LA MÉDECINE PERSONNALISÉE

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1 Dossier LA MÉDECINE PERSONNALISÉE semestriel bilingue novembre 2013 #1

2 Quand la santé va, tout va! Vous aider à préserver votre santé. C est pour cela que Teva, leader mondial des médicaments génériques, propose, en France, des médicaments dans la majorité des domaines thérapeutiques. Teva est aussi engagé dans la recherche médicale pour lutter contre le cancer, l asthme et les maladies neurodégénératives. Améliorer la vie des femmes, mettre au point de nouvelles formes pharmaceutiques, pour les enfants comme pour les personnes âgées, sont aussi des priorités de recherche pour nos équipes. Teva, c est personnes partout dans le monde, au côté des professionnels de santé, pour rendre accessible à chaque patient le traitement dont il a besoin, en toute transparence. Parce que, comme chacun sait, quand la santé va, tout va. Un laboratoire nouveau pour une nouvelle santé. INST

3 Revue des TransAtlantiques en Oncologie Editeur : euromeds 58 av de Wagram PAris Directrice de la publication : sonia litwin Rédacteur en chef Florian scotté, Hôpital européen g. Pompidou, Paris, France semestriel bilingue novembre 2013 POURQUOI UNE REVUE TRANSATLANTIQUE? Le congrès des TransAtlantiques en Oncologie a lieu cette année pour la troisième fois consécutive. C est le signe que la formule de confrontation Européenne-Américaine intéresse les professionnels de la cancérologie : ils souhaitent débattre des pratiques et échanger sur leurs expériences, dans une spécialité en constance évolution. Evolution des traitements bien-sûr, mais aussi évolution des idées et des organisations. Et c est peut-être en ceci que les TransAtlantiques en Oncologie sont originales. On y aborde des questions transversales et on y questionne la pratique dans son ensemble, et au meilleur niveau international. Alors le Comité Scientifique a souhaité donner une continuité éditoriale à ce congrès, pour multiplier les interventions et couvrir la pratique le plus largement possible. Parce qu on ne peut pas parler de support sans parler de thérapie et inversement, cette revue propose de toujours analyser l ensemble de la chaine de soins. Les oncologues et autres professionnels de la cancérologie s intéressent de plus en plus à cette chaîne et à son incidence sur la qualité de vie, voire la survie. Donc oui, les TransAtlantiques considèrent la pratique comme un tout, depuis la thérapie jusqu à la réhabilitation sociale et familiale. Vous rencontrerez à travers nos numéros futurs les diverses toxicités, les nouveaux médicaments, mais aussi des articles sociologiques, économiques ou encore des prospectives sur les organisations de demain : la place des réseaux, des relais de soins, du patient, de la nouvelle médecine. De nombreux exemples de pratiques innovantes figureront aussi pour illustrer la réalité naissante. Les TransAtlantiques se veulent donc une rencontre ouverte, sur les Etats-Unis, sur les nouvelles pratiques, sur les nouvelles idées. Ce premier numéro invite des auteurs prestigieux de part et d autre de l Atlantique, auteurs connus pour leur recherche et leurs idées. Nous avons souhaité débuter par les prises en charge de la Médecine Personnalisée, car c est sans conteste le sujet phare de la spécialité. Bonne lecture à tous. Florian Scotté #1 Comité de rédaction France et Europe rené-jean bensadoun, CHu, Poitiers, France mario Dicato, Centre Hospitalier du luxembourg mario Di Palma, institut gustave roussy, villejuif, France Philippe giraud, Hôpital européen g. Pompidou, Paris, France Joseph gligorov, Hôpital tenon, Paris, France Didier Kamioner, Hôpital de l ouest Parisien, trappes, France Jean lacau saint-guily, Hôpital tenon, Paris, France vincent launay vacher, Hôpital Pitié salpêtrière, Paris, France Didier mayeur, Centre Hospitalier de versailles, France Jean baptiste rey, institut Jean godinot, reims, France François-georges riet, Hôpital européen g. Pompidou, Paris, France stéphane vignot, Hôpital de la Pitié salpêtrière, Paris, France Fausto roila, santa maria Hospital, terni, italie Pere gascon, Clinical Hospital of barcelona, barcelone, espagne Comité de rédaction USA Jeffrey Crawford, Duke university, Durham, usa John glaspy, université de Californie (ucla), los Angeles, usa richard gralla, Albert einstein school of medecine, ny, usa mario lacouture, memorial sloan-kettering Cancer Center, new York, usa ivan Krakowski, Centre A. vaurtrin, unicancer, nancy, France regis Aubry, CHru de besançon, France brigitte bonan. Hôpital Foch, suresnes, France thierry bouillet, Hôpital Avicennes, bobigny, France gilles Calais, Hôpital bretonneau, tours, France Philippe Colombat, Hôpital bretonneau, tours, France sylvie Dolbeault, institut Curie, Paris, France Catherine Durdux, HegP, Paris, France stéphane Hans, HegP, Paris, France Christian Hervé, université Paris Descartes, France Jean Pierre lotz, Hôpital tenon, Paris, France Denis moro sibilot, CHu de grenoble, France laurent mortier, CHru de lille, France stéphane oudard, HegP, Paris, France nicole Pelicier, HegP, Paris, France Caroline robert, institut gustave roussy, villejuif, France manuel rodrigues, institut Curie, Paris, France Philippe rougier, HegP, Paris, France marc spielmann, institut gustave roussy, villejuif, France Julien taieb, HegP, Paris, France marcel-louis viallard, Hôpital necker, Paris, France Secrétariat de rédaction nathalie Frament nframent@medecinediffusion.com Abonnements : euromeds 58 av de Wagram PAris abonnements@euromeds.fr Conception graphique et maquette Arnaud gautron Fabrication imprimerie l Artésienne Zi de l Alouette rue François Jacob lievin Prix au numéro : 25 Abonnement annuel : etudiants (France et export) 30 - individuel (France et export) 50 - institutions 100 (France et export) issn : en cours Dépôt légal : à parution 1

4 Sommaire News Dossier LA MÉDECINE PERSONNALISÉE Florian Scotté Vincent Launay Vacher Dr Jean-Baptiste Rey page 4 Principales toxicités des thérapeutiques ciblées Didier S. Kamioner Observance du traitement ciblé oral page 14 Jean-Baptiste Rey 20 Gestion à distance des traitements oraux Claude Boiron 23 Une situation personnalisée individualisée? Florian Scotté 26 FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES Antiemetics: a European view Fausto Roila, Sonia Fatigoni page 29 Antiemetics: A North American Perspective David Warr 33 2 novembre 2013

5 OPIACÉS Cancer Pain Management in the U.S.A. Michel Y. Dubois Joyce H. Lowinson page 37 MAGAZINE Programme PROCHE, une expérience française d optimisation des chimiothérapies ambulatoires Florian Scotté Stéphane Oudard Jérôme Stevens Brigitte Bonan page 42 The Best Possible Care for Patients with Cancer Lidia Schapira Thomas J. Smith Johns Hopkins 48 Importance de l organisation du support dans les réseaux de soins Jean Lacau St Guily 52 Revue de la littérature Erythropoiesis Stimulating Agents for the Treatment of Anemia in Cancer Patients John Glaspy page 56 Article Soins de support en oncologie : de l organisation à la spécialisation Philippe Colombat 61 3

