Récidive post-opératoire dans la maladie de Crohn : Quelle prise en charge en 2014?

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1 Récidive post-opératoire dans la maladie de Crohn : Quelle prise en charge en 2014? Pr. Xavier Roblin CHU de Saint Etienne 13 Decembre 2014 Alger

2 Chirurgie abdominale (Olsmted county, , n=310) Percent Cumulative Probability of First Major Abdominal Surgery Years # at risk Peyrin-Biroulet L et al. Am J Gastroenterol (sous presse)

3 5 questions 1. Quel est le risque de RPO? 2. Quels sont les facteurs de risque de la RPO? 3. Comment mettre en évidence la RPO? 4. Peut-on prévenir la RPO? 5. Quelle stratégie adopter en 2014?

4 Quel est le risque de RPO?

5 Récidive endoscopique, clinique et chirurgicale après résection intestinale pour maladie de Crohn 100% 80% 60% 40% 20% 0% 1 an 3 ans 10 ans Endoscopique Clinique Chirurgicale Terdiman JP. Clin Gastro Hepatol 2008

6 90 % 50 % 25 % Nos P, et al. World J Gastroenterol 2008;14:

7 Quels sont les facteurs de risque de la RPO?

8 Consensus européen ECCO* Facteurs de risque reconnus de la RPO: Tabac ATCD de résection intestinale ATCD de résection étendue du grêle Atteinte ano-périnéale Maladie fistulisante Absence de traitement prophylactique! *ECCO = European Crohn s and Colitis Organisation Van Assche et al. JCC 2010

9 Comment mettre en évidence la RPO?

10 Score endoscopique de Rutgeerts Stade i,0 : absence de lésions Stade i,1 : ulcérations iléales aphtoïdes peu nombreuses (= 5) Stade i,2 : ulcérations aphtoïdes multiples (> 5) avec muqueuse intercalaire normale ou zones isolées de lésions plus larges ou lésions confinées à l'anastomoses (sur moins de 1 cm de long) Stade i,3 : iléite aphtoïde diffuse avec muqueuse intercalaire inflammatoire Stade i,4 : iléite diffuse avec ulcérations plus larges, nodules et/ou sténose Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 1990;99:

11 Le score de Rutgeerts Stade i1 Stade i3 Stade i2 Stade i4 12 Gastroenterology 1990 ; 99:956-63

12 remission clinique (%) Intérêt prédictif du score de Rutgeerts 1 0,8 0,6 0,4 i0 + i1 i2 i3 i4 0, Temps (années) 1 3 Rutgeerts P et al. Gastroenterology 1990;99:956

13 Quand réaliser la coloscopie? Dans l année qui suit la résection iléo-caecale En pratique, 4-12 mois après la chirurgie Van Assche et al. JCC 2010

14 Peut-on prévenir la RPO?

15 Effet du tabagisme sur le maintien en rémission après chirurgie pour la maladie de Crohn P< Cottone et al. Gastroenterology 1994;106:641

16 17 Probiotiques

17 Budesonide 18 Papi C, et al. Aliment Pharmacl Ther. 2000;14:

18 Antibiotiques : métronidazole et ornidazole Ornidazole 500 mg X 2/J pdt 1 an, n= 80 p= p=0.032 Effets secondaires ++, administration au long cours difficile 1 9

19 5-ASA = peu efficaces

20 Risque relatif = 0,72 Doherty GA, et al. Gastroenterology 2009;136(Supplement 1):A-522.

21 Thiopurines = efficacité modeste (azathioprine, 6-mercaptopurine)

22 Thiopurines Méta-analyse 4 essais contrôlés randomisés ; 433 patients (bras thiopurines = 198 ; bras contrôle = 235). Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:

23 Récidive clinique à 12 mois, NNT = 13 Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:

24 Taux d effets secondaires entraînant un arrêt du traitement par thiopurines = 17,2% Vs. bras contrôle = 9,8% (p<0,05) Peyrin-Biroulet L, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:

25 Consensus européen ECCO «Chez les patients présentant un facteur de risque de récidive post-opératoire, la molécule de choix est l azathioprine/6-mercaptopurine» 2 7 Van Assche et al. JCC 2010

26 Infliximab (Rémicade ) = Très efficace

27 Anti-TNF Essai randomisé contrôlé contre placebo n=24 2 groupes, dans les 4 semaines suivant la chirurgie : placebo (n=13) ou infliximab 5mg/kg (n=11) à S0, S2, S6, puis toutes les 8 semaines pendant 1 an 2 9

28 Regueiro M, et al. Gastroenterology 2009;136:

29 Efficacité à long terme de l infliximab dans la prévention de la récidive postopératoire Méthode suivi minimum de 4 ans de 24 patients inclus dans un essai randomisé contrôlé un an après l inclusion, tous les patients décidaient s ils voulaient recevoir ou non un traitement par infliximab 5 mg/kg toutes les 8 semaines Résultats Bras initial Traitement après 1 an Chirurgie Devenir des patients Placebo Pas d IFX 2/2 Placebo IFX 3/10 7/10 avec maintien d une rémission endoscopique ou amélioration endoscopique ; 6 patients ont arrêté l infliximab (IFX) durant le suivi et tous ont eu une récidive endoscopique et 1 a été opéré IFX Pas d IFX 4/5 5/5 avec récidive endoscopique IFX IFX 0/7 7/7 avec stabilité de l activité endoscopique (dont 1 patient avec un score i3 qui ne s est pas amélioré); 2 patients ont arrêté l IFX durant le suivi et tous ont eu une récidive endoscopique DDW D'après Regueiro M. et al., CO954

