Maladies Granulomateuses associées aux Déficits Immunitaires Primitifs

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1 Maladies Granulomateuses associées aux Déficits Immunitaires Primitifs Eric Oksenhendler Département d Immunologie Clinique Hôpital Saint-Louis, paris

2 Granulome Lésion inflammatoire Macrophages Cellules géantes Cellules epithélioïdes Lymphocytes Polynucléaires Prédominance plasmocytaire histiocytaire épithélioïde

3 Granulomatose et DIP DIP très différents Granulomatose Septique ou CGD Mutations hypomorphes de RAG Défaut dans une boucle cytokinique Défaut de production en Immunoglobulines: DICV Souvent associée à : Une lymphoprolifération bénigne: splénomégalie, LIP des manifestations inflammatoires: MICI ou Auto-immunes: Cytopénie auto-immune

4 CGD , infections associées à Hypergammaglobulinémie (contraste avec le Bruton) Formes liées à l X et AR 1 /100 à naissances Le défaut porte sur la NADPH oxydase 65% 25%

5 CGD Phénotype Infections Poumon, peau, ganglions, foie S. aureus, Burkhordelia, serratia, nocardia, salmonella, BCG, BK Aspergillus Inflammation et lésions «granulomateuses» Pronostic transformé par: Prophylaxies et corticoïdes / anti-tnf

6 RAG Mutations and Granulomas Three unrelated girls Granulomatous disease (skin, mucous membrane, organs) B T Schuetz C et al. N Engl J Med 2008;358:

7 RAG Mutations and Granulomas Facial Lesions and Histopathological Specimens. Histopathological analysis of erythematous papulonodular lesions covering the face of Patient 1 (Panel A) show nodular collections of epithelioid cells (Panel B) surrounded by moderately dense lymphocytic infiltrate with some neutrophils (Panel C, arrow). In some of these collections, a central zone of necrosis is visible (Panel D, arrow). Schuetz C et al. N Engl J Med 2008;358:

8 RAG Characteristics Mutations of the Patients and the Granulomas. Schuetz C et al. N Engl J Med 2008;358:

9 RAG Mutations and Granulomas Immunologic Analysis. Lymphopénie T (αβ) Répertoire oligoclonal Schuetz C et al. N Engl J Med 2008;358:

10 Blood, 2010

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12 Infections Uniquement only Infections CVID complications Complications Bronchitis Sinusitis Bronchiectasis Pneumonia Meningitis Chronic diarrhea 60 % Cancer 40 % Lymphoid hyperplasia Granulomatosis Splenomegaly Liver disease NRH Villous atrophy «IBD» Autoimmune cytopenia Lymphoma Oksenhendler

13 Granulomatosis / Lymphoid infiltration Systemic granulomatous disease 50-year probability: 14% (10 19) CVID diagnosis Age Liver, spleen, lymph nodes Lung Skin GI tract CNS Oksenhendler

14 D I C V - Granulomatose / "Sarcoïdose" - 47 patients MB. Fasano, 1996 John Hopkins, Baltimore LJ. Mechanic, 1997 Mount Sinai, New York F / H: 29 / 18 (sex ratio 1.6) Age: ans (16 < 18 ans) Noirs: 7 (15%) vs <3% des DICVs Diagnostic de granulome antérieur ou contemporain du diagnostic de DICV: 29 (62%) Splénomégalie 76 % Poumon 73 % Adénopathies 49 % Foie 47 % Peau 19 % Œil, SNC 15 % Cytopénie A I 51 %

15 Granulomatous-Lymphocytic Interstitial Lung Disease (GLILD) Nodular/Ground glass opacities Sarcoid-like Granulomatous disease Lymphocytic Interstitial Pneumonia Cryptogenic Organizing Pneumonia Follicular bronchiolitis BALT Systemic disease Oksenhendler

16 D I C V - Granulomatose / "Sarcoïdose" - Atteinte pulmonaire 20 patients CVID vs 60 sarcoïdose, D. Bouvry, Eur Respir J 2013 % CVID Sarcoïdose Crackles 45 2 Nodules Perilymphatic µnodules Bronchiectasis CD4/CD8 in LBA 1,6 5,3 Mortality 30 0

17 Corrélations immuno-cliniques Granulomatose et DICV Physiopathologie JJ Wright, 1990, JS Jaffe, 1993, P Aukrust, 1996 Splénomégalie CD4 diminués CD4 : CD8 diminué CD8+ CD57+ DR+ augmentés Hyperproduction de TNF, polymorphisme du TNF

18 Granulomatose et DICV Données biologiques G- (%) G+ (%) p CD19+ 7,2 8 0,673 CD <10-4 CD27+IgD CD27+IgD+ 3 2 CD4/CD8 1,29 1,2 0,93 CD4+RA+CCR7+ 28,3 8,6 <10-4 CD4+DR+ 12,8 28 <10-4 CD4+CD127low 6,9 3,4 5 0,0049 CD8+DR+ 32,8 4 6,9 <10-4 CD8+RA+CCR7+ 19,7 6,5 5 <10-4

19 Clinical complications according to B- and T-cell defects naive CD4+ T-cells < 20% Mouillot et al Lymphoproliferation is associated with naive CD4+ T-cell defect 19 Oksenhendler 2011

20 Granulomatose et DICV Physiopathologie Polymorphisme du TNF CG Mullighan, G/A -238 G/A -308 G/A TNF +488A DICV granulome + 20 DICV granulome - 70 Contrôles 200 oui 8 (40%) 4 (6%) 31 (15%) non 12 (60%) 66 (94%) 169 (84%) P=.0005, RR=11

21 Interferon Signature FIGURE 7: Modular analysis of differentially expressed transcripts in CVID. Whole blood modular signatures of CVID subjects in the test set identified significant down regulation of B-cell and T-cell modules and up-regulation of IFN-related modules, preferentially in CVID patients with inflammatory complications. Columns represent the profiles on individual patients and controls, healthy controls and XLA subjects. Spot intensity (red = increased, blue = decreased) indicates transcript abundance within each module as noted. Park J. PLoS ONE 2013

22 Réponse thérapeutique à différents agents Boursiquot JN et al, J Clin Immunol Jan;33(1):84-95

23 Réponse thérapeutique en fonction de l organe atteint Boursiquot JN et al, J Clin Immunol Jan;33(1):84-95

24 Granulome et DIP Réaction inflammatoire non contrôlée pouvant impliquer: Un défaut de la phagocytose CGD Un défaut T Mutations de RAG Un défaut B (± défaut T) DICV Un défaut dans une boucle cytokinique IL-10 / IL-10R, IFNg / IL-12 Agent infectieux «trigger»: Identifiable: S. aureus, germe intracellulaire /CGD BCG, mycobactérie, salmonelle / IFNg-IL12 Suspecté: HHV-8 /DICV (Wheat, JEM 2006) Aboutissant à Une lésion granulomateuse persistante non auto-résolutive