6 News Nausées et vomissements chimio-induits Florian Scotté (1,2) Vincent Launay Vacher (3) Dr Jean-Baptiste Rey (4) 1. Service d oncologie médicale. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France 2. Unité Fonctionnelle de Soins de Support Oncologiques. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France 3. Service ICAR, hôpital de la Pitié Salpétrière, Paris, France 4. Service de pharmacie, Institut Jean Godinot, Reims, France mots-clés ASCO MASCC ESMO LES NAUSÉES ET VOMISSEMENTS, COMME À CHAQUE CONGRÈS ET AU FIL DES ANNÉES ONT REPRÉSENTÉ UNE THÉMATIQUE IMPORTANTE. Afin de définir la place des corticoïdes et de l aprépitant en phase retardée des chimiothérapies modérément émétisantes à base d anthracyclines, une équipe italienne a mené sur fonds institutionnels une étude randomisée comparative avec placebo (1). Les patientes ont reçu en prémédication à J1 la triple association palonosétron dexamethasone et aprépitant. Les 551 patientes ont ensuite été randomisées entre un bras aprépitant 80 mg J2 et J3 (avec placebo à la place de la dexamethasone) et un bras dexamethasone J2 et J3 (et placebo à la place de l aprépitant). Aucune différence n a été enregistrée en terme d efficacité ou d effets indésirables, indiquant l absence de supériorité d un traitement par rapport à l autre en phase retardée. En revanche, le coût a été nettement inférieur pour le bras dexamethasone. On rappelle l importance d une triple association maximale à J1 qui comporte aprépitant, palonosétron et dexamethasone, et qui semble être la clé de voûte d une efficacité antiémétique globale. Trois études ont été développées lors de l ASCO, de la MASCC 2013, et également de l ESMO ECCO 2013, portant sur le développement d une association d un nouvel inhibiteur de la neurokinine de type 1 et du palonosétron, dans un comprimé combiné en monoprise orale ont été présentées. Il s agit du NEPA, comprimé oral combinant du palonosetron à 0,5 mg avec un nouvel inhibiteur de neurokinine de type 1 à demie vie élevée (96h), le netupitant à 300 mg. Ces résultats ont montré l impact potentiel de cette nouvelle association qui devrait être sur le marché américain d ici à Avant de présenter ces résultats, il reste incontournable de rappeler les recommandations d utilisation des antiémétiques à disposition aujourd hui. Un suivi correct de ces recommandations de prophylaxie, en ayant recours aux produits disponibles reste la première démarche à mener avant de rêver à l utilisation de nouvelles thérapeutiques. Après l essor des neuroleptiques à la fin des années 1970, des sétrons dans les années 1990, des inhibiteurs de la neurokinine de type 1 (aprépitant) dans les années 2000, le palonosétron a enfin obtenu sa mise sur le marché français en début 2013, mettant nos patients à égalité de prophylaxie avec les américains ou autres européens, chez qui le produit est disponible depuis plusieurs années. Les recommandations antiémétiques Il a paru important de rappeler dans un premier temps, les recommandations en prophylaxie antiémétique de l Association Francophone pour les Soins Oncologiques de Support (AFSOS) (accès par le site org) - (Figure 1) La place du palonosétron dans ces recommandations est reconnue sur le plan international et la triple association aprépitant, palonosétron et corticoïdes est de routine dans les prémédications antiémétiques et correspond au standard utilisé dans les protocoles de recherche. C est dans cette idée que ce sont développées les études utilisant le netupitant, associé au palonosétron, dont les premiers résultats avaient été présentés lors de la MASCC 2012 à New York par Steven Grunberg, le Président malheureusement défunt de la MASCC. Ce «combo» a été évalué au cours d une étude qui a incluse 1455 patients. Les participants ont été randomisés dans un bras NEPA versus palonosétron oral à 0,5 mg. Chaque bras recevait de la 4 novembre 2013

7 Figure 1. Recommandations en prophylaxie antiémétique de l Association Francophone pour les Soins Oncologiques de Support (AFSOS) Niveau émétisant Risque (%) Phase aiguë Hautement > 90 Sétron (ou palonosétron) + corticoïde + aprépitant Modérément Sétron (classique ou palonosétron) + corticoïde + aprépitant Faiblement Corticoïde seul ou anti-d2 dexamethasone. [D après (2,3)]. Les résultats ont été en faveur du «combo» avec des taux de réponse complète (absence d épisode émétique et pas de prise de traitement de secours) tous significatifs : entre 80 et 90 % selon la phase (aiguë, retardée ou globale) - (Figure 2). Cette première étude d enregistrement devrait faire de cette association une des thérapeutiques phare de la prévention antiémétique des chimiothérapies. Au cours d une seconde étude d enregistrement, cette fois dans les chimiothérapies hautement émétisantes à base de Phase retardée Corticoïde (de J2 à J4) + aprépitant (de J2 à J3) Aprépitant (de J2 à J3) Rien Très faiblement < 10 Rien Rien Anti-D2 : antagonistes des récepteurs à la dopamine de type 2 ; NVCI : nausées et vomissements chimio-induits. Figure 2. MEC (n=1 449) Proportion de patients % R 1:1 p=0,047 85% Aigus (0-24h) p=0,001 77% Retard (25-120h) cisplatine, l association combinée dans un comprimé en prise orale unique à J1 a été comparée avec plusieurs doses de nétupitant par rapport au palonosétron (avec corticoïdes) et à l association de référence (ondansétron, aprépitant, corticoïde). [D après (4,5)]. Au cours de cette étude de phase II multicentrique, internationale, menée en double aveugle, 694 patients ont été randomisés (Figure 3). La posologie optimale a été l association nétupitant 300 mg + palonosétron 0,5 mg. Les taux de réponse complète ont été NEPA oral + DEX 12mg oral (NEPA = NETU 300mg + PALO 0,50mg) PALO 0,50mg oral + DEX 20mg oral p=0,001 Global (0-120h) DEX : dexaméthasone ; NETU : nétupitant ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante 70% 74% 67% NEPA+DEX PALO+DEX la cachexie La cachexie est un symptôme fréquemment retrouvé dans le contexte d un cancer bronchique (CBNPC). Certaines études ont rapporté que 70 % des patients atteints de CBNPC seraient atteint de cachexie au cours de leur maladie (1). Son mécanisme est lié à une augmentation de l activité catabolique et une diminution de l anabolisme. Un modulateur du récepteur sélectif aux androgènes (SARM) serait impliqué dans une augmentation des masses musculaires et osseuses avec des effets positifs sur l humeur, le niveau d énergie, la sensation de bienêtre et même la libido. Deux études de phase III utilisant l anamorelin ont été présentées durant l ECC 2013 par Jeffrey Crawford. L impact de l enobosarm à 3 mg a été évalué versus placebo dans le cadre de CBNPC de stades III et IV, traités par un doublet sel de platine-taxane (POWER 1) ou sel de platine-non taxane (POWER 2) (2). été évaluée selon les critères de la FDA et les critères européens. Ces critères ont été les suivants : Critères FDA : - Masse maigre : les répondeurs doivent maintenir ou majorer leur masse corporelle maigre ; - Puissance de montée des escaliers : les répondeurs doivent augmenter de plus de 10 % cette puissance (mesurée en watts). Critères européens : - Puissance de montée des escaliers : évaluée sur des modèles mixtes de mesures répétées ; - Masse musculaire maigre : considérée comme objectif secondaire important. La puissance de montée des escaliers suit la formule suivante : 9,8 (m/s 2 ) x Hauteur des escaliers (m) x Poids (kg) / durée de montée (s). En suivant les critères de la FDA, l eno- (p=0,036) sur l augmentation de la masse maigre dans l essai POWER 1 (cohorte avec taxane) au-delà de 84 (suite page 7) news 5

