Thérapeutiques ciblées des cancers du sein : Situation actuelle

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1 LE CONCEPT DE CIBLE : DEFINITION Thérapeutiques ciblées des cancers du sein : Situation actuelle Une thérapie ciblée suppose une cible identifiée nécessaire à la croissance sélective de la tumeur, visée par le médicament sans mécanismes compensatoires tumoraux. St Malo 11/5/12 E. Vuillemin D'après St HAMILTON M.D Anderson, Houston CANCER DU SEIN ESSAIS ADJUVANTS «HERCEPTIN*» (3) Recul median (an) HERA (n = 3387) 1 COMBINE USA (n = 3351) 2 BCIRG 6 AC (n = 2147) DH 2 BCIRG 6 TCH (n = 2148) Fin HER 3 o en faveur H 1 en défaveur O 2 2 d après J. BASELGA

2 CT+H ADJUVANT : BENEFICE AU LONG COURS TRAITEMENT ADJUVANT PAR TRASTUZUMAB Analyse conjointe des essais NCCTG N9831 et NSABP 31 n = Schéma voisin AC TxL + H Recul moyen 3,9 ans Bénéfice confirmé : réduction de risque à deux ans RFS = 52%, décès = 35% à 3,9 ans RFS = 48%, décès = 39% E.A. PEREZ et al J. Clin. Oncol. 211; 29: QUESTIONS 1. Durée optimale : HERA, PHARE, PERSEPHONE, Short HER 2. Bénéfice pour les petites tumeurs (< 1cm, N(-)) 3. Facteurs prédictifs, liens avec Topo 2 4. Chimiothérapie quel protocole : Taxanes, Anthracyclines, séquentiel ou concomitant (PACS 4) 5. Association avec Lapatinib : ALTTO séquentiel avec Bevacizumab : BETH CANCER DU SEIN HER 2 : CT + H 7 Essai BCIRG-6 : recul de 65 mois AC T 3222 patientes AC TH H = 1 an TCH Survie sans rechute à 5 ans / survie globale AC T = 75% 87% AC TH = 84% 92% NS TCH = 81% 91% Conclusions 1/ efficacité de l Herceptin 2/ TCH : toxicité (cardiaque, leucemogène) D. SLAMON et al New Engl. J. Med. 211;365

3 Survie sans rechute àdistance en fonction du trastuzumab chez les patientes HER2+ Nbre de patientes % Résultats non ajustés HR =.65 ; IC 95 : p = Chimiothérapie + trastuzumab Résultats ajustés sur le N en raison d un nombre significativement plus élevéde pn+ dans le bras chimiothérapie + trastuzumab HR =.57 ; IC 95 : p =.47 Années Etude FinHER Survie sans rechute à distance Chimiothérapie sans trastuzumab Joensuu H. et al. J Clin Oncol 29;27(34): Méta-analyse du GBG 6377 patientes incluses dans 7 études randomisées Gepardo / Geparduo / Gepartrio pilot / Gepartrio / Geparquattro / AGO1 / PREPARE / TECHNO Répartition des patientes en 3 groupes Patientes HER2+ avec trastuzumab Patientes HER2+ sans trastuzumab Patientes HER2- Evaluation de la survie sans rechute à distance (DDFS) et de la survie globale (OS) selon La réponse complète histologique (pcr) Le status RH Loibl S et al. SABCS 211 Méta-analyse du GBG DDFS et OS selon la pcr Tumeurs HER2+ traitées par trastuzumab Loibl S et al. SABCS 211 Loibl S et al. SABCS 211

4 Geyer NEJM 27, 357 ( ) TRASTUZUMAB / LAPATINIB 296 patientes en progression sous trastuzumab (en moyenne 3 régimes) lapatinib 15mg/j R lapatinib 1mg/j + trastuzumab 2mg/kg (après 4) Objectif PFS Résultats LT > L - PFS (HR =,73) - bénéfice clinique % : 24,7 Vs 12,4 - survie globale : tendance (HR=,75) - toxicité cardiaque faible (5,4% Vs 2,1%) D'après K.L. BLACKWELL J. Clin. Oncol. 21; 28: Blackwell JCO 21, 28 (7)