30 Adalimumab (Humira ) = Très efficace

31 Schéma de l étude Etude POCER Randomisation Prise en charge standard (sans endoscopie à 6 mois) Endoscopie à 6 mois + traitement step-up si récidive PE: 18 mois Si récidive endoscopique ( Rutgeerts i2) à 6 mois: Pas de traitement thiopurine Thiopurine adalimumab Adalimumab/2 semaines adalimumab/semaine Critère principal: Récidive endoscopique à 18 mois (Rutgeerts noté i2, rémission si i0 ou i1 ) Critères secondaires: Récidive clinique à 18 mois et une nouvelle chirurgie à 18 mois Analyse en ITT : les patients sans endoscopie à 18 mois ont été classés Rutgeerts i2 De Cruz P et al. DDW 2013

32 POCER - Essai randomisé évaluant l intérêt d une stratégie thérapeutique basée sur les données endoscopiques (I) Méthode : randomisation à 6 mois en deux groupes : endoscopie versus pas d endoscopie Chez les patients ayant une endoscopie : si score de Rutgeerts i2 Faible risque Métronidazole seul Thiopurine Métronidazole pendant 3 mois chez tous les patients (n =175) Haut risque AZA 2mg/kg ou 6- MP 1,5 mg/kg/j Adalimumab 160/80/40 mg Objectif principal Si intolérant à l AZA, adalimumab 160/80/40 mg Adalimumab 40 mg/ sem. Stratification S0 Endoscopie 6 mois 18 mois DDW D'après De Cruz P. et al., CO925j

33 Critére d analyse principal: Récidive endoscopique à 18 mois stratégie standard vs optimisée De Cruz P et al. DDW 2013

34 Cicatrisation muqueuse à 18 mois(i0) Active Care v Standard Care De Cruz P et al. DDW 2013

35 Récidive endoscopique sévère (i3 and i4) Active Care v Standard Care De Cruz P et al. DDW 2013

36 Adalimumab v Thiopurine :Active Care Récidive endoscopique à 6 mois chez les patients à risque Percentage of Patients (%) % 45% P = 0,028 79% 21% High Risk Thiopurine High Risk Adalimumab Remission (Rutgeerts i0-i1) Recurrence (Rutgeerts i2-i4)

37 Adalimumab Post-Opératoire vs Utilisation Selective : récidive endoscopique à 18 mois

38 Patients (%) Patients (%) POCER : Résumé Résultats 100 pas de différence entre les deux bras concernant les taux de récidive clinique et de récidive endoscopique sévère (i3-4) p = 0, Pas de différence en termes de récidive endoscopique entre une introduction systématique en postopératoire immédiat de l adalimumab (n = 56) versus une escalade thérapeutique progressive (n = 64) [azathioprine en postopératoire immédiat puis introduction de l adalimumab en cas de récidive endoscopique i2-4)] /122 60/122 17/52 35/52 Endoscopie Pas d endoscopie p = 0, Haut risque thiopurine /73 33/73 22/28 6/28 Haut risque adalimumab Rémission (Rutgeerts i0-i1) Récidive (Rutgeerts i2-i4) DDW D'après De Cruz P. et al., CO925j

39 Patients (%) Adalimumab, azathioprine et 5-ASA en prévention de la récidive post-opératoire : essai randomisé Méthode 51 patients avec maladie de Crohn (MC) opérée d une résection iléo-colique randomisation entre trois bras : adalimumab (ADA) 160/80/40 mg, azathioprine (AZA) 2 mg/kg/j, et mésalazine (MESA) 3 g/j, avec un suivi de 2 ans Résultats : efficacité DDW D'après Savarino E. et al., CO92 42

40 TRAITEMENT DE LA RPO

41 8 7 6 P = 0,01 7 Etude pilote, n = 26 avec récidive endoscopique à 6 mois sous 5-ASA P = 0, Clinical recurrence 0 0 Improvement of endoscopic inflammation P = 0,1 1 3 Complete mucosal healing mesalamine azathioprine infliximab Yamamoto T, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:

42 Quelle stratégie adopter en 2014?

43 Facteurs de risque: Tabac, ATCD de résections intestinales multiples et/ou étendues, fistules OUI NO N Azathioprine (Imurel) ou anti TNF à débuter 15 jours après la chirurgie Rien (ou 5-ASA) Endoscopie à 6 mois Lésions i0-1: Pas de changement thérapeutique Lésions i2-4: Introduction ou optimisation anti TNF OU introduction azathioprine (Imurel)

44 LE MIEUX EST DE D ÉVITER UNE INTERVENTION CHIRURGICALE!

45 Données interventions chirurgicales: Etude post Hoc (CHARM) % de chirurgies liées à la maladie de Crohn à S56 4,5 4 3,8 3,5 3 2,5 2 1,5 x9,5 x 6,5 1 0,5 0 0,4 * 0,8 * 1/260 2/257 3/517 10/261 ADA Ada 40 40mg/2sem ADA 40mg/sem mg/sem ADA combiné combiné Placebo 0,6 * *Respectivement p<0,01, p<0,01, p<0,001 vs PLB pour 40mg/2sem, 31/261 40mg/sem et combiné

46 MERCI!