8 Figure 3. (n=694) J1 J2 et J3 J4 PALO très impressionnants au cours de cette étude, avec 98,5 % de réponse en phase aiguë et 90,4 % en phase retardée. Les résultats ont tous été significatifs comparativement à ceux du palonosétron avec corticoïdes. L étude n avait pas un schéma de comparaison d efficacité avec le triplet de référence, ne permettant pas de conclure en termes de supériorité de l un ou l autre des protocoles, mais la comparaison des événements indésirables des 5 groupes n a pas montré de différence. Cette association présente l avantage d être en prise orale (moins de manipulations par les infirmières), en prise unique (pas de multiplication des prises médicamenteuses) avec une efficacité qui en fait une avancée majeure dans la lutte antiémétique. Encore une Figure 4. Aigu (0-24 h), % Retardé ( h), % Global (0-120 h), % PALO (n=136) PALO 0,5mg + DEX 20mg + placebo NEPA 100 NETU 100mg + PALO 0,5mg + DEX 12mg NEPA 200 NETU 200mg + PALO 0,5mg + DEX 12mg NEPA 300 NETU 300mg + PALO 0,5mg + DEX 12mg APR + OND APR 125mg + OND 32mg + DEX 12mg NEPA 100 (n=135) 89,7 93,3 (p=0,278) 80,1 90,4 (p=0,018) 76,5 87,4 DEX 8mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID APR 80mg + DEX 4mg BID PALO : palonosétron ; DEX : dexaméthasone ; APR : aprépitant ; OND : ondansétron ; BID : 2 fois par jour fois, en l absence de ce combo à disposition, le recours à une association du palonosétron disponible, avec l aprépitant peut s avérer utile (Figure 4). Les chimiothérapies de risque émétique modéré comportent classiquement les anthracyclin et le cyclophosphamide. D autres drogues telles que le carboplatine, l oxaliplatine risquent également d entraîner des nausées et vomissements chez 30 à 90 % des patients traités. Quel est le protocole de choix dans cette classe? Quelle attitude vis-à-vis de la corticothérapie en phase retardée (J2 et J3)? Afin de répondre à cette question, une étude de phase III randomisée a comparé deux prophylaxies (6) - (Figure 5). - Un bras avec palonosétron J1 et corticothérapie J1, J2 et J3 - Un bras avec palonosétron J1 et NEPA 200 (n=137) 92,7 (p=0,383) 91,2 (p=0,010) 87,6 NEPA 300 (n=135) 98,5 (p=0,007) 90,4 (p=0,018) 89,6 DEX 8mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID APR+OND (n=134) 94,8 (NS) 88,8 86,6 corticothérapie J1 uniquement (absence de corticothérapie J2 et J3). Les résultats ont montré l absence d infériorité du bras sans corticothérapie à J2 et J3 avec des réponses complètes en terme de nausées et vomissements de 64,7 % dans le groupe A contre 68,2 % dans le groupe B (sans corticoïde J2 et J3) (p=0,0002). Selon ces résultats, on pourrait donc se passer des corticoïdes à J2 et J3, ce que recommande d ailleurs l AFSOS, mais en proposant d associer palonosétron (J1) et aprépitant (J1 à J3) avec une corticothérapie uniquement à J1 dans la classe des chimiothérapies au risque émétique modéré. L importance de la complémentarité du palonosétron avec un inhibiteur de la neurokinine de type 1 a d ailleurs déjà été mise en avant, et l a été de nouveau lors de l ASCO Une étude randomisée de phase III menée auprès de 842 patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante, a comparé le palonosétron au granisétron (sétron de première génération), chacun étant associé à l aprépitant et une corticothérapie (7). Le bras palonosétron a été supérieur au bras granisétron en terme de réponse complète avec une significativité sur la période globale (0 à 120h) et la phase retardée (J2 à J5). Enfin, une étude présentée par l équipe de Jennifer Temel lors de l ESMO 2013 à Amsterdam, a mis en avant l enjeu des nausées et vomissements sur la survie. On rappelle qu elle avait montré l importance des soins de support en complémentarité des soins oncologiques spécifiques dans le cadre du cancer bronchique avec une potentielle augmentation de la survie des patients en phase métastatique d emblée (8). La question pouvait donc se poser autour des traitements de support et notamment, de l impact des nausées et vomissements sur la survie Elle l a été dans le cadre de cancers ORL traités en induction (9). Au total, 192 patients traités pour cancer tête et cou au British Columbia Cancer Agency (BCCA) ont été inclus 6 novembre 2013

9 dans une analyse rétrospective. Deux cohortes ont été comparées ; l une de 141 patients qui ont reçu aprépitant en prophylaxie antiémétique (avec corticoïdes et sétrons), la seconde de 51 patients qui ont reçu une association corticoïdes avec sétrons, sans aprépitant (groupe contrôle). Les résultats ont été les suivants : - Moins d évènements émétiques ont été rapportés dans le bras aprépitant (21,3 % vs. 28,0 %). - Les patients du groupe avec prophylaxie anti-émétique par aprépitant ont présenté un taux plus élevé de résécabilité (31,2 % vs. 15,7 %) et un meilleur statut de performance (PS 0/1 = 87,9 % vs. 76,4 %). - Les patients ont eu un taux de protocoles complétés plus important dans le même bras avec 3 cycles de cisplatine à pleine dose (OR = 2,3 ; p = 0,03). - Une réduction du risque de récidive Figure 5. R Groupe A (n=154) Groupe B (n=151) dans le bras de patients avec aprépitant a également été rapportée (HR = 0.47, [95 % CI: 0,17 à 1,28]). Les résultats n ont toutefois pas permis de statuer sur l impact en terme de survie globale (HR = 1,29, [95 % CI: 0,36 à 4,6]). Références 1. D après Roila F et al. ASCO 2013 ; Abstract 9614 actualisé. 2. Aapro MS et al. ASCO 2013 ; Abstract Aapro MS et al. ECC 2013 ; Abstract Hesketh PJ et al. ASCO 2013 ; Abstract Gralla R et al. ECC 2013 ; Abstract Sasaki K et al. ECC 2013 ; Abstract Hashimoto H et al. ASCO 2013 ; Abstract Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2010 ; 363: Dranitsaris G et al. ECC 2013 ; Abstract J1 : PALO 0,75mg i.v. DEX 10mg J2, J3 : DEX 8mg J1 : PALO 0,75mg i.v. DEX 10mg J2, J3 : Rien jours de traitement. En suivant les critères européens, versus placebo dans POWER 1 (avec taxane) sur l objectif principal (montée des escaliers p=0,0336) comme sur l objectif secondaire (majoration de la masse musculaire p=0,0003). Les résultats n ont été positifs dans le cadre de POWER 2 (sans taxane) que sur l objectif secondaire (masse musculaire) avec les critères européens (p=0,0227). Une amélioration de la survie, corrélée à la réponse sur la masse maigre a également été rapportée dans ces deux une bonne tolérance de l enobosarm. Références 1. Baracos VE, Reiman T, Mourtzakis M et al, Body composition in patients with non-small cell lung cancer: a contemporary view of cancer cachexia with the use of computed tomography image analysis. Am J Clin Nutr 2010 ; 91 :1133S-1137S. 2. Crawford J et al. ECC 2013, LBA 21. thérapeutiques ciblées et tolérance rénale Anémie, une petite étude si importante EN 2001, L ÉTUDE ECAS NOUS APPORTAIT D IMPORTANTS RÉSUL- TATS SUR LA PRISE EN CHARGE DE L ANÉMIE EN CANCÉROLOGIE. Plus de 60 % des patients n avaient pas de prise en charge de cette anémie avec les différents effets indésirables en découlant, fatigue, dyspnée, douleur Avec l essor des agents stimulants l érythropoïèse (ASE), les chiffres s étaient rapidement inversés comme différentes études industrielles ont pu en faire état dans le courant des années L impact des alertes sur la prescription systématique des ASE sans suivi des recommandations et sa potentielle (mais non démontrée) action sur la progression tumorale, n avaient pas été évalués en France jusque-là. L équipe de Reims au centre Jean Godinot, au travers d une étude brillamment présentée par une interne du centre, a fourni des résultats frappants. L objectif initial de cette étude était d évaluer les pratiques en terme de prise en charge de l anémie dans le centre. Sur 133 patients présentant MARS est une étude observationnelle, prospective, non interventionnelle, multicentrique qui vise à évaluer la tolérance et la gestion réno vasculaire des patients sous anti VEGF de novo. Un total de 1124 patients a été inclus entre 2009 et 2012, grâce à l impres- la Pitié Salpêtrière. Parmi ces 1124 patients, les résultats de deux cohortes de patients ont été présentés. Une cohorte de 104 patients atteints de cancer bronchique, et une cohorte de 79 patientes traitées par bevacizumab dans le cadre d un cancer de l ovaire ont été analysées. Les résultats sur la cohorte CBNPC ont été présentés durant l ECC Cent un patients ont reçu du bevacizumab avec une prévalence à l inclusion de 23,8 % d HTA et de diabètes pour (suite page 8) news 7

