11-Neuroleptiques et autres antipsychotiques

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1 11-Neurleptiques et autres antipsychtiques Les neurleptiques u antipsychtiques snt des médicaments à effet neurbilgique, utilisés dans le traitement des psychses Ils nt 5 actins principales : Ø Ils entrainent un état d indifférence psychmtrice avec : diminutin de l initiative mtrice rareté et lenteur des muvements indifférence psychique, neutralité émtinnelle inhibitin des réflexes cnditinnés Ø Ils snt efficaces cntre les états d agitatin, d excitatin et d agressivité Ø Ils nt une actin réductrice de certaines psychses (actin antipsychtique) actin anti-délirante, anti-hallucinatire actin anti-cnfusinnelle actin désinhibitrice u stimulante Ø Ils induisent des manifestatins secndaires neurlgiques et neurvégétatives syndrmes extrapyramidaux actin anti-émétique effets antichlinergiques hyptensin artérielle mdificatin de la régulatin thermique Ø Leur actin est majritairement sus crticale. Une psychse est un truble mental caractérisé par la perte du cntact avec la réalité, une désrganisatin de la persnnalité, et la transfrmatin délirante du vécu. On distingue : Les psychses aiguës : - les accès maniaques - les buffées délirantes aiguës Les psychses chrniques : - la schizphrénie (qui revêt des frmes variées) - la paranïa - la psychse hallucinatire chrnique - la psychse maniac-dépressive Les symptômes psychtiques snt dits sit : psitifs u «prductifs»: ð hallucinatins ð délires ð agitatin négatifs u déficitaires : repli scial et/u affectif, apathie Ces deux types de symptômes peuvent être assciés. Glbalement les symptômes psitifs répndent mieux que les négatifs.

2 A lng terme s asscient anxiété, dépressin, altératin des fnctins cgnitives. 1 Mécanisme d actin Actin sur le Système Dpaminergique. Les Types de récepteurs Il existe 5 types de récepteurs différents D1 à D5. Ils snt divisés en 2 grupes : Ø le grupe D1 avec D1 et D5 cuplés psitivement à AC : AMPc Ø le grupe D2 avec D2, D3 et D4 cuplés négativement à AC: AMPc Ils snt situés principalement au niveau du cerveau Ils vnt entrainer : Ø Le blcage D2 pré et pst synaptiques, D3 pré-synaptique (surtut cerveau affectif) Ø Le blcage des D1, D4 et D5 pas indispensable à actin antipsychtique Les trubles prductifs (Délires, hallucinatins, agitatin) seraient dus à un hyperfnctinnement du système dpaminergique, alrs que les trubles déficitaires (Indifférence, perte d initiative, du cntact, ralentissement Autisme) seraient plutôt dus à un hypfnctinnement. Activité antiprductive des neurleptiques s exerceraient par : Ø Blcage récepteurs D2 pst-synaptique ce snt des antagnistes cmpétitifs. Ø Pas d actin de la Dpamine Et leur activité antidéficitaire par : Ø Blcage des récepteurs présynaptiques D2 sur lesquels la dpamine a un rétrcntrôle négatif sur sa prpre libératin. Ø Si n blque plus de rétrcntrôle dnc libératin de dpamine. Nte : l actin antidéficitaire s éxercerait plutôt aux faibles dses par blcage des récepteurs présynaptiques : n inhibe dnc l aut-inhibitn de la Dpamine par blcage de ses autrécepteurs inhibiteurs présynaptiques. On augmente la quantité de dpamine. Les vies dpaminergiques Le blcage des 4 vies dpaminergiques se traduit par : Vie dpaminergique més-limbique : Elle régule la vie émtinnelle et cntrôle la mtivatin. L actin des neurleptiques sur cette vie va s ppser à l hyperdpaminergie sus-crticale et aux excès qui en résultent Vie dpaminergique més-crticale : Elle favrise les perfrmances du lbe préfrntal, c està-dire tut ce qui cncerne la planificatin des actins et le déclenchement des actins vlntaires