5 Neo-ALTTO Design de l étude Neo-ALTTO Efficacité pcr et tpcr CS HER2+ invasif opérable T > 2 cm (CS inflammatoire exclu) FEVG 5 % n = 45 Stratification : T 5 cm vs. T > 5 cm RE ou RP + vs. RE & RP n -1 vs. n 2 Chirurgie conservatrice ou non R A N D O M I S A T I O N lapatinib paclitaxel trastuzumab paclitaxel lapatinib trastuzumab paclitaxel 6 sem + 12 sem C H I R U R G I E F E C X lapatinib trastuzumab lapatinib trastuzumab 52 semaines de traitement anti-her sem % Réponse p =.1 p = % 24.7 % 29.5 % L T L + T n = 154 n = 149 n = 152 pcr Réponse complète histologique L : lapatinib; T : trastuzumab; L+T : lapatinib plus trastuzumab pcr : pathologic complete response p =.7 p = % 27.6 % 2. % L T L + T n = 15* n = 145* n = 145* tpcr pcr locorégionale (totale) *A l exclusion de 15 patients avec statut ganglionnaire non évaluable Baselga J et al. SABCS 21 Baselga J et al. The Lancet 212 % Réponse % p =.31 Neo-ALTTO pcr selon statut hormonal 22.7 % RH positifs p = % L T L + T n = 8 n = 75 n = 77 L : lapatinib; T : trastuzumab; L+T : lapatinib plus trastuzumab pcr : pathologic complete response RH : récepteurs hormonaux 33.7 % p = % p = % L T L + T n = 74 n = 74 n = 75 RH négatifs Baselga J et al. The Lancet Objectif principal : évaluation indépendante de la PFS n = 433 évènements de PFS Survie sans progression (%) nbre à risque Ptz + T + D Pla + T + D Temps (mois) D, docetaxel; PFS, survie sans progression; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab Ptz + T + D : médiane : 18,5 mois Pla + T + D : médiane : 12,4 mois = 6,1 mois HR =,62 IC 95 %,51,75 p <,1 Stratification par traitement antérieur et région Baselga J. et al. SABCS 211

6 PFS évaluée indépendamment, avec trastuzumab en traitement antérieur, chez des patientes traitées en (néo)adjuvant Traitement antérieur par trastuzumab en (néo)adjuvant (n = 88) Pas de traitement antérieur par trastuzumab en (néo)adjuvant (n = 288) Placebo + trastuzumab + docétaxel PFS médiane, mois Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel PFS médiane, mois 1,4 16,9 12,6 21,6 Hazard ratio (IC),62 (,35 1,7),6 (,43,83) Patients avec CS HER2+ opérable ou localement avancé ou inflammatoire* Chimio-naïfs & tumeur primitive > 2 cm (n = 417) NeoSphere Posologies et objectifs TH (n = 17) docetaxel (75 1 mg/m 2 ) trastuzumab (8 6 mg/kg) THP (n = 17) docetaxel (75 1 mg/m 2 ) trastuzumab (8 6 mg/kg) pertuzumab (84 42 mg) HP (n = 17) trastuzumab (8 6 mg/kg) pertuzumab (84 42 mg) TP (n = 96) docetaxel (75 1 mg/m 2 ) pertuzumab (84 42 mg) Schéma : /3 sem x 4 S U R G E R Y Etude de phase II Critère principal : Comparaison des taux de pcr TH vs THP TH vs HP THP vs TP Critères secondaires : Réponse clinique DFS Taux de conservation mammaire Evaluation biomarqueurs 21 CS, cancer du sein; FEC, 5-fluorouracile, épirubicine et cyclophosphamide PFS: survie sans progression Baselga J. et al. SABCS 211 *Localement avancé = T2 3, N2 3, M ou T4a c, tout N, M; opérable = T2 3, N 1, M; inflammatoire = T4d, tout N, M H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L et al. SABCS 21 NeoSphere taux de pcr (ITT) NeoSphere pcr et statut récepteurs hormonaux p = pcr, % ± 95 % IC p = p = pcr, % ± 95 % IC RE ou RP positifs RE et RP négatifs 3. TH THP HP TP TH THP HP TP H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L et al. SABCS 21 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel Gianni L et al. SABCS 21