10 8,9 % des patients. La prévalence de protéinurie et d hématurie à l inclusion a été respectivement de 16 et 3 %. Au cours du suivi (sur 1 an), 88,9 % des patients ayant une protéinurie à l inclusion ont présenté des chiffres stables ou améliorés. L utilisation de l anti VEGF n a donc pas, en grand majorité, aggravé la protéinurie. L incidence des protéinuries de novo a été de 72,1 % améliorée ou normalisée en cours de prise en charge pour 40,9 % de ces patients. Aucun grade ¾ n a été enregistré. Une hématurie de novo a été notée pour 7,7 % des malades (aucun grade 3) et l incidence de l HTA de novo a été de 22,1 %. La fonction rénale s est aggravée pour 74 % des patients mais dans l immense majorité, limitée au grade 1. Aucune microangiopathie thrombotique n a été rapportée. La tolérance aux traitements antiangiogéniques est donc bonne, avec des toxicités essentiellement contenues dans des grades 1 et 2. Les résultats de la cohorte ovaire ont été divulgués lors de l ASCO 2013 (3). Une augmentation de la créatininémie a été observée pour 74,6 % des patientes, mais très modérée puisqu aucun grade 3 ou 4 n a été rapporté. Aucun épisode de micro-angiopathie n a été retrouvé. L hypertension artérielle a touché 21,2 % des patientes et une protéinurie a été enregistrée dans 56,8 % des cas. En revanche, aucun grade 4 n a été noté et seulement 2 % de protéinurie de grade 3 a été rapporté. Référence 3. Launay-Vacher V et al. ASCO 2013 ; Abstract Figure 1. EPO (n=39; 29 %) SOS (n=56 ; 42 %) Transfusion (n=32; 24 %) n=133 Anémie : moyenne =61 modérée=60 sévère=12 MASCC D après F. Lai Tiong et al; MASCC abstract 315 Figure 2. Taux d Hb normal Traitement prophylactique non recommandé Corriger les causes de l anémie en dehors de celles liées au cancer Anémie symptomatique Hb entre 9-11 g/dl Initier traitement par ASE Anémie asymptomatique Hb < 11,9 g/dl Considérer un traitement par ASE en tenant compte des facteurs individuels Traiter pour atteindre une Hb d environ 12 g/dl Individualiser le traitement pour maintenir le taux cible avec un minimum de traitement Pas de SOS (n=77; 58 %) Fer (n=15 ; 11 %) Taux Hb < 9 g/dl Evaluer le besoin en transfusion et considérer un traitement par ASE en tenant compte des facteurs individuels AApro MS, Link H. September 2007 update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. Oncologist. 2008;13 Suppl 3:33-6 Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer. 2007;43: une anémie, seulement 42 % ont reçu un traitement de support! On rejoint donc les chiffres de l étude ECAS avec, certes, un échantillon largement plus limité. D autres études plus larges sont attendues afin de vérifier sur le plan national ou international ces résultats qui méritent de rappeler les recommandations de bonne prise en charge de l anémie. (Figures 1 et 2) 8 novembre 2013

11 Agents stimulants l érythropoïèse (ASE) Il était devenu difficile de croiser une étude sur les ASE dans les différents congrès. C était sans compter l effort de développement des biosimilaires et la volonté des industries rattachées, de mener une recherche clinique. C est dans ce cadre qu une évaluation de l intérêt d un biosimilaire dans la gestion des anémies chimio-induites a été présentée lors de l ASCO Cette étude ORHEO, a été menée sur une cohorte de 2310 patients (1). Les résultats de cet essai ont été en faveur d une bonne efficacité de l epoetin zêta avec un taux d hémoglobine cible atteint par 86,5 % des patients, sans effet indésirable notable, en dehors des 3,5 % d évènements thrombo-emboliques. Dans le même contexte, plusieurs études ayant pour sujet les ASE ont été présentées lors de l ECC 2013, notamment une étude rétrospective monocentrique qui a été réalisée en Espagne auprès de 284 patients. Sans qu aucune donnée comparative ne puisse être (ou n ait été) évaluée, les résultats ont mis en concurrence les différents produits (2) - (Figure 3). Le principal résultat intéressant de cette Figure 3. ASE Darbepoetin 150 µg/sem Darbepoetin 300 µg/2 sem Darbepoetin 500 µg/3 sem Durée moyenne de traitement par ASE (sem) étude a été l évaluation des sites tumoraux inclus dans l observatoire mettant en avant les sites primitifs traités en priorité par ASE. - Cancer Bronchique Non à Petites Cellules = 30% - Cancer du sein = 12 % - Cancer tête et cou = 7 % - Cancer de l ovaire = 6 % L observatoire Monitor, étude observationnelle pharmaco-épidémiologique, internationale, prospective, ouverte, a eu pour objectif principal de décrire les populations de patients à risque de présenter une neutropénie fébrile et traités de manière prophylactique par un biosimilaire du filgrastim (3). Un autre objectif a été d évaluer la concordance des prescriptions avec les recommandations de l EORTC de 2010 et de décrire les différents niveaux de risque de ces patients. Les recommandations 2010 de l EORTC pour les GCSF, sont rappelées en Figure 4. Au total, 48,8 % des patients ont reçu correctement une prophylaxie primaire ou secondaire au regard des recommandations de l EORTC. Les recommandations n ont pas été suivies en prophylaxie primaire pour 23 % des patients de facteur de risque de Neutropénie Valeur moyenne de l hémoglobine à l initiation du traitement par ASE (g/dl) Valeur moyenne de l hémoglobine traitement par ASE (g/dl) 4,98 9,0 11,2 4,50 9,4 10,6 4,68 9,3 10,7 Epoetin beta 6,50 9,6 11,3 Biosimilaire epoetin alpha UI/sem Biosimilaire epoetin alpha UI/sem 4,57 9,1 10,4 4,20 9,3 10,7 Fatigue La fatigue est un thème majeur et ubiquitaire à l ensemble des congrès ayant une thématique soins de support. Les recommandations NCCN 2013 pour la lutte contre la fatigue ( physician_gls/pdf/fatigue.pdf) ont mis en avant deux thérapeutiques avec le Une étude de phase III testant le mo- lisée pour lutter contre la narcolepsie a été présentée lors de l ASCO 2013 (4). Cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contre placebo a été menée auprès de 208 patients atteints de cancer bronchique avancés avec une évaluation menée selon les échelles FACIT-F, HADS et «Epworth Sleepiness Scale». Des doses orales progressives de mo- 200 mg sur 1 mois. L évaluation a été réalisée à l inclusion, puis aux 14 e et 28 e jours. Sur les 208 patients randomisés (nombre de sujets nécessaires), seuls dans le bras placebo) ont été analysés en Intention de Traiter. Aucune différence (p=0,916) avec le placebo n a été retrouvée que ce soit - cité sur les troubles du sommeil, de dépression ou de qualité de vie, mais également (plus étonnant), en terme d effets indésirables. L orateur a indiqué recommandations du NCCN en retirant les psychostimulants (et en tous cas le en cas de fatigue liée au cancer. Le ginseng Panax est utilisé en Chine comme aux USA depuis longtemps sans qu il n y ait d étude utilisant des méthodes d évaluation validées. Sa racine aurait des propriétés de mo- agissant sur les fonctions cognitives, le sommeil, l anxiété et la dépression. (suite page 10) news 9