3 Une hypactivité à ce niveau entraine des symptômes négatifs, et des déficits attentinnels et exécutifs. Les NLPG purraient aggraver cet hypfnctinnement L effet antagniste des récepteurs 5HT2 de certains NLSG atténuerait l'antagnisme des récepteurs D2 striataux et préviendrait l apparitin d effets indésirables neurlgiques, vire atténuerait un déficit primaire en dpamine au niveau préfrntal. Vie dpaminergique nigr-striée : Elle cntrôle la mtricité autmatique. L actin des neurleptiques sur cette vie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux ( car n blque la libératin de la dpamine ce qui équivaut à un syndrme parkinsnien ). Ils peuvent se manifester sus la frme d un syndrme parkinsnien, de dyskinésies aiguës u d une akathisie. L utilisatin à lng terme des neurleptiques peut entraîner une hyper-sensibilisatin de ces récepteurs, à l rigine de dyskinésies tardives. Les symptômes extra-pyramidaux apparaissent lrsque le taux d ccupatin des récepteurs de type D2 striataux dépasse 80%. Ces manifestatins snt fréquentes avec les NLPG. Certains NLPG (tels que l halpéridl) utilisés à frtes dses n entraînent parfis pas de symptômes extra- pyramidaux, peut-être du fait d effets muscariniques u histaminergiques Les NLSG prvquent mins de symptômes extrapyramidaux que les NLPG Cette meilleure tlérance purrait être due à une actin 5-HT2 entraînant une libératin de dpamine et une diminutin du taux d ccupatin des récepteurs D2 par les neurleptiques. Vie dpaminergique tubér-infundibulaire : elle inhibe la sécrétin de prlactine L effet des neurleptiques sur cette vie entraîne une diminutin de l effet inhibiteur sur la sécrétin de prlactine nrmalement exercée par la dpamine au niveau de l hypphyse. Cet effet peut dnc cnduire à l apparitin d une hyperprlactinémie, avec pur cnséquences pssibles une aménrrhée galactrrhée chez la femme u une impuissance chez l hmme Actin sur le système sértninergique Médicaments blquants des récepteurs 5HT2 nt des effets antipsychtiques sur symptômes négatifs surtut. Réductin du syndrme extrapyramidal par blcage simultané avec les D2 Les Neurleptiques atypiques interviennent à ce niveau. Actin sur le système Nradrénergique Hyptensin rthstatique, trubles éjaculatin par actin périphérique Effet antichlinergique Effet indésirable en périphérique : sécheresse buccale, rétentin urinaire, cnstipatin, trubles de la visin Effet bénéfique niveau central : ( effet extrapyramidal ) sauf cnfusin

4 2 Classificatin Neurleptiques sédatifs Ils snt efficaces sur l agitatin, les angisses des psychtiques au curs des états maniaque u psychtique. Effets indésirables neurvégétatifs dminant : Ach - et α - Ils snt sédatifs et Antiprductifs à dse très frte. Exemple : Lévméprmazine NOZINAN Chlrprmazine LARGACTIL Cyamémazine TERCIAN Neurleptiques antiprductifs = antihallucinatires et antidélirants Neurleptiques incisifs sur les délires et hallucinatins. Effets indésirables neurlgique : syndrme extrapyramidal Exemples : Halpéridl HALDOL Fluphénazine MODITEN Rispéridne RISPERDAL Neurleptiques antidéficitaire Désinhibiteurs actifs sur perte d initiative, de cntact, passivité, ralentissement = schizphrénies hébéphréniques u désrganisées. Effets indésirables endcriniens : galactrhée, gynécmastie Antiprductifs à frte dse, sédatifs à très frte dse. Exemples : Sulpiride DOGMATIL Amisulpride SOLIAN Piptiazine PIPORTIL Neurleptiques atypiques Structure : EI: Mécanisme : Indicatin : Dérivé des Phénthiazines!!Agranulcytse!!, neutrpénie mais mins d effets pyramidaux. Antag des R 5HT2 Effet antipsychtique sans l incidence des effets extrapyramidaux Blque D2, D3, 5HT2, effets antichlinergique, anti-α et anti-h1 Pur certains trubles des parkinsniens traités. Aucune mlécule n est plus intéressante que la clzapine Exemple : Clzapine LEPONEX Nte : Neurleptiques de première génératin : Ø Phénthiazines : Chlrprmazine LARGATIL, Cyamémazine TERCIAN Ø Thixanthène : Flupentixl FLUANXOL Ø Butyrphénnes : Halpéridl HALDOL Ø Benzamides : Sulpiride DOGMATIL

