiogenesis stimulation. 18

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20 Trastuzumab Pertuzumab Cetuximab Panitumumab Bevacizumab Pazopanib Membrane plasmique Lapatinib Ras PI3K Gefitinib Erlotinib Inhibiteurs de farnésyl transférase Raf Erk AKT mtor Rapalogs Temsirolimus Sirolimus Everolimus Microtubules Ixabépilone (Epothilones) Vinflumine Prolifération Survie Apoptose Angiogénèse N. Hajjaji et P. Bougnoux

21 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation / cibles biologiques Hormonothérapie Inhibiteurs de m TOR: AFFINITOR TKI: TYVERB HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

22 Probabilité de survie Essai CONFIRM Survie globale (analyse finale) 1,0 0,8 Fulvestrant 500 mg Fulvestrant 250 mg 0,6 HR = 0,81 ; IC 95 : 0,69-0,96 ; p = 0,016 0,4 0,2 0 Survie médiane Fulvestrant 500 mg : 26,4 mois Fulvestrant 250 mg : 22,3 mois Mois Patientes à risque (n) 500 mg mg Di Leo A et al., abstr. S1-4 actualisé

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24 Patientes vivantes et sans maladie (%) Patientes vivantes et sans maladie (%) Essai BIG 1-98 Survie sans rechute en fonction de l histologie et du traitement 100 Luminal A Canalaire Létrozole Tamoxifène Lobulaire Létrozole Tamoxifène Interaction p = 0, Années 100 Luminal B Canalaire Létrozole Tamoxifène Lobulaire Létrozole Tamoxifène Interaction p = 0, Années D après Metzger O et al., abstr. S1-1 actualisé

25 Conséquences de l activation l de la voie EGFR PD Harari PM, Endocr Relat Cancer Dec;11(4): Nouvelle classe thérapeutique: anti CD 4/6 2 phases II R en 1ère PD /- letrozole (FEMARA) SSP mois!!! TOX = neutropénies G 3 non compliquées Phases III en

26 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation / cibles biologiques Hormonothérapie Inhibiteurs de m TOR: AFFINITOR TKI: TYVERB HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

27 Everolimus: Oral mtor Inhibitor HO O O Active rapamycin derivative Orally bioavailable; T 1/2 30 hours; CYP3A4 metabolism O O O OH N O O O O OH O O Everolimus Sustained inhibition of mtor through daily administration 1,2 Crosses the BBB 3 Broad antitumor activity Inhibits cell growth and angiogenesis Potential synergy with chemotherapy, radiation, and other targeted agents Demonstrated single-agent efficacy and safety in a phase 3 trial in renal cell carcinoma 4 10 mg / 5 mg 1. O Donnell et al. J Clin Oncol. 2008;26: Tabernero et al. J Clin Oncol. 2008;26: Data on file. 4. Motzer et al. Lancet. 2008;372:449. Investigated in >9000 patients with cancer

28 Growth Factors IGF-1, VEGF, ErbB, etc PI3-K Facteurs de croissance et la voie m-tor Oxygen, energy, and nutrients PTEN TSC2 TSC1 Akt/PKB Ras/Raf Abl ER Cellule normale: mtor est une voie importante dans le contrôle de la croissance et de l angiogénèse Ras/Raf pathway kinases mtor Dérégulation de la voie mtor est fréquente dans plusieurs types de cancer S6K1 4E-BP1 S6 Protein Production Cell Growth and Proliferation Angiogenesis elf-4e Beuzeboc, lettre du cancérologue, XVII, n

29 Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)

30 BOLERO 2 N = 724 Postmenopausal ER + HER2 advanced BC refractory to letrozole or anastrozole 2 1 Everolimus 10 mg/day + Exemestane 25 mg/day (N = 485) Placebo + Exemestane 25 mg/day (N = 239) Primary Endpoint: PFS Secondary Endpoints: OS ORR CBR PK Bone markers Safety QOL Stratification: 1. Sensitivity to prior hormonal therapy 2. Presence of visceral disease No cross-over Abbreviations: BC, breast cancer; CBR, clinical benefit rate; ER+, estrogen receptor-positive; HER2, human epidermal growth factor receptor 2- negative; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PK, pharmacokinetics; QoL, quality of life.