12 Il avait déjà fait l objet d une communi- en suivant à l époque le BFI et SF36 (5) dans le cadre d une étude randomisée versus placebo. Cet essai prospectif ouvert mené par l équipe d E. Bruera, a évalué auprès de 30 patients atteints de cancer, souffrant d une fatigue évaluée à plus de cité et la tolérance de cette racine de ginseng (6). Les échelles FACIT, HADS, ESAS ont été utilisées. La tolérance au ginseng panax à la dose de 400 mg 2 fois par jour par voie orale a été bonne. Aucun effet indésirable n a, en effet, été noté. Une amélioration modérée à très importante sur la fatigue, a été rapportée par 63 % des patients. Une amélioration des niveaux de douleur, d appétit, d état psychologique, a également été tifs entre l inclusion et le 29ème jour de traitement. Des études randomisées versus placebo sont à présent attendues. Références 4. Fife K et al. ASCO 2013 ; Abstract Barton DL et al. ASCO 2007 ; Abstract D après Yennurajalingam S et al. ASCO 2013 ; Abstract 9642 actualisé. Figure 4. Step 1. Assess frequency of FN associated with the planned chemotherapy regimen Step 2. Assess factors that increase the frequency/risk of FN High risk Increased risk (level I and II evidence) Other factors (level III and IV evidence) Step 3. Define the patient s overall FN risk for planned chemotherapy regimen Prophylactic G-CSF recommended Age > 65 years Fébrile (NF) > 20 %, et pour 30 % pour ceux ayant un risque entre 10 et 20 % mais avec des critères de risque personnels 3, ce qui indique, normalement, un recours au GCSF prophylactique. En comparant les populations hémopathies malignes et tumeurs solides, il est apparu que les patients traités pour tumeur solide, avaient une administration de GCSF plus précoce (dans les 24 à 72 heures suivants l administration de la chimiothérapie) correspondant aux recommandations, par rapport aux hémopathies malignes (60,0 % vs. 29,6 % ; p < 0,0001). Connaître et suivre les recommandations, un calvaire pour les sociétés savantes La neutropénie a également fait l objet d une évaluation en tant que critère pronostic de survie dans le cadre d une étude rétrospective menée sur l hôpital européen Georges Pompidou (4). Les informations de 1279 patients ont été analysées dont 656 ont eu des données évaluables. Des scores de risque ont été calculés en fonction de la profondeur de la neutropénie au premier cycle de chimiothérapie jusqu à la fin des Advanced disease History of prior FN No antibiotic prophylaxis, no G-CSF use Poor performance and/or nutritional status Female gender Liver, renal or cardiovascular disease Prophylactic G-CSF not indicated FN : Febrile neutropenia Aapro MS, et al. EORTC guidelines. Eur J Cancer 2011;47:8-32 Updated by Flowers CR, et al. J Clin Oncol. 2013;31(6): traitements. Il est apparu que la neutropénie était un facteur positif de survie avec une survie globale (OS), en mois) supérieure en cas de survenue d un épisode (35,2 (IC 95 % : 28,5-NR)) comparée à l absence de neutropénie (17,0 (IC 95 %: 14,5-21,5). Plus la neutropénie était profonde, meilleure était la survie. Cet important résultat mérite d être approfondi au travers d études prospectives. Références Reasess at each cycle 1. Luporsi-Gely E et al, ASCO 2013 ; Abstract Rodriguez Garzotto A et al. ECC 2013, Abstract Ludwig H et al. ECC 2013, Abstract Elaidi R et al. ECC 2013, Abstract novembre 2013

13 Facteurs prédictifs de survie [D après (1)] en essais précoces L INCLUSION DES PATIENTS EN PHASE I D ESSAIS THÉRAPEUTIQUES EST SOUVENT RISQUÉE EN RAISON DU PRONOSTIC SOMBRE À RELA- TIVEMENT COURT TERME DE CER- TAINS MALADES. Plusieurs critères prédictifs ont déjà été proposés ; le taux d hémoglobine, d albumine et de LDH, le performance status, ainsi que le nombre de sites métastatiques. Ces critères sont utilisés par différents centres internationaux reconnus dans la prise en charge des patients atteints de cancer (2-4). Une étude rétrospective, menée aux Pays-Bas auprès de 371 patients inclus dans des essais précoces, a tenté d évaluer ces facteurs afin de créer une échelle pronostique spécifique. Le score AVL (Antoni Van Leeuwenhoek) ainsi calculé, aurait pour objectif d aider à la sélection des patients amenés à être inclus dans des essais précoces. Le lien entre le facteur de risque et le pronostic a été hautement significatifs (0,001 à < 0,0001) pour chacun des cinq critères pré-cités. (Figure 1) Figure 1. Facteurs prédictifs Points 1 PS 1 1 LDH entre 250 et 600 U/l 1 Hb < 6,2 mmol/l 1 Albuminémie < 35g/l 2 LDH > 600 U/l Score = 3 : médiane de survie de 5,0 mois et mortalité à 90 jours de 43 %, - Score = 2 : médiane de survie de 7,1 mois et mortalité à 90 jours de 31 %, - Score = 1 : médiane de survie de 9,5 mois et mortalité à 90 jours de 28 %, - Score = 0 : médiane de survie de 15,0 mois et mortalité à 90 jours de 17 %. Au regard de ces résultats, les auteurs de l étude ont proposé d ajouter aux critères d exclusions des essais précoces, un score AVL 4. On regrettera simplement les difficultés de lecture des unités des valeurs utilisées, le taux d hémoglobine étant par exemple donné en mmol/l. De l importance d anticiper l évolution des patients afin d adapter leur prise en charge. Références 1. Rotteveel K et al. ECC 2013 ; Abstract Bachelot T, Ray-Coquard I, Catimel G et al. Multivariable analysis of prognostic factors for toxicity and survival for patients enrolled in phase I clinical trials. Ann Oncol 2000 ; 11: Garrido-Laguna I, Janku F, Vaklavas C et al. Validation of the Royal Marsden Hospital prognostic score in patients treated in the Phase I Clinical Trials Program at the MD Anderson Cancer Center. Cancer 2012 ; 118: Arkenau HT, Olmos D, Ang JE et al. Clinical outcome and prognostic factors for patients treated within the context of a phase I study: the Royal Marsden Hospital experience. Brit J. Cancer 2008 ; 98: Un score en 11 points de risque de décès dans les 90 jours a ainsi été déterminé. Cinq groupes ont ainsi été distingués en fonction de leur médiane de survie et de la mortalité à 90 jours : - Score 4 : médiane de survie de 2,6 mois et mortalité à 90 jours de 79 %, NEWS 11