5 Neurleptiques de secnde génératin : Ø Oxazépines : Lxapine LOXAPAC Ø Dibenzdiazépines : Clzapine LEPONEX Ø Benzisxazles : Rispéridne RISPERDAL 3 Pharmaccinétique Mlécules très lipslubles (en général), présentant une bnne résrptin après administratin par vie rale et par vie parentérale (surtut intramusculaire). Absrptin : Mauvaise bidispnibilité due à un EPP hépatique imprtant. Distributin : Frtement liées aux prtéines plasmatiques (90%), bnne diffusin dans les tissus, passent les différentes barrières (BHE, BFP) et passent dans le lait. Métablisme : Métablisme hépatique imprtant : plusieurs métablites. Demi vie de 10 à 30 heures mais il existe de grandes variatins inter-individuelles (dsages réguliers pur ajuster la pslgie). Eliminatin : Elles snt éliminées majritairement par vie urinaire. 4 Indicatins Psychiatrie : ð Psychses Aiguës et Chrniques ð Névrses bsessinnelles graves ð Persnnalité psychpathique, trubles caractères, dépressins mélancliques ( +ATD ) Médecine générale : ð Anxiété, Insmnie ð Nausées, Vmissements lrs des traitements pur anticancéreux HALDOL LARGACTIL ð Algies intenses et rebelles : TIAPRIDAL ð Chrées, maladie de Gilles de la Turette (tics incercibles) TIAPRIDAL ð ulcères digestifs, clpathies fnctinnelles, syndrme vertigineux DOGMATIL

6 5 Effets indésirables Effets psychiques NL Antiprductifs : dnnent indifférence affective, passivité, parfis états dépressifs. NL désinhibiteurs : états anxieux, pussées délirantes, risque suicidaire par effet dépressigène Effets neurlgiques Ø Effets extra-pyramidaux précces : dyskinésies aigues - dans les 36 h après le début du traitement se snt des Spasmes musculaires intermittents tuchant muscles faces - crise dystnique Ø Syndrme parkinsnien ( jusqu'à 30 % avec l halpéridl ) caractéristiques : 1. Hypertnie plastique cédant par à cup (signe de la rue dentelée) 2. Akinésie : difficulté dans l initiatin du muvement, lenteur du geste, de la marche, mimique peu expressive 3. Tremblement de reps : asscie un tremblement d actin de fréquence élevée. 4. Akathisie : difficulté de rester dans une même psitin. 5. Tasikinésie : tendance incercible au muvement, impssibilité de rester sur place (piétinements sur place). Ø Effets extra-pyramidaux tardifs : dyskinésies tardives Ils surviennent essentiellement chez les patients agés dans les cas de traitements à frte pslgies et au lng curs. Elles se présentent sus la frme de muvements anrmaux, invlntaires, incntrôlables et répétitifs tuchant la face ( «Rabbit Syndrm» ) u plus rarement le trnc et les membres. Des trubles de la déglutitin (dysphagie) et respiratires (dyspnée) nt également été décrits. Elles peuvent être permanentes u entrecupées de pérides de rémissin et elles régressent lrs du smmeil u de la réalisatin de gestes intentinnels Ø Abaissement du seuil épileptgène Stt clzapine et lanzapine. Ø Effets métabliques et neur endcriniens Ils snt dus à l augmentatin de la sécrétin de prlactine trubles sexuels (baisse de la libid, impuissance ) gynécmastie, galactrrhées trubles du cycle menstruel (dysménrrhées u aménrrhées ) Benzamides HALDOL RISPERDAL L assciatin à une cntraceptin rale augmente le risque de galactrrhée Le risque stéprtique purrait être accru par une hyperprlactinémie prlngée Ø Effets neurvégétatifs Effets anti-chlinergiques (sécheresse de la buche, cnstipatin, rétentinurinaire, trubles de l accmmdatin) Phénthiazines