7 Phase I et II: Patientes prétraitées TDM445g: Phase II randomisée en 1 ère ligne TDM3569g 1 : phase I de recherche de doses T-DM1 monothérapie (n=24) TDM4258g 2 : étude exploratoire phase II Patientes métastatiques HER2-positives, en progression après au moins une ligne chimiothérapie associée à un anti-her2 Thrombocytopénie transitoire dose-limitante à 4,8 mg/kg (DLT); La Dose Maximale Tolérée (DMT) à 3.6 mg/kg; La demi-vie du T-DM1 à la DMT a été de 3,5 jours. Dose recommandée pour les phase II: 3,6 mg/kg q3w TDM4258g TDM4374g (n=112) (n=11) ORR (IRF) 25,9% 32,7% Cancers du sein en rechute, localement avancés ou métastatiques, HER2-positifs (N=137) 1:1 Trastuzumab 8 mg/kg en dose de charge; 6 mg/kg q3w IV Docetaxel 75 or 1 mg/m 2 q3w (n=7) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV (n=67) PM a PM a Passage au T-DM1 (optionnel) 112 patientes; objectif principal : ORR (revue externe) TDM4374g 3 : étude pivotale phase II Patientes métastatiques HER2-positives en progression, ayant un traitement antérieur par anthracycline, taxane, capecitabine, lapatinib et trastuzumab 11 patientes; objectif principal : ORR (revue externe) Bénéfice clinique, % 39,3% 48,2% 9,4 m by Inv 9,7 m by Inv Durée de réponse NR by IRF NR by IRF Survie sans progression 4,6 m 6,9 m ORR (HER2+ confirmé 32,1% 4,3% retrospectivement) TDM4258g : médiane de 5 agents systémiques TDM4374g : médiane de 7 agents systémiques Etude internationale de phase II, en ouvert, randomisée Critères d évaluations principaux: Survie sans progression par les investigateurs, et tolérance. Critères d évaluation secondaires : Survie globale, taux de réponse objective, durée de réponse, taux du bénéfice clinique et qualité-de-vie Krop et al. JCO 21; 2. Burris et al. J Clin Oncol. 21; 3. Krop et al. SABCS Hurvitz SA, et al. Abstract 5.1. ESMO 211 Survie sans progression selon l investigateur Patientes Randomisées Proportion sans progression Nombre de patientes à risque T+D (n=7) T-DM1 (n=67) Temps (mois) PFS (mois) HR 95% IC P T+D T-DM Réponse Objective selon l investigateur Patientes ayant une maladie mesurable à l inclusion trastuzumab + docetaxel (n=69) a T-DM1 (n=67) Patientes avec réponse objective, b n (%) 4 (58.) 43 (64.2) 95% IC Réponse objective, n (%) Réponse complète 3 (4.3) 7 (1.4) Réponse partielle 37 (53.6) 36 (53.7) Maladie Stable 23 (33.3) 13 (19.4) Maladie progressive 4 (5.8) 8 (11.9) Non evaluable ou manquant 2 (2.9) 3 (4.5) Patients avec bénéfices cliniques, c n (%) 56 (81.2) 5 (74.6) 95% IC Hazard ratio et log-rank P value obtenus à partir de l analyse stratifiée. 27 Hurvitz SA, et al. Abstract 5.1. ESMO Hurvitz SA, et al. Abstract 5.1. ESMO 211