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15 Dossier LA MÉDECINE PERSONNALISÉE Principales toxicités des thérapeutiques ciblées Observance du traitement ciblé oral Gestion à distance des traitements oraux Une situation personnalisée individualisée? Illustration : Anne-Lise Boutin 13

16 Principales toxicités des thérapeutiques ciblées Didier S. Kamioner Hôpital Privé de l Ouest Parisien Trappes, France AFSOS mots-clés thérapie ciblée toxicités cancer LE TRAITEMENT DES TUMEURS MALIGNES, SOLIDES ET HÉMATOLO- GIQUES, COMPREND DIFFÉRENTS MÉDICAMENTS-CIBLES, DES ANTI- CORPS MONOCLONAUX ET PRINCIPALEMENT DES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE, QUI EXERCENT LEUR ACTION, SEULS OU EN ASSO- CIATION AVEC UNE CHIMIOTHÉRAPIE. Leur mécanisme d action et leur profil de toxicité sont très différents de ceux de la chimiothérapie conventionnelle (1). Plusieurs études montrent que le traitement avec plus d un médicament cible est meilleur que la mono-thérapie ciblée ce qui augmente la complexité de la prise en charge (1, 2). La mise en évidence d altérations moléculaires dans les cellules cancéreuses a permis, en décrivant mieux la maladie, d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, puis de développer des thérapies ciblées (TC) contre celles-ci. Chaque année de nouvelles «thérapeutiques ciblées» sont étudiées dans des essais cliniques et d autres sont commercialisées. Ces médicaments ont des modes d action et des effets indésirables propres et souvent très différents de ceux des chimiothérapies classiques. C est pourquoi, une prise en charge pluridisciplinaire est indispensable avec outre l oncologue, une collaboration au moins avec le cardiologue, le néphrologue et le dermatologue afin de limiter au maximum la survenue de complications qui peuvent en grande partie être évitées. Ces médicaments sont utilisés dans la plupart des pathologies tumorales (cf. Tableau 1) Les résultats prometteurs obtenus par de nouvelles molécules anticancéreuses, au mode d action plus ciblé que les chimiothérapies anti-cancéreuses classiques, ne doivent pas faire oublier qu elles sont aussi responsables d effets secondaires encore mal compris et parfois graves, pouvant nécessiter un ajustement thérapeutique, malgré une efficacité incontestable sur leur cible. Les effets secondaires cutanés sont souvent au premier plan, notamment l éruption acnéiforme et le syndrome mains-pieds, mais également de nombreuses autres toxicités sont décrites dans la littérature. Pour certains auteurs, leur survenue pourrait être corrélée à une meilleure réponse tumorale (3). Les effets indésirables spécifiques aux TC doivent être connus, si possible prévenus et en tout cas traités, notamment les complications cutanées, cardiaques, rénales etc. sans oublier la prise en compte des interactions médicamenteuses et des interférences avec l alimentation. Le patient atteint de cancer est souvent âgé et la prise en charge symptomatique de sa pathologie et des comorbidités liées à son âge, se traduit souvent 14 novembre 2013

17 DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE par un haut degré de polymédication. Cela constitue un terrain particulièrement propice à la survenue d interactions médicamenteuses, affectant le plus souvent la sphère du métabolisme hépatique, essentiellement par l intermédiaire des phénomènes d inhibition et d induction enzymatique des CYP3A4 et 3A5 (4). Tableau 1. Indication des principales thérapies ciblées en hémato-oncologie DCI Noms commerciaux Indications Trastuzumab Herceptin Cancers mammaires, cancers gastriques Rituximab Mabthera Lymphomes Malins Non Hodgkiniens Bevacizumab Avastin Cancer colorectal métastatique Cancer mammaire métastatique Cancer pulmonaire avancé Regorafenib Stivarga Cancer colorectal métastatique Ruxolitimib Jakakvi secondaire Everolimus Cancer rénal métastatique Cancer mammaire métastatique hormonorésistant Temsirolimus Torisel Cancer rénal avancé Lymphome du manteau en rechute Cetuximab Erbitux Cancers colorectaux métastatiques Cancers épidermoïdes tête et cou Panitumumab Vectibix Cancers colorectaux métastatiques Iressa Cancers bronchiques non petites cellules métastatiques Erlotinib Tarceva Cancers bronchiques non petites cellules métastatiques Lapatinib Tyverb Cancers du sein métastatiques Tableau 1. Indication des principales thérapies ciblées en hémato-oncologie DCI Noms commerciaux Indications Imatinib Glivec Leucémie myéloïde chronique Leucémie aigüe lymphoide Ch + Syndrôme myélodysplasiques Tumeurs stromales gastro-intestinales Sorafenib Nexavar Carcinome rénal métastatique Carcinome hépatocellulaire Sunitimib Sutent Carcinome rénal métastatique Tumeurs neuroendocrines du pancréas Tumeurs stromales gastro-intestinales Ipilimumab Yervoy Mélanome métastatique Verumafenib Zelboraf Mélanome métastatique Bortezomib Velcade Myélome multiple HTA, toxicité rénale Les médicaments anti-angiogéniques (anti-vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) bévacizumab, sunitinib, sorafénib sont de plus en plus utilisés dans le traitement de certains cancers. L hypertension artérielle (HTA) est l effet indésirable le plus fréquent. Son incidence dépend de la molécule et la dose. Elle est généralement contrôlable par les traitements antihypertenseurs et compromet rarement la poursuite du traitement. Plus rarement, elle peut avoir des conséquences graves (HTA maligne, leuco-encéphalopathie postérieure réversible, accident vasculaire cérébral...). Les atteintes rénales sont moins fréquentes : protéinurie modérée le plus souvent, réversible, et plus rarement, syndrome néphrotique, insuffisance rénale aigue, glomérulopathie proliférative, néphrite interstitielle et microangiopathie thrombotique (5). Les toxicités digestives La plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-vegf, anti-egfr (Epidermal Growth Factor Receptor), mais aussi les inhibiteurs de mtor (mammalian Target Of Rapamycin), sont à l origine de diarrhées et de mucites, le plus souvent de grade 1 ou 2. Il existe avec les anti-angiogéniques un risque, faible, de perforation digestive. Une toxicité hépatique est PrinCiPAles toxicités Des thérapeutiques Ciblées 15