31 Probability of Event, % RESULTATS Bolero 2 Figure 3. Primary endpoint: PFS central assessment HR = 0.38 (95% CI, ) Log-rank P <.0001 Kaplan-Meier medians EVE 10 mg + EXE: 11.0 mo PBO + EXE: 4.1 mo Patients at risk EVE 10 mg + EXE PBO + EXE Time, wk Censoring times EVE 10 mg + EXE (n/n = 188/485) PBO + EXE (n/n = 132/239) Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo.

32 RESULTATS Bolero2 Analyse radiologique centralisée PFS : mois (+ 6.9 mois) HR = 0.38; 95% CI, ; P < % de diminution du risque de progression ou de DC

33 Bolero 2

34 CONCLUSIONS Bolero 2 à 18 mois: confirmation des résultats des analyses intermediaires à 7.5 et 12.5 mois SSP augmentée de façon durable et significative dans tous les sous groupes: Local assessment: median 7.8 vs 3.2 months (HR = 0.45; P <.0001) Central assessment: median 11.0 vs 4.1 months (HR = 0.38; P <.0001) Tolérance gérable (effet classe) valide l utilisation de EXE +EVE en 2 éme ligne

35 ER+ Her2+ 1 st mtor inhibitor in ABC Establish in 1 st line Establish in 2 nd /3 rd line Ph2 RAD+Herceptin+Taxane Ph1 RAD+Lapatinib RAD+tamoxifen Rand. Ph2 RAD+Fulvestrant Ph2

36 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation / cibles biologiques Hormonothérapie Inhibiteurs de m TOR: AFFINITOR TKI: TYVERB HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

37 Lancet Oncol Nov 1. pii: S (12) doi: /S (12) [Epub ahead of print] Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2- positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, Jimenez M, Le Rhun E, Pierga JY, Gonçalves A, Leheurteur M, Domont J, Gutierrez M, Curé H, Ferrero JM, Labbe-Devilliers C.

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39 Résultats: Réduction volumétrique des MC : CNS-OR : 29/43 = 87.4 % (95%CI: )

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41 Conclusions de l étude LANSCAPE TR volumétrique de 87 % Delai médian jusqu à RT = 7.8 mois (95 % CI, ) Intérêt de confirmation en phase III

42 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation / cibles biologiques Hormonothérapie Inhibiteurs de m TOR: AFFINITOR TKI: TYVERB HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

43 How Does Trastuzumab Work? Trastuzumab HERCEPTINE EGFR HER2 HER2+ Tumor Cell Signaling Perturbation Presented by Louis M. Weiner, MD 43

44 How Does Trastuzumab Work? Trastuzumab NK Cell EGFR HER2 HER2+ Tumor Cell Signaling Perturbation Presented by Louis M. Weiner, MD Activation of Immune Effector Mechanisms (eg, ADCC) 44

45 Antibody Therapy-Induced Immunization? NK Cell Dendritic Cell T Cells B cell Antibodies ADCC Presented by Louis M. Weiner, MD 45

46 Étude HERA (1/4) Schéma de l étude Inclusions (n = 5 102) Patientes HER2+ Chirurgie + CT RT (néo)adjuvantes IHC 3+ ou FISH+ confirmé par labo centralisé et FEVG > 55 % R Observation (n = 1 698) 1 an trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg toutes les 3 sem. (n = 1 703) 2 ans trastuzumab 8 mg/kg 6 mg/kg toutes les 3 sem. (n = 1 701) Après 2005, option de switch pour trastuzumab D après Goldhirsch A et al., abstr. S5-2 actualisé

47 (%) Étude HERA (2/4) Survie sans maladie à 8 ans de suivi médian 89,1 % 81,6 % 86,7 % 75,8 % 81,0 % 76,0 % Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC 95 p Trastuzumab 2 ans ,99 0,85-1,14 0,86 Trastuzumab 1 an Nb de patients à risque Années D après Goldhirsch A et al., abstr. S5-2 actualisé