8 Study schema San Antonio Breast Cancer Symposium, December 6 1, 211 Previously untreated HER2-positive LR/mBC Centrally confirmed IHC 3+ or IHC 2+ and FISH/CISH+ Measurable or evaluable disease ECOG PS /1 No CNS metastases Stratification variables Prior (neo)adjuvant taxane (yes vs no [no chemotherapy/relapse <12 months vs 12 months since last chemotherapy]) Adjuvant H (yes vs no) ER/PgR status (positive vs negative) Measurable disease (yes vs no) H: 8 6 mg/kg DOC: 1 mg/m 2 both q3w H: 8 6 mg/kg DOC: 1 mg/m 2 BEV: 15 mg/kg all q3w H and BEV continued to PD or unacceptable toxicity DOC given until PD or unacceptable toxicity (planned minimum of 6 cycles) CISH = chromogenic in situ hybridization; DOC = docetaxel; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ER = estrogen receptor; FISH = fluorescence in situ hybridization; IHC = immunohistochemistry; PD = progressive disease; PgR = progesterone receptor Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact gianni.luca@hsr.it for permission to reprint and/or distribute R San Antonio Breast Cancer Symposium, December 6 1, 211 Investigator-assessed PFS (unstratified a ) Estimated probability H + DOC (n=28) H + DOC + BEV (n=216) Events, n (%) 154 (74.) 153 (7.8) Median PFS, months (95% CI) 13.7 ( ) 16.5 ( ) HR, unstratified.82 (95% CI) ( ) Log-rank p-value Time (months) No. at risk: a Primary analysis per protocol Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact gianni.luca@hsr.it for permission to reprint and/or distribute San Antonio Breast Cancer Symposium, December 6 1, 211 PFS according to baseline plasma VEGF-A ASSOCIATION HERCEPTIN + EVEROLIMUS Estimated probability H + DOC low VEGF-A (n=45) H + DOC high VEGF-A (n=37) Plasma VEGF-A HR (95% CI) median.83 ( ) > median.7 ( ) H + DOC + BEV better HR Time (months) H + DOC + BEV low VEGF-A (n=36) H + DOC + BEV high VEGF-A (n=43) H + DOC better Rationnel : l hyperactivation de la voie PI3K/AKT/mTOR favorise la résistance au Trastuzumab Analyse de 2 essais de phase II concomittants : 47 patientes HER2+ métastatiques en progression sous Trastuzumab Efficacité taux de réponse 15% maladie stable 6 mois 19% bénéfice clinique 34% M.P MORROW et al J. Clin. Oncol. 211;29: Copyrights for this presentation are held by the author/presenter. Contact gianni.luca@hsr.it for permission to reprint and/or distribute

9 ANTI HER 2 + HORMONOTHERAPIE (1) 1. TRASTUZUMAB + ANASTROZOLE (TANDEM) - 27 patientes ménopausées RH HER2, 1 ère ligne (14) = ANA - R (13) = ANA +TZ - Résultats Bénéfice en PFS : 4,8 vs 2,4 mois Bénéfice clinique : 42,7% vs 27,9% 5,6 vs 3,8 mois si RH confirmé Bénéfice en réponse : 2,3% vs 6,8% Pas de bénéfice en survie à 2 ans : 57% vs 5% - Commentaire : Population peu hormonosensible D'après B. KAUFMAN J. Clin. Oncol. 29 ; 27: ANTI HER 2 + HORMONOTHERAPIE (2) 2. LAPATINIB + LETROZOLE patientes ménopausées RH HER2, 1 ère ligne (population 1286ptes) (18) = LET - R (111) = LET + LAP (15mg) - Résultats Bénéfice en progression HR :,71 Bénéfice en SSP : 8,2 vs 3 mois Bénéfice clinique : 48% vs 29% Pas de bénéfice en survie Pas de bénéfice chez les patientes HER2 (-) D'après St JOHNSTON J. Clin. Oncol. 29 ; 27 : ECOG E21 K Miller NEJM 27, 357 ( )