18 observée, principalement avec le géfitinib (6). La diarrhée post-chimiothérapie est le résultat final d importants dégâts des cryptes de l intestin grêle et du côlon entraînant un excès de liquide dans la lumière de l intestin. La physiopathologie exacte de la diarrhée liée aux anti-egfr demeure incertaine. L EGF est impliqué dans le maintien de l intégrité des muqueuses et est également un puissant mitogène de l épithélium gastrique. Il stimule la production de mucine et favorise la synthèse des prostaglandines (7). Il a été montré que la carence en EGF peut interférer avec la maturation de l épithélium de la langue, de l œsophage et du tractus gastro-intestinal (8), ce qui entraîne des effets secondaires tels que diarrhée, constipation, nausées et vomissements (9, 10). Lorsque le cetuximab est combiné à l irinotécan, la diarrhée est présente plus fréquemment et est également plus intense que celle observée avec l irinotecan seul (11). La diarrhée est également une toxicité dose-limitante (DLT) pour la plupart des petites molécules EGF-TKI. Une toxicité muqueuse majeure a été associée au gefitinib administré à des doses plus élevées, bien que le mécanisme d action reste encore à déterminer (12, 13). Veronese et al. (13) ont montré que 10 des 13 patients atteints d un cancer colorectal traités par gefitinib en association avec irinotécan, 5-fluoro-uracile (5-FU) et acide folinique ont présenté un syndrome gastrointestinal caractérisé par des douleurs abdominales et de la diarrhée, ce qui nécessite une réduction de dose. En monothérapie, le gefitinib a été administré à des patients âgés prétraités présentant un cancer bronchique non à petites cellules, une diarrhée de grade 1-2 a été retrouvée chez 24 % des patients et de grade 4 chez 2,5% (8, 14). Les patients devant recevoir une chimiothérapie nécessitent une évaluation attentive de la fonction hépatique avant le traitement car des perturbations biologiques hépatiques ne sont pas toujours secondaires à des médicaments anticancéreux hépatotoxiques (7). Le clinicien doit aussi tenir compte des réactions à différents médicaments : antibiotiques, analgésiques, antiémétiques ou autres (15), ainsi qu à des problèmes médicaux antérieurs : la tumeur, l immunosuppression, les virus de l hépatite et d autres infections peuvent entraîner aussi des lésions hépatiques (16). Toxicités pulmonaires Les toxicités pulmonaires sont rares mais peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Ces effets indésirables ont des présentations variées : pneumopathie interstitielle, réaction d hypersensibilité, pneumopathie infectieuse, hémoptysie, pleurésie et embolie pulmonaire. Les cancérologues doivent donc détecter le plus tôt possible ces toxicités pulmonaires et les prendre en charge de manière rapide et adéquate (17). Gefitinib et erlotinib peuvent provoquer une maladie pulmonaire interstitielle (ILD). L imatinib et le dasatinib peuvent entraîner des épanchements pleuraux, des bronchospasmes liés à la perfusion d anticorps monoclonaux anti-egfr cetuximab et au panitumumab, des cas de bronchiolite et de fibrose pulmonaire ont été décrits. Le Bevacizumab a été associée à des cas d hémoptysie et d embolie pulmonaire surtout chez les patients atteints d un carcinome épidermoïde bronchique. Enfin rituximab, ofatumumab et alemtuzumab peuvent entraîner un bronchospasme, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou une pneumonie interstitielle (18). La plupart des toxicités pulmonaires sont bénignes et disparaissent rapidement avec la réduction de la dose ou à l arrêt du traitement. Toxicités cardiovasculaires La toxicité cardiaque des thérapeutiques ciblées se présente différemment de celle observée avec les anthracyclines. Pour les anticorps monoclonaux, elle concerne essentiellement le bévacizumab et le trastuzumab. Le trastuzumab entraîne une insuffisance cardiaque chez 1 à 4% des patients et une dysfonction ventriculaire gauche chez 10% ; cette complication est souvent réversible à l arrêt du traitement. L hypertension artérielle est l effet indésirable le plus souvent retrouvé après traitement par bévacizumab ; son incidence peut atteindre 35%. Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont eux aussi potentiellement cardiotoxiques, notamment le sorafénib, le sunitinib et le régorafénib (19). Selon Edith Perez (20), les données de l étude du NCCTG-N9831 combinées avec les données du NSABP B-31 ont démontré une réduction de 52% du risque de récidive du cancer du sein ainsi qu un avantage de survie de 33% avec le trastuzumab en adjuvant. Ces résultats ont été confirmés par les résultats de l étude HERA, qui a constaté une réduction de 46% du risque de récidive en ajoutant le trastuzumab à la chimothérapie (21). Bien que le trastuzumab soit bien toléré, il existe une faible possibilité d événements cardiaques. La cardiotoxicité est plus fréquente lorsque le trastuzumab a été combiné avec une chimiothérapie à base d anthracycline. Les données de la première analyse intermédiaire de l étude BCIRG 006 ont signalé une incidence significativement plus élevée d événements cardiaques dans le protocole AC-TH par rapport à AC-T, mais pas dans le schéma TCH par rapport à AC-T (AC- T: 0,86%, AC- TH: 2,62% [p = 0,0024], TCH : 1,04% [p = 0,82]). Le bras AC-TH a entraîné une incidence significativement plus importante de la baisse de la fraction d éjection ventriculaire gauche asymptomatique (FEVG) par rapport au bras TCH. Toutefois, E. Perez a déclaré que, bien que statistiquement il n y ait aucune différence entre les deux traitements, TCH n est pas équivalente ou nécessairement préférable à AC-TH. La différence de toxicité cardiaque clinique était de 1% entre le bras AC-TH et le bras TCH, alors que la différence de survie sans maladie est près de 12%. En outre un suivi est nécessaire. 16 novembre 2013

19 DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE E. Perez suggère que les patients soient surveillés avec une évaluation de la FEVG avant le début du traitement puis une évaluation répétée tous les trois mois la première année de traitement. Passé ce délai, la fréquence de la surveillance appropriée n est pas claire. Comprendre la nature et la spécificité des effets cardiotoxiques du trastuzumab est important afin de mieux définir les critères cliniques d inclusion et d exclusion des patients qui peuvent recevoir en toute sécurité le trastuzumab pour le traitement du cancer du sein, ou peut-être pour d autres tumeurs malignes L association Trastuzumab avec un autre agent anti Her2 : Lapatinib ou Pertuzumab ou avec le TDM-1 n augmente pas la cardiotoxicité. (S. Ménard, Nice 2013) Toxicité cutanée Des anticorps monoclonaux contre l EGFR comme cetuximab et panitumumab, ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR comme gefitinib et erlotinib sont généralement bien tolérés et n induisent pas de toxicités systémiques sévères comme les médicaments cytotoxiques. Cependant, les patients développent fréquemment des effets secondaires dermatologiques ayant l aspect le plus souvent d une éruption acnéiforme. On sait que ces éruptions ressemblent souvent à l acné, mais il ne s agit pas d acné et les patients ne doivent pas être traités avec des «solutions anti-acné». Les patients peuvent également développer d autres lésions comme : xérose, eczéma, fissures, télangiectasies, hyperpigmentation, panaris avec granulome pyogène. Ces effets semblent être basés sur un mécanisme lié à l inhibition de l action EGFR, mais la physiopathologie exacte reste incertaine (14, 22). Les effets secondaires dermatologiques apparaissent généralement une à deux semaines après le début du traitement par EGFRI et ont tendance à s améliorer au fil du temps tout en continuant la thérapie ciblée. Quoi qu il en soit, les changements d apparence de la peau menacent l observance du traitement et doivent donc être gérés efficacement. Une infection secondaire de ces lésions cutanées est fréquente, et nécessite souvent un traitement précoce par la clindamycine, la minocycline et un topique. Les effets secondaires dermatologiques peuvent être pénibles pour certains patients et leur permettre d utiliser des cosmétiques pour camoufler les lésions peut les aider à tolérer les changements apportés à leur peau et les encourager à poursuivre le traitement (14, 22). Le rôle du dermatologue et de la socioesthéticienne est alors très important. Mucite et stomatite Comme il a été écrit ci-dessus, l émergence des thérapies ciblées entraîne des toxicités différentes de celles des chimiothérapies standard. Les études sur les modèles animaux sont souvent insuffisantes pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent ces complications, ne permettant pas une prise en charge optimale. Les toxicités orales en font partie avec des aspects différents selon la classe de thérapie ciblée. La prise en charge de ces complications orales nécessite une coopération de tous les acteurs à chaque étape du parcours de soins avec des évaluations et des réévaluations rapprochées rigoureuses Les mucites et stomatites se présentent surtout avec des formes érythémateuses et ulcérées, plutôt bien limitées, d intensité modérée, moins étendues que celles secondaires à la chimiothérapie et sont réversibles à l arrêt du traitement. Des cas d ostéonécrose de la mâchoire ont été décrits chez des patients ayant reçu du bevacizumab. L explication la plus probable semble être un arrêt de la vascularisation osseuse par ischémie. Les épisodes hémorragiques les plus fréquents sont les épistaxis survenant surtout avec le bevacizumab. Les gingivorragies sont également rapportées, de l ordre de 18%. La prise en charge de ces complications orales nécessite une coopération de tous les acteurs à chaque étape du parcours de soins avec des évaluations et des réévaluations rapprochées rigoureuses. Cependant, les stratégies de prévention et de traitement restent encore anecdotiques et doivent être au cœur de la recherche future (23, 24). La grande majorité des traitements ciblés, entraîne des mucites d intensité variable avec un aspect qui est soit comparable à ce qui existait précédemment en chimiothérapie ou avec les premiers traitements anti-vegf, soit un nouvel aspect qui conduit à des recherches et à des discussions, notamment pour l éverolimus. L incidence de la mucite est très importante notamment chez les patientes traitées pour cancer du sein puisque l on constate plus de 73% de mucites dont 20% sévères de grade 3 et 4 (25). L incidence est plus faible dans le cancer du rein. Les hypothèses sont le terrain féminin avec antécédent de chimiothérapie, sans en avoir la certitude mais cette incidence élevée justifie des études dans ce domaine. Plusieurs équipes ont montré l intérêt des corticoïdes locaux pour traiter la mucite liée à l évérolimus. PrinCiPAles toxicités Des thérapeutiques Ciblées 17