7 Butyrphénnes LOXAPAC Effets α adrénlytiques (effet sédatif, hyptensin rthstatique) Phénthiazines LEPONEX LOXAPAC RISPERDAL Ø Syndrme malin des neurleptiques C est une cmplicatin gravissime d un traitement neurleptique (envirn 1 %). Mrtalité élevée 15 à 20 %. Risques plus élevés avec les neurleptiques incisifs (HALDOL) et les neurleptiques retards. En pratique, tute fièvre inexpliquée dit faire cesser le traitement neurleptique. Crrespnd à une cmplicatin rare (incidence avec les AP classiques d envirn 1% mais grave (mrtalité 15-20%) des traitements AP. Risque plus élevé avec AP incisifs et les NAP N est pas crrélé avec la durée u surdsage du traitement. Il s installe en 24 à 72 h et dure 5 à 10 jurs. Ne CI pas un TT ultérieur par neurleptique. SMNL se définit par la présence de 3 critères majeurs 6 critères mineurs fièvre > 40 C rigidité des CPK tachycardie anmalies tensinnelles tachypnée altératin de la cnscience sueurs prfuses hyperleuccytse Traitement : réhydratatin, refridissement physique myrelaxant (Dandrlène DANTRIUM 1 à 2 mg/kg/8h, à renuveler si besin sans dépasser 10mg/kg en dse cumulée) +/- +/- brmcriptine (PARLODEL) agniste dpaminergique. Intérruptin du traitement neurleptique. Ø Txicité hématlgique Surtut avec la Clzapine LEPONEX Ø Cmplicatins digestives

8 Ø Phtsensibilisatin Ø Trubles cardiaques (rares) Ø Prise de pids La prise de pids sus NL peut être liée à tris types de facteurs une augmentatin de l apprt calrique par augmentatin de l appétit une diminutin de l activité physique (favrisée par la sédatin prvquée par les NL) une diminutin du métablisme de base 6 Cntre indicatins Elles snt peu nmbreuses maladies neurlgiques évlutives - Parkinsn (sauf clzapine) - Sclérse en plaques CI aux antichlinergiques - glaucme par fermeture d angle - risque de rétentin urinaire lié aux trubles urétr prstatiques Antécédent de syndrme malin Agranulcytses iatrgènes u antécédents de granulpénies LEPONEX Grssesse (sauf chlrprmazine, mais suvent exceptin) Phéchrmcytme, tumeur à prlactine (Benzamides) HypKaliémie, bradychardie TIAPRIDAL Allngement de l espace QT (butyrphénnes) Pcrphyries (phénthiazines) 7 Interactins médicamenteuses L Dpa Antihypertenseurs (accentuent l hyptensin rthstatique) Alcl, dépresseurs du SNC (augmentatin de la sédatin) IMAO (risque d hyptensin) Antichlinergiques pur les prduits ayant déjà ce type de prpriétés Lithium (syndrme cnfusinnel) Antidépresseurs tricycliques (risque de trubles du rythme augmente) Antiémétisants apparentés aux neurleptiques dmpéridne MOTILIUM (butyrphénnes) Métclpramide PRIMPERAN (benzamides) Alizapride PLITICAN (benzamide) Métpimazine VOGALENE (phénthiazines) Ils snt décnseillées (sauf MOTILIUM ) avec les neurleptiques.