10 META-ANALYSE DES ESSAIS AVASTIN* (1 ère ligne) E21 (n=722) AVADO (n=488) RIBBON 1 (CAP) (n=1237) RIBBON 1 (TAX/A) (n=1237) NON B B NON B B NON B B NON B B SSP (mois) 5,8 11,3 7,9 8,8 5,7 8,6 8 9,2 HR stratifié,48,62,69,64 P <,1,3,3 <,1 Total SSP (mois) 6,7 v 9,2 D'après J. O'SHAUGHNESSY ASCO 21 A.15 ETUDE RIBBON 2 (1) CT + B 2 ème ligne CT choisie R 2:1 progression métastatique CT + P n = 684 patientes CT taxane : TXL hebdomadaire, TXL /3w, TXT ou nab TXL gemcitabine 125mg/m 2 J 1-8 vinorelbine 3mg/m 2 / w capecitabine 2mg / m 2 / 14j D'après A. BRUFSKY SABCS 29

11 ETUDE RIBBON 2 (2) CT + B CT + Pl. - taux de réponse % 39,5 29,6 (S) - survie sans progression (mois) 7,2 5,1 (S) - survie (mois) 18 16,4 (NS) - toxicité (grade >3) HTA protéinurie saignements 9 3,3 1,7,5,5 D'après A. BRUFSKY SABCS patientes HER2 (-) - inclusion T3.T4a-d taille mediane 4mm - R CT + BEVACIZUMAB : ESSAI GEPARQUINTO ou triple (-) ou N (+) 23% multifocale 1% lobulaire 35% triple (-) 4 E.C Doc évaluation 4 E.C + B Doc + B échec - Résultats pcr (invasif ou non sein + gg) 15% Vs 17,5% NS pcr (invasif sein + gg) pcr (invasif sein) 18,5% Vs 2,3% NS 21,3% Vs 23,9% NS D'après G. VON MINCKWITZ San Antonio BCS 21

12 INHIBITEURS DE PARP Population Molécule Schéma Réponse % SSP mois - Triple (-) BSI GC (44) 16 3,3-2 lignes GC + BSI (42) 48 6,9 - Triple (-) Mutation > 1 ligne Olaparib 1mg (27) 4mg (27) ,8 5,7 D'après O'SHAUGHNESSY (A3) A. TUTT (CRA 51) ASCO 29

13 Sein Métastatique TN DFI <12 mois # 5% 1ère ligne # 6% PFS and OS: analyse en ITT N = 258 STRATIFICATION Chimio-naïve vs 1 à 2 lignes N = 261 antérieures Gemcitabine (1 mg/m² IV J1-8) Carboplatine (AUC 2 IV J1-8) Crossover autorisé vers gem/carbo + Iniparib en cas de progression confirmée (revue centralisée) J1 = J21 Fin de traitement Evaluation de la survie globale Tous les 45 jours BSI-21 (5.6 mg/kg IV D ) Gemcitabine (1 mg/m² IV J1-8) Carboplatine (AUC 2 IV J1-8) Objectifs principaux Survie globale (OS) Survie sans progression (PFS) Objectifs secondaires Taux de réponses objectives (ORR) Innocuité et tolérance du BSI-21 en association avec gemcitabine et carboplatine Kaplan-Meier estimate 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1, Log-rank p=,271 G/C/Iniparib G/C HR=,79 (,65-,98) Number at Risk Time (Months) G/C G/C/I Kaplan-Meier estimate 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1, HR=,88 (,69-1,12) Log-rank p=, % de cross over Number at Risk Time (Months) G/C G/C/I O Shaugnessy. J. et al. ASCO 211. Abstract 17 O Shaugnessy. J. et al. ASCO 211. Abstract 17 TAMRAD PROTOCOL 51 Primary Endpoint: Clinical Benefit Rates (CBR) 52 Randomized Phase II Metastatic patients with prior exposure to AI A : Tamoxifen, 2 mg/d (TAM) B : Tamoxifen 2 mg/d + RAD1 1 mg/d (TAM + RAD) Stratification: Primary or secondary hormone resistance Primary: Relapse during adjuvant AI; progression within 6 months of starting AI treatment in metastatic setting Secondary: Late relapse ( 6 months) or prior response and subsequent progression to metastatic AI treatment No crossover planned CBR, % of Patients P =.45 (exploratory analysis) 42.1% ( ) TAM 61.1% ( ) TAM + RAD