20 Un essai observationnel est actuellement réalisé en France avec l association corticoïdes et anti-ulcéreux et soins locaux classiques. Les industriels développent de nouvelles formes galéniques de corticoïdes locaux qui peuvent être appliqués au niveau de la langue et des muqueuses. Ces corticoïdes locaux seraient a priori plus intéressants et moins risqués que les corticoïdes systémiques qui peuvent être éventuellement utilisés mais avec un moindre intérêt. Il est rappelé que la mucite liée aux anti-vegf n est pas plus sévère qu avec la radiothérapie seule. Les mucites sous Erbitux ou autre anti-vegf sont plus importantes en association avec la radiothérapie qu avec la radiothérapie seule et ce de façon semble-t-il significative (25). (26, 27) Microangiopathie thrombotique Le terme microangiopathie thrombotique (MAT) désigne une lésion de l endothélium des petites artérioles et des capillaires artériolaires entraînant la formation d agrégats plaquettaires et de thromboses. La thrombopénie et l anémie hémolytique résultent de la consommation des plaquettes et de la fragmentation des hématies dans les vaisseaux lésés. Cette lésion est commune à deux ensembles cliniques : le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU) [1, 4]. Le PTT, plus fréquent chez l adulte, associe une fièvre, un purpura et une atteinte neurologique prédominante, alors que les signes rénaux sont inconstants. Une MAT peut se développer au cours de nombreuses maladies mais peut aussi être induité par des traitements (Mitomycine C) et notamment certaines TC. Des cas ont été rapportés avec les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de la Tyrosine Kinase. Complications neurologiques centrales des chimiothérapies cytotoxiques et des thérapies ciblées Les traitements systémiques des cancers (chimiothérapies cytotoxiques, thérapies ciblées et hormonothérapies) sont pourvoyeurs de toxicités neurologiques aiguës ou tardives (chemobrain), peu prévisibles et rares mais qui peuvent avoir un impact majeur sur la qualité de vie. Certains tableaux comme les encéphalopathies aiguës et l encéphalopathie postérieure réversible sont de mieux en mieux décrits, des hypothèses physiopathologiques se développent. La liste des thérapies ciblées responsables d encéphalopathies postérieures réversibles s allonge régulièrement, avec heureusement une évolution le plus souvent favorable. L imputabilité des produits est parfois difficile à mettre en évidence chez ces patients recevant de nombreux agents cytotoxiques successivement dans le temps ou en association. Le méthotrexate et l ifosfamide sont le plus souvent à l origine d encéphalopathies aiguës (28). Le méthotrexate, la L-asparaginase et les thérapies ciblées sont les principaux agents à l origine de complications vasculaires. Toxicités ophtalmologiques Des lésions de type xérophtalmie, blépharite, conjonctivite et exceptionnellement kératite et ulcération de cornée sont possibles. Les lésions oculaires peuvent être favorisées par la trichomégalie, notamment s il existe un trichiasis. Le traitement comprend la taille des cils, des larmes artificielles, des collyres antibiotiques ou corticoïdes après avis ophtalmologique. Des lésions muqueuses non spécifiques à type de chéilite, de glossite, voire d ulcérations buccales, nasales ou génitales ont également été observées. Les traitements symptomatiques locaux des lésions muqueuses n ont pas de spécificité : antiseptiques, lubrifiants (29). Conclusion Chaque année de nouvelles «thérapeutiques ciblées» sont étudiées dans des essais cliniques et d autres sont commercialisées. Ces médicaments ont des modes d action et des effets indésirables souvent très différents de ceux des chimiothérapies conventionnelles. C est pourquoi, une prise en charge pluridisciplinaire est indispensable avec outre l oncologue, une collaboration au moins avec le cardiologue, le néphrologue et le dermatologue afin de limiter au maximum la survenue de complications qui peuvent en grande partie être évitées. Références 1. Menard S, 8èmes échanges européens sur les Soins Onciologiques de Support, Paris, 21 nov INCa. Faciliter l accès aux thérapies ciblées mise à jour : 20/06/ Du-Thanh A, Guillot B. Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie # 219 Octobre Ciccolini J. Laboratoire de pharmacocinétique, Inserm S_911, CHU 5. Halimi J-M, Azizi M, Bobrie G et al. Effets vasculaires et rénaux des médicaments anti-angiogéniques : recommandations françaises pour la pratique. Néphrologie & Thérapeutique 2008 ; 4: Chaubet Houdu M, Tournigand C. Toxicité digestive des thérapeutiques ciblées. La lettre du cancérologue N 3, mars Boussios S, Pentheroudakis G, Katsanos K et al. Systemic treatmentinduced gastrointestinal toxicity: incidence, clinical presentation and management. Annals of gastroenterology 2012 ; 25: Threadgill DW, Dlugosz AA, Hansen LA et al. Targeted disruption of mouse EGF receptor: Effect of genetic background on mutant phenotype. Science 1995 ; 269: Rowinsky EK, Schwartz GH, Gollob JA et al. Safety, pharmacokinetics, and activity of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2004 ; 22: Robert F, Blumenschein G, Herbst RS et al. Phase I/IIa study of cetuximab with gemcitabine plus carboplatin in patients with chemotherapy-naive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005 ; 18 novembre 2013