48 Probabilité Probabilité Étude HERA (3/4) Incidence cumulée d événements cardiaques Primaires Primaires et secondaires 0,15 Trastuzumab 2 ans 0,15 Trastuzumab 2 ans Trastuzumab 1 an Trastuzumab 1 an 0,10 0,10 0,05 0, Années Années Patientes à risque (n) Patientes à risque (n) D après Goldhirsch A et al., abstr. S5-2 actualisé

49 Étude HERA (4/4) Survie sans maladie en ITT 1 an de trastuzumab versus observation Suivi médian (% de suivi après crossover sélectif) Bénéfice en survie Nombre d événements 0, (0 %) 1 an 0, versus 220 p < 0, (4,3 %) 2 ans 0, versus 321 p < 0, (33,8 %) 3 ans 0, versus 458 p < 0, (48,6 %) 4 ans 471 versus 570 p < 0, En faveur 1 an de trastuzumab 1 2 En faveur observation HR (IC 95 ) D après Goldhirsch A et al., abstr. S5-2 actualisé

50 Essai PHARE (1) Schéma de l étude Trastuzumab 12 mois Trastuzumab 6 mois Stratification 1. ER positif/négatif 2. Chimio: conco/seq R Arrêt du trastuzumab Examen clinique LVEF mois Mammographie Pendant 60 mois R : randomisation après consentement D après Pivot X et al., abstr. S5-3 actualisé

51 Essai PHARE (3) Critères primaires A Équivalent B Supérieur C Essai PHARE D Non inférieur E Inférieur 0,85 1 1,15 1,3 1,45 1,6 HR D après Pivot X et al., abstr. S5-3 actualisé

52 Probabilité Probabilité Essai PHARE (4) Conclusion Effets du trastuzumab : sous-groupe ER négatif - traitement séquentiel Effet du trastuzumab : sous-groupe autres patients 1 T-12 mois T-6 mois 1 0,75 0,75 0,5 HR = 1,57 ; IC 95 : 1,08-2,28 0,5 HR = 1,18 ; IC 95 : 0,93-1,49 0,25 0,25 ER négatif - Séquentiel Trastuzumab Mois T-12 m Trastuzumab T-12 m Autres groupes Mois T-6 m T-6 m D après Pivot X et al., abstr. S5-3 actualisé

53 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation / cibles biologiques Hormonothérapie Inhibiteurs de m TOR: AFFINITOR TKI: TYVERB Actualisation essai HERA: HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

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59 Pertuzumab étude biomarqueurs

60 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation / cibles biologiques Hormonothérapie Inhibiteurs de m TOR: AFFINITOR TKI: TYVERB Actualisation essai HERA: HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

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62 Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer: Trastuzumab, Lapatinib, and T-DM1 Antibody: Trastuzumab HER2 Cytotoxic: DM1 P P Stable linker: MCC Emtansine P HERCEPTINE TYVERB P P P T-DM1 Nucleus Spector NL, Blackwell KL, J Clin Oncol. 2009; Nelson MH, et al. Ann Pharmacother. 2006; Lewis Phillips GD, et al. Cancer Res

63 T-DM1: Mechanism of Action HER2 Emtansine release T-DM1 Inhibition of microtubule polymerization Lysosome P P P Nucleus Internalization Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res

64 EMILIA Study Design HER2+ (central) LABC or MBC (N=980) Prior taxane and trastuzumab Progression on metastatic tx or within 6 mos of adjuvant tx 1:1 T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV Capecitabine 1000 mg/m 2 orally bid, days 1-14, q3w + Lapatinib 1250 mg/day orally qd PD PD Stratification factors: World region, number of prior chemo regimens for MBC or unresectable LABC, presence of visceral disease Primary end points: PFS by independent review, OS, and safety Key secondary end points: PFS by investigator, ORR, duration of response, time to symptom progression 64

65 Progression-Free Survival by Independent Review Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM Stratified HR=0.650 (95% CI, 0.55, 0.77) P< Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). 65

66 Progression-Free Survival Subgroup Analyses Cap + Lap T-DM1 Baseline characteristic Total n Median, mos Median, mos HR (95% CI) All pts (0.56, 0.78) Age < 65 yrs (0.52, 0.74) 65 yrs (0.68, 1.66) ER and PR status ER+ and/or PR , 0.91) ER and PR (0.44, 0.72) Line of therapy a First (0.30, 0.85) Second (0.53, 0.91) Third (0.55, 0.86) T-DM1 better Cap + Lap better Hazard ratio HRs were from unstratified analysis. a Defined as any systemic therapy, including endocrine or chemotherapy. 66