14 Time to Progression 53 Time to Progression As a Function of Intrinsic Hormone Resistance 54 Probability of Survival Patients at risk TAM + RAD: n = TAM : n = TAM: 4.5 mo. TAM + RAD: 8.6 mo HR =.53; 95% CI ( ) Exploratory log-rank: P = Month TAM TAM + RAD Primary hormone resistance (n = 54) TAM: 3.9 mo. TAM + RAD: 5.4 mo. HR =.74 ( ) Secondary hormone resistance (n = 56) TAM: 5. mo. TAM + RAD: 17.4 mo. HR =.38 ( ) Probability of Survival Probability of Survival Months Months TAM TAM + RAD BOLERO-2 (Ph III): Everolimus in Advanced BC N = 724 Postmenopausal ER+ Unresectable locally advanced or metastatic BC Recurrence or progression after letrozole or anastrozole R 2:1 EVE 1 mg daily + EXE 25 mg daily (n = 485) Placebo + EXE 25 mg daily (n = 239) Stratification: Sensitivity to prior hormone therapy and presence of visceral metastases Endpoints Primary: PFS (local assessment) Secondary: OS, ORR, QOL, safety, bone markers, PK BOLERO-2: Prior Therapy Therapy Everolimus + Exemestane (N=485), % Placebo + Exemestane (N=239), % Sensitivity to prior hormonal therapy Last treatment: LET/ ANA Last treatment Adjuvant Metastatic Prior tamoxifen 47 5 Prior fulvestrant Prior chemotherapy for metastatic BC Number of prior therapies: BC = breast cancer; ER+ = estrogen receptor-positive; EVE = everolimus; EXE = exemestane; ORR, overall response rate; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; PK = pharmacokinetics; QOL = quality of life. Hortobagyi G et al. SABCS 211 (Abstract #S3-7) 55 LET: letrozole, ANA: anastrozole Hortobagyi G. et al, SABCS 211 (Abstract #S3-7) 56

15 BOLERO-2 (12 mo f/up): Response & Clinical Benefit BOLERO-2 (12 mo f/up): PFS Local 1 HR =.44 (95% CI: ) Log rank P value: <1 x 1-16 Percent Everolimus + Exemestane Placebo + Exemestane 12.% P <.1 1.3% Response 5.5% P < % Clinical Benefit Probability (%) of Event Number of patients still at risk Everolimus Placebo EVE + EXE (E/N = 267/485) PBO + EXE (E/N = 19/239) Time (weeks) EVE + EXE: 7.4 months PBO + EXE: 3.2 months Hortobagyi G. et al, SABCS 211 (Abstract #S3-7) 57 Hortobagyi G. et al, SABCS 211 (Abstract #S3-7) 58 SUNITINIB + CHIMIOTHERAPIE SORAFENIB + CHIMIOTHERAPIE SUN 164 SUN 199 SORAFENIB + TAXOL phase IIb 22 patientes en 1 ère ligne métastatique HER 2 (-) Traitement TXT TXT + Su XLD XLD + Su n SSP (mois) 8,3 8,6 5,9 5,5 Réponse % (p=,16) SG (mois) 25,5 24,8 (NS) 16,5 16,4 Pourquoi? Toxicité CT dose intensité Sorafenib + taxol hebdomadaire Vs taxol PFS (mois) 6,9 Vs 5,8 (p=,58) Syndrome main-pied 3% sous Sorafenib SORAFENIB + XELODA (SOLTI 71) phase IIb 229 patientes en 1 ère et 2 ème ligne Sorafenib + XLD Vs XLD PFS (mois) 6,4 Vs 4,1 (p=,6) bénéfice en 1 ère ligne (7,6 Vs 4,1) et 2 ème ligne (5,7 Vs 4,1) Syndrome main-pied 45% sous Sorafenib D'après J. BERGH (LBA 11) J. CROWN (LBA 111) ASCO 21 D'après W.J GRADISHAR et J. BASELGA SABCS 29 (A-44 et 45)