67 Overall Survival: Interim Analysis Median (mos) No. events Cap + Lap T-DM1 NR 94 Stratified HR=0.621 (95% CI, 0.48, 0.81) P< Efficacy stopping boundary P= or HR=0.617 Unstratified HR=0.63 (P=0.0005). NR=not reached. 67

68 Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response (DOR) in Patients with Measurable Disease ORR Difference: 12.7% (95% CI, 6.0, 19.4) P= DOR Median, mos (95% CI) Cap + Lap 6.5 (5.5, 7.2) T-DM (8.4, 20.8) 68

69 Thérapies ciblées actualités Voies de signalisation / cibles biologiques Hormonothérapie Inhibiteurs de m TOR: AFFINITOR TKI: TYVERB Actualisation essai HERA: HERCEPTINE Pertuzumab TDM1 AVASTIN

70 Association hormonothérapie-bévacizumab dans les cancers du sein avancés : étude de phase (LEA) [1] Cancer RH+/HER2- localement avancé ou métastatique (n = 380) Stratification Anti-aromatase adjuvant (oui/non) Nombre de lésions (une/multiple) Lésions mesurables (oui/non) Pays (Espagne/Allemagne) R Létrozole 2,5 mg/j ou fulvestrant 250 mg i.m. tous les 28 j Jusqu à progression Létrozole 2,5 mg/j ou fulvestrant 250 mg i.m. tous les 28 j + bévacizumab 15 mg/kg toutes les 3 sem. D après Martin M et al., abstr. S1-7 actualisé

71 Probabilité de survie Association hormonothérapie-bévacizumab dans les cancers du sein avancés : étude de phase (LEA) [2] 1 Survie sans progression 0,8 Hormonothérapie Hormonothérapie + bévacizumab 0,6 0,4 HR = 0,83 ; IC 95 : 0,65-1,06 Logrank (censuré) p = 0,1391 0,2 0 13,8 18, Patientes à risque (n) Mois HT HT + bévacizumab D après Martin M et al., abstr. S1-7 actualisé

72 AVASTIN en adjuvant : essai BEATRICE Cancers triple-négatifs opérés (n = 2 591) CT au choix (4-8 cycles) CT au choix (4-8 cycles) + Bévacizumab AVASTIN (5 mg/kg/sem.) Observation Bévacizumab (durée totale 1 an) Facteurs de stratification Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus 4) CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane) Récepteur aux hormones (négatif versus bas) Chirurgie (conservatrice versus mastectomie) Chimiothérapie Taxane ( 4 cycles) Anthracycline ( 4 cycles) Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun) D après Cameron D et al., abstr. S6-5 actualisé

73 Probabilité AVASTIN en adjuvant : essai 1,0 BEATRICE Survie sans maladie 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Suivi médian (mois) Événements, n (%) CT (n = 1 290) CT + bévacizu mab (n = 1 301) 31,5 32,0 205 (15,9) 188 (14,5) ,7 Mois SSM à 3 ans, % (IC 95 ) (80,5-85,0) HR (IC 95 ) 0,87 (0,72-1,07) 83,7 (81,4-86,0) Logrank p a 0,1810 D après Cameron D et al., abstr. S6-5 actualisé

74 Probabilité Bévacizumab en adjuvant : essai BEATRICE 1,0 Survie globale 0,8 0,6 0,4 0,2 CT (n = 1 290) CT + bévacizumab (n = 1 301) Évévements, n (%) 107 (8,3) 93 (7,1) HR (IC95) 0,84 (0,64-1,12) Logrank p 0,2318 0, Mois D après Cameron D et al., abstr. S6-5 actualisé

75 Étude de phase II du nératinib chez les patientes mutées HER2 Amplification du gène HER2 négative Stade IV Séquençage de l ADN tumoral Mutation absente Mutation présente Inéligible Nératinib 240 mg/j J1-J28 D après Bose R et al., abstr. S5-6